实施新版GMP技术性问题答疑723题

实施新版GMP技术性问题答疑723题

无菌药品部分(500题)

说明：   

1 、本《答疑》列出的问题，主要由中国医药设备工程协会在成都、长春、济南、长沙、广州召开的实施新版GMP专项技术交流会上搜集，四川省医药保化品质量管理协会也提供了部分问题。所有问题的解答先后由国内知名GMP专家邓海根、锺光德、姜国明、丁德海、郑晓、葛均友等集体参与讨论确定，由邓海根老师统稿后经参与讨论的专家审定，并由锺光德校订、整理。本解答内容，仅可为解决实际问题时提供一个参考，不作为实施10版GMP的依据或判定原则；若有与国家食品药品监管部门的解释不一致之处，均应以法定机关的解释为准。任何具体技术问题的解决，都必须紧密结合自身实际并基于科学，正确把握质量风险管理的原则和方法，切忌生搬硬套或脱离GMP规范原意。由于版权问题、篇幅及时间等因素，答疑在可能条件下引用了美国注射剂协会的一些要求，也一并供参考。  

2 、阅读范例： 对所提问题，尽量在规范原文中注明来源以便引导，但标注的条款编号在内容上不一定具备直接准确的对应性，这需要在阅读中加以注意。其拼音缩写的含义如下：  

A 、 TZ-312（十三）：表示“通则第312条第十三款；  

B 、 FL1-71（二）：表示“附录1第七十七条第二款”；  

C 、 QT ，其他。不能获得GMP规范对应条款但属于GMP相关范畴的具体问题归入此类。

说明：本技术性问题答疑来源于中国西部医药信息网，由蒲友整理。

（一）通则 （TZ）

   答疑内容不仅适用于无菌药品

1. 除GMP中规定的定期再验证外，其余验证的再验证周期是否由企业结合实际情况而定？如检查方法的再验证？（TZ-38）

   答：是的，由企业根据自己的实际情况决定。延长或缩短视设备、设施的维护状况而定。

2. 洗烘罐联动线中洗瓶机与灭菌箱的一小段连接，仅用玻璃密封，如何控制尘埃粒子的污染？如采用高效保护，但该处较潮湿，容易破坏高效，应如何处理更好？（TZ-71）

   答：不管哪种型号的洗瓶机，在洗瓶过程中有大量的水及水汽，这一个小的空间中，已不能用一般环境空气洁净度标准去考察了（不能在高温高湿下测试，另它已成了设备内的一个组成，一个LVP或SVP的配液罐，你总不会去考虑并测试它的级别吧？），此外，如在这一小段采用空气高效过滤器局部保护，高效过滤器因邻近处湿度大有可能会长菌，带来风险，因此，有些设计不采用单向流保护。另一方面，在排湿气过程中，预热段经高效过滤的空气将流向这个区间，它事实上不断起着清除可能的微粒的作用。（同时可参见第169题的图示）。

有企业做过这样的试验，在洗瓶机不喷水及隧道灭菌器不加热的条件下，可测得这个区域的空气粒子达到了百级的要求。退一步说，经清洗的瓶经过这一很短的区域后，进入预热段，悬浮微粒如有很大风险，那么进行空白试验，注射用水中的微粒检查就会出现不合格。这一假设并没有得到验证数据的支持。请注意，同样是国外的设计，有二种情况，一种是加高效，另一种是不加高效的。加高效的供货商认为，高效的送风将湿气吹向抽气口，？？点微生物污染的概率极低，可能污染只不过是理论上的估计。我们在比较这二种型号时，还是要看最终药液微粒污染是否有风险，而药液微粒污染可用水替代来作验证试验。将学术界的争议搁置，让验证的数据来说话，这才是GMP的科学管理理念。

3. 冻干机未带蒸汽灭菌功能，能否增加过氧化氢发生器对接冻干机灭菌而达到新版GMP的要求？（TZ-311）

   答：按质量风险管理的原则，凭数据说话，如能达到在线灭菌同样的要求，按规范通则311条，应是可以认可的。

4. 水针生产线（三条线）使用一台空调机组，如何保证符合新版GMP要求。（TZ-14）

   答：这种情况是不太现实的，通常一条生产线会有一个或更多的系统，除非你的生产线只是实验室规模。通常高级别的系统可与低级别的系统分开设置，具体情况，需通过风险评估并与设计院沟通，才能获得适当结论。

5. 请问对原有设备作改造，需要做设计确认吗？只做风险分析够不够？（TZ-138）

   答：请注意，不要将风险分析与设计确认分离开来讨论，因为GEP（优良工程设计规范）中，风险管理是它三个关键要素的第一要素，第二要素是费用控制，第三即是项目管理。设计确认必须通过风险分析，应将风险管理的理念融入现行质量体系中。2012年3月26日，PICs公布了一个文件（PI 038-1），它就特别强调将风险管理融入现行质量体系的理念。

