OOS说文解字 - OOS与偏差

超出内控标准，要做OOS调查吗？

OOS，Out-of-Specification，本质上是一种偏差。但是由于法规当局和工业界一再强调其重要性，规定其调查方法，事实上已经形成一个新的品类。

这个品类，管理特别麻烦，到处是雷区。没有必要，不要把不相关的事件归进来。

比如，“内控标准”。超出内控标准，是否应当作为OOS调查？

内控标准往往有三种来源：

放行质量标准。某些指标，在稳定性期间有趋势变化；例如，含量下降，杂质上升。因此，放行时的限度，需要比药典限度或者稳定性限度，更加严格。超这种标事件，应当进行OOS调查。
根据历史上的工艺趋势，或者研发批次的趋势数据，制定的内控标准。这种趋势监测方法已经过时，往往造成的麻烦比好处多。最好用OOT程序，取代这种内控标准。参见：
OOT限度
“客户满意度范围”，只是为了客户看到数字好看，心里有更多安全感。比如，UV比值的法规限度0.10-0.20，内控标准0.12-0.18。

某个内控标准属于什么来源，应当标注在质量标准中。第一种超限事件，用OOS程序处理，第二种用OOT，第三种用偏差。

如果没有注明分类和对应程序，那么所有超内控标准的事件，都要进行OOS调查。这事实上加严了质量标准，吃亏大了。

我个人不建议把“客户满意度范围”写进质量标准。更合适的方法，是为重点客户建立客户规格。这样你生产出来的货，即使不满足重点客户的“客户满意度范围”，也可以卖给其他人。

证明标准是什么？

调查工作最主要的可交付成果，是找到OOS的原因。

这个可交付成果的可接受标准是什么？要证明某个事件是OOS的原因，是要“铁证如山”，还是“非常可能”？

举个例子，检测出现一个未知杂质，超出限度0.10%，你们怀疑是一个工艺助剂残留；拿工艺助剂进了一针，保留时间一致。这个时候，大部分人已经满意了，觉得这波稳了。但是有人说，你怎么知道这个保留时间的峰，一定就是那个工艺助剂？为什么不做一下LC-MS？

换句话说，你有80%的把握，还是95%的把握？这个“度”，应该掌握在哪里？

我没有从FDA指南或者MHRA指南中，找到证明标准。

我建议的证明标准是“非常可能”：

在出现该原因的情况下，必定或者非常可能出现该OOS结果。
经过尽职调查，已经排除其它原因。
证据之间，没有相互冲突的地方。

你还可以给上面每一项标准赋值，然后计算分值总和，这样更加形象化。

我建议的证明标准，参照了一些有关行政诉讼和民事诉讼的参考书籍。

证明标准是有很多争议的领域。SOP里面，不要写入证明标准。指南都没写，你一个公司冒什么头？自己内部统一认识就好。

什么是调查性检测？什么是复测？

MHRA指南和FDA指南，有三个名词：

调查性检测（investigative testing），例如原溶液的重新进样（re-injection）
复测（retest），对样品进行完整的重新检测
重新取样（re-sampling）。

注意，这是三个定义，不是一种分类法。

例如，不少调查性检测，必须执行复测或者重新取样：

样品溶液不稳定，要求临用现配。
OOS在检测完成较长时间以后才发现（例如，审核人发现的），原溶液已经不可得。
怀疑是人员操作过程失误造成的OOS。

但是，相当部分的工业界人员和检查员，以为这三个名词，是一种分类法。

我迎检的时候发现，不少检查员认为，retest是用来产生放行数据的，而不是用来调查原因的。给检查员翻译OOS调查报告的时候，如果retest这个词多出现几次（尤其是有些现场翻译搞不清楚re-injection和retest的区别），没问题都要变成有问题。

问题存在那么广泛，我认为不能说是大家笨，应该是指南的锅。

指南本身的逻辑没有问题，但是这三个名词，在不同场景有不同的含义，难度等同于理解中文的“你什么意思？”“意思意思”“你这人真有意思”“小意思小意思”“那多不好意思”。

我的建议是，公司需要在SOP中，对“调查性检测”和“复测”的范围进行调整，让大家有一个实用的、简单直接的、容易理解的、并且不违反指南精神的分类法。

根据目的，分为两种：

调查性检测：为调查原因而进行的检测。

复测：为评价批次质量而进行的检测。

放行数据，只能来自于原检结果（如果OOS被证实），或者来自复测结果（如果认为原OOS不成立或者不反映批次质量），不能来自调查性检测。

举个例子，你发现样品袋有破损，怀疑样品已经失效，因此批准重新取样，第一次检测，就获得了通过的结果。这个结果，能否作为放行样品的复测结果？

我认为，重新取样，只是一个假设检验、查找原因的过程，属于调查性检测。其检测结果，不能用于放行。

你的调查，可能发现下面四个事实：

原OOS结果，与强制降解研究获得的数据进行比较。在样品未受保护的情况下，有可能出现类似OOS的结果。
样品袋出现破损。
重新取样的结果，符合质量标准。
尽职调查后，没有发现其它可能原因。