   再说你的问题，简言之，应做设计确认，然而，是否要请外部专家，还是由企业自己来定，这要根据实际情况确定。如果你只是用一个新型的设备，例如用一个立式的安瓿洗瓶机，来替代老式的安瓿洗瓶机，这样的确认完全可以由企业自己根据供货商提供的信息完成。

6. 粉针剂无菌分装工艺验证需不需要每个品规都进行验证？可不可以以最大产量最长时间做代表进行验证？（TZ-138）

   答：通过质量风险管理来确定，因为实际生产中可能因规格不同而采用不同的模具（分装用具、周转容器等）。

7. 清洗后容器应存放于干燥的区域，如何进行设计使存放的容器达到干燥的条件，同时便于操作？（TZ-85）

   答：一般情况是将容器倒置，由于房间有通风，有换气次数，能凉干即可。国外企业有的采用干燥箱，以定时吹热风的形式干燥。当然也可采用带干燥程序的脉动真空柜，洗好后，基本不存放了，不必再过多考虑干燥区的地点及条件。

8. 灭菌柜验证过程中，一定要求每个品种，每个规格都单独做验证吗？（TZ-138）

   答：估计提问的人是想问：产品灭菌工艺的验证，是否需要做每个品种，每个规格均为3批？当你对不同灭菌柜的工作原理理解后，你就不会提出这样的问题。对过热水喷淋灭菌柜而言，如是玻瓶，最大及最小规格可能做三批，中间规格可能只做一批，然后作风险评估。许多试验是用模拟品来做的，因为PQ已证实了温度场的分布，证明了设备的可靠性能，每个品种，每个规格都单独做三批验证是没有必要的。蒸汽灭菌及SAM（蒸汽与空气混合物）的情况与此类似。

9. 药厂所有的生产、检验用设备，是否都需要做风险分析，如果在风险分析与验证（确认）之间建立关联？（TZ-14）

   答：请注意对上一问题的答复。我们需要通过学习，加深对我国规范中风险管理理念的理解。PICs的PI 038-1，可供参考。

10. 无菌药品生产用管道安装需注意的方面?(TZ-50)

   答：规范有原则要求，另可参照ASME（美国工程师协会）的技术标准实施。

11. 水系统、空气净化系统的验证周期应如何掌握？(TZ-138)

   答：水系统的初期验证一般为三周，由于季节变化可能影响水质，因此，在一年后，须对监测的结果进行回顾分析，如数据显示稳定可靠的结果，则验证合格。准确地说，验证的周期为一年，尔后才是日常运行及监控阶段。

   HVAC 系统也有类似情况，但对初期验证是5天还是7天，视企业不同情况而定，不作规定。季节的影响主要是温湿度，如产品有特殊工艺要求（如泡腾片生产的湿度通常要低于20%），HVAC应能保证生产工艺的正常运行，不给产品带来质量的风险。

12. 物料取样可否使用洁净采样车？无菌制剂所用物料与非无菌制剂物料可否共用一个取样间？(TZ-62)

   答：如是非无菌药品，通常可用洁净采样车。如是可最终灭菌产品的原辅料，可在C+A条件取样；无菌原料药的取样，应在B+A的条件下完成。不同要求的取样间不应共用同一取样间。

13. 在某药厂项目改造中有以下两种情况：a、一条水针生产线，生产两种产品，一种是最终灭菌产品，一种非最终灭菌产品； b、厂房二层为头孢类产品（固体），一层为普通固体制剂，但头孢产品的外包设在一层，此二个方案可行性如何？(TZ-46)

   答：GMP对此没有详细规定，方案a)中，将要求相差很大的产品放在一起生产，从质量及费用这二方面看是不合理的，除非有的品种的年产量特别小，厂房闲置率过高；方案b)中，普通固体制剂与头孢的暴露部分已分开设置，头孢的外包放在一层，也不是一个很理想的方法，要看外包装的形式，如是胶囊，出现破损概率较大；如是已装入瓶子的片剂，只是贴签、装箱则风险较小。总之要根据具体情况，作风险评估。如何掌握的解释权在国家局。

14. 老式联动线（小容量注射剂）必须改进才能通过新版GMP吗？（TZ-71）

   答：再次说明，GMP规范只规定管理目标和要求，不规定具体的技术手段。国际上，从来没有哪个版本的GMP规定，某型号的设备可通过GMP，而别的型号则不能通过GMP。设备的改进通常通过国家标准或行业标准的变更而更新，不是由GMP做出规定。问题中的“老”和“新”是个含糊的概念。老联动线也有可能达到新版标准的要求，这要看它对产品及工艺相关的风险而定。

15. 按照2010版药典，新建项目厂房的PQ中，微生物及尘埃粒子的检测点及取样量如何确定? 车间运行一年后，如何进行厂房PQ的再确认？(TZ-140)

   答：在HVAC调试完成后，要验收是否达到设计标准，因此，应按GB50591-2010《洁净室施工及验收规范》要求验收。厂房的洁净度测试是静态要求，悬浮粒子测试的取样点及取样量要按ISO 14644-1的要求去做，因为ISO对洁净区的划分不考虑微生物，只考虑微粒。但进入生产设备调试阶段时，则需按无菌药品附录要求测试浮游菌、沉降菌等指标，以便为日常生产制订监控计划奠定基础，这就是厂房PQ的实际内容。

   日常生产的环境监测计划则需根据工艺的风险分析结果来定，其中微生物测试，可参见国标GB/T 16292~16294 - 2010《医药工业洁净室/区悬浮粒子、浮游菌和沉降菌的测试方法》。

   车间运行一年后，须对高效过滤器作检漏测试（检漏结果及措施应有记录），将测试结果以及所有环境监测的结果进行年度趋势分析，写成回顾性验证的报告，必要时，对环境监测计划进行调整。如果厂房功能间没有调整/变更/大检修，就没有必要按厂房初始确认那样重新做系统的试验。

16. 灭菌器（使用山东新华的设备）（器具灭菌、安瓿灭菌）的排水是否也是设有空气阻断？(TZ-51、FL-29)

   答：这是新版GMP中的要求，以前的灭菌柜是否安装，要按规范的要求去检查。

17. 洁净区水池（包括更衣洗手）和工器具清洗池排水与下水连接前，有返水湾，这个返水湾里有水，能起到空气阻断的作用吗？(TZ-51、FL-29)

   答：所谓的返水湾即是水封，只能用以隔离来自污水管中的臭气或其它发酵气体，无空气阻断的功能。

18. 纯化水系统，一个二级反渗透机组分别给两个分配系统供水是否合适，如何连续更有利于降低污染风险？（TZ-97）

   答：原则上说是可以的，如果分设是为了避免疫苗生产的有毒及无毒区之间污染的风险，还可采用如下所示的设置方式：

19. 纯化水系统中石英砂是否需要灭菌处理? 纯化水系统中的活性炭是否需要消毒或灭菌？不消毒会造成什么后果？（TZ-97）

   答：自来水虽然经加氯处理，实际微生物可能在100个菌/ml，甚至更多，灭菌没有实际意义。纯化水中的机械过滤器需要定期反冲，但不需要灭菌。

   活性炭过滤器有三个作用，一是吸附有机物，包括部分热原；二是去除游离氯，以保护后道的不锈钢设备，减少氯对不锈钢设备的腐蚀；三是过滤水中的微粒； 活性炭柱吸附有机物以后，为微生物的生长提供了良好的条件，因此，活性炭柱需要采用巴氏消毒（例如80℃以上循环1小时）或蒸汽灭菌，这样的热处理一则可解吸附，使活性炭再生，二则杀灭微生物，降低生物负荷。在巴氏消毒/或蒸汽灭菌后，往往再进行反冲，将污染物排放。纯化水系统示例图如下：

如不采取这类方式处理，后道反渗透的生物负荷太大，细菌内毒素含量也会因此增大，有可能超过反渗透的处理能力，使纯化水的微生物污染水平处于失控的状态。在与企业个别沟通中，发现企业确实存在上述情况，他们只是每半年更换一次活性炭，无任何消毒措施，纯化水系统多年存在问题，却找不到原因，通过讨论，获得了解决实际问题的启示。

20. 生产结束后，晚上空调系统应通过变频调节, 系统维持适当压差梯度，请问A级形式的FFU是否可关闭？（TZ-48）

   答：如HVAC系统设自动化变频控制，经验证后可采取这种方式。另FFU即自循环风机，因只有自循环净化功能，而不影响风量平衡，在无操作人员从事产品生产时，应有可能关闭，基本原则是在无人操作时，仍有适当的压差来保持设定的气流方向，总之，应根据风险评价结果来确定。