你宣布，上述事实证明，原样品失效，是造成OOS的原因。

【也就是说，达到证明标准】

然后，批准对新样品一次复测。这个才是可以用于放行的数据。

有人会说：已经一次测合格了，为什么还要测第二遍？那么多事干嘛？

如果你不想接受法规检查的时候被人找麻烦，被人扣一顶“testing into compliance”的帽子，就不要想着省功夫。不仅要“事实正义”，还要“程序正义”。

怎么做调查性检测？

调查性检测的流程，是

寻找调查线索
提出假设（hypothesis）
安排检测
解释数据。

怎么记录调查性检测的方案和批准过程？我的做法是，在OOS SOP中，要求每个OOS调查记录，加入下面一个表格：

QC调查通常会做的调查性检测：

生产调查可能做的调查性检测：

既然这是一个假设检验的过程，那么：

一方面，假设不能乱提。你为什么提出这个假设？有什么迹象，表明这是一个可能的假设，值得进一步研究？
另一方面，只要你有合理的假设，怎么测都没问题。

人员失误，是一个常见假设。当然，报告里面，千万不要说这个分析员平时不太靠谱。你可以写得更加合理一些，例如最近遇到一些事情导致心绪不定今天头昏昏（这是大实话，很多人注意力不集中，就是因为心里想太多了），或者说昨晚熬夜“双11”“6.18”抢单。

企业在找不到原因的时候，喜欢甩的一个锅，是玻璃仪器没有洗干净。

从调查性检测的角度，这个假设，其实最难证实。从影响评估的角度，这个原因一年用一次还可以，要老是用这个原因，仪器清洗验证和过去的数据有效性，会受到很大挑战。

而且，这个原因已经被人盯上了，好几封警告信，都提到这个原因。除非你有确实的证据，否则不要再甩这个锅了。

复测多少次？

调查之后，只有两种结果：找到了原因，或者没有确定原因。

找到了原因，并且有证据支持这个原因，那么原结果作废，复测一次就可以。

如果你调查了所有可能的方面，都没有找到或者确认原因，那么，你就需要设计复测方案了。

不要认为OOS找不到原因是反常的事情，我估计行业内的平均水平，是有20%的OOS找不到原因。

FDA指南中有一个情景模拟，说找不到原因的情况下，复测7次。

这个“7次”，我曾经研究了很久。唯一能够找到的可能沾点边的参考文献，是判例United States of America, Plaintiff, v. Barr Laboratories, Inc., et al., Defendants。FDA调查员Mulligan在法庭上作证的时候，提到过“7次”。

最后，我得到结论：这个7次，最初很可能不是来源于统计学方法，而是来源于证据的证明力（weights）。

法院的Logo，是天平。意思是说，在法庭上，法官将控辩双方的证据，放在一个天平的两边。哪一边的“重量”更重（证明力更大），就获胜。
一个OOS结果的证明力，超过5个合格结果的证明力，但是小于7个合格结果的证明力。

这是我的个人研究成果，如果有朋友知道确切来源，欢迎实锤，在下面留言。

好吧，虽然没有什么科学依据，但是有规则总比没规则好，省得大家吵来吵去。简单粗暴的东西，有时候更好用。

后来应该有人证明了这个“7次”的统计学有效性。MHRA指南说，“The number of retests should be statistically valid; papers have suggested 5, 7, or 9”。

复测过程，只是获取足够证明力的过程，你无需设计很复杂的复测方案。两个分析员赶紧做完了事。

复测结果，如果用于对抗OOS结果，应当不属于同一个群体。简单地说，原检OOS结果与复测结果，应当有明显差异。

例如，合格标准不高于0.50%，下面两种情况：

原检OOS结果0.52%，复测结果0.25%，0.28%，0.32%，0.27%，0.24%，0.31%，0.30%。那么对抗没有问题，明显有很大差异。
原检OOS结果0.52%，复测结果0.48%，0.40%，0.45%，0.46%，0.47%，0.43%，0.47%。这样的复测结果，虽然都合格，但事实上确认了原检OOS结果。

成品含量和杂质，复测7次可以。那么其它检测项目呢？比如定性检测？原料和不影响成品放行的中间体检测呢？指南没有说，应该复测几次。有公司定为两次，有的公司三次。

EDQM网站上有OMCL实验室用的详细复测方案。有兴趣的朋友可以阅读一下，能够更好地理解MHRA指南中这一段晦涩难懂的话。

The minimum number of retests should be documented within the procedure and be based upon scientifically sound principles. Any statistical review with regards to %RSD and repeatability should relate to the values obtained during method validation (accuracy, precision, and intermediate precision).

OOS调查报告，该怎么写？

一定要有单独的OOS报告。

重要的事情说三遍。表格式OOS记录只适用于非常简单的OOS，例如拿错容量瓶、拿错样品、序列表编错等等。稍微复杂一点，表格就表述不清楚了。从我过去的经验看，只有表格式OOS记录，非常容易在检查中造成麻烦。因为检查员看不懂。

检查员经常说的一句话，是“我们只能依据我们看到的证据，做出判断”。

第二句话，是“没写，就是没有做”。

两句话合起来的效果，就是：如果OOS报告没有写好，我们看不懂，就是OOS调查没有做好。

中国企业在这方面吃的亏太多了。“言之无文，行而不远”。干活那么辛苦，但是为什么语文那么差，报告写出来没法看呢？

我建议的整改：