21. 新版通则第84条，已清洁设备最长保存时限及设备生产结束至清洁前所允许最长间隔时限的确定如何验证?（TZ-84）

   答：通常指微生物生物指标，通过不同时间取样，检查微生物生长的情况，应控制在相应洁净区关键表面的允许限度。

22. “维修间应当尽可能远离生产区。存放在洁净区内的维修用备件和工具，应当放置在专门的房间或工具柜中。” 在一般区是否可设维修间？（TZ-79）

   答：当然可以。

23. “应当配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表”，请问如何确认量程和精度？

   答: 根据你的工艺和系统的要求来定，以满足产品质量的要求为目标，离此就无答案。（TZ-75）

24. 生产后立即对设备进行清洗、灭菌需不需要再做“设备生产结束至清洁前所允许的最长时间间隔验证”？（TZ-84）

   答：一般也有这个要求，特别是对那些有利于微生物生长的品种，和极易在常温下变质而难清洁的品种，这类品种要尽快清洗。

25. 可采用哪些方法来确认每一包装内的原辅料正确无误？（TZ-110）

   答：1、对每个包装内的样品进行鉴别试验（这是欧盟对无菌药品的要求），华瑞就是对每个包装做的。采用曼光谱仪在不破坏原包装条件下进行鉴别，是一个适合有机物鉴别比较理想的方式，可避免污染。欧盟取样规定的附件是区别对待的，非无菌药不一定要对每个包装作鉴别试验。又如，美国人认可一个托盘的物品，可视作一个包装处理。请见邓海根老师2008年编写的欧盟GMP指南中有关取样的附录。

    2 、实施药用条码系统，建立可靠的可追溯性系统

26. 确认与验证的区别是什么？新版GMP下达以后，是不是设备的称为确认，操作规程和工艺规程的称为验证？（TZ-139）

    答：基本是这样。但也不完全是，验证不局限于设备的检查。如水系统的验证，HVAC的验证，它们不是一般工艺规程的内容，而是工艺验证的先决条件。

27. 如何做配制罐在生产不同品种清洁后上批残留药液对下批药液的影响的验证？(TZ-143)

    答：这是由药效及副作用来定的。为了简化，才设定了原则性标准。参见PDA有一个专题技术报告TR29《清洁验证》，约70页。

28. 车间稀配罐内部由于高温引起的腐蚀膜（内部变色）如何证明腐蚀膜脱落物是否对药液有影响的验证？(TZ-83)

    答：国外有文献提到，方法是表面钝化，定期清洁；只要设备的材料比较好，一般可不必担心。如316L几天就出了锈斑，那就是假冒产品了。材料问题不只是简单的组成问题，与金属的结晶和表面处理关系很大，对腐蚀膜的研究超出了企业的能力。不过，目检能看出假货时，就要更换了。参见ISPE 第四卷《水和蒸汽系统》的内容。

29. 如何理解独立复核？（TZ-116）

    答：独立复核，是指另一个人来复核，但不一定重复称量操作。

30. 新版GMP对水系统的要求，是否必须在贮罐安装在线TOC？（TZ-100）

答：新版无这类技术性要求。TOC可以是在线的，也可离线测试。测试应包括贮罐的出水、回水及每天最主要的用水点（主要用水点可定期测试）。

31. 对吹-灌-封三合一挤出螺杆的材质有何要求？（TZ-71）

答：2010版GMP在设备第五章第七十一条规定 设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。国际上，GMP基本都遵循这个原则，设备有技术性要求可查阅ASME（American Society of Mechanical Engineers美国机械工程师协会）及BPE（卫生制药设备）类文献。 32. 纯化水贮罐、纯化水使用回路怎样灭菌？注射用水贮罐及其使用管路怎样处理？（TZ-101）

答：纯化水使用回路微生物的日常控制通常采用中压紫外灯，ISPE第4卷建议的照射剂量 是22 mj/cm2，企业一般可选30 mj/cm2，中压紫外灯对微生物细胞的杀灭作用，包括蛋白质、脱氧核糖核酸和酶，它对一些254nm不敏感的菌也有很好杀菌效果，此外，它能破坏光活化酶，降低受伤微生物的光复合作用。紫外的选择、管路变径及流速，均应在设计中解决，才能保证纯化水的水质。纯化水贮罐通常采用巴氏消毒法，即用85℃的水循环1小时以上。

注射用水系统则采用纯蒸汽灭菌。

33. 我公司新建GMP厂房内设有洁净电梯，经与厂家沟通，洁净电梯的厢体与井道间有约1cm的缝隙，井道中未经过滤的空气会进入洁净电梯内，如何实现厢体内的洁净度符合GMP的要求？（TZ-38）

答：现所提问题中提到设计的井道只有1cm的缝隙，这种可能性很小，请核实。

洁净电梯（通常是C级）是可以实现的，现将大体原理作一阐述：电梯需设小风机，有高效过滤器并安装压差表，保持运行及电梯的洁净区状态；当电梯关闭时，电梯内达到设定洁净要求。此同时，井道设有抽风，以保持井道的相对负压，当电梯门打开时，电梯就成了工艺走廊的组成部分。

34. 水系统因停产关闭，再开启后应做哪些验证? （TZ-139）

答：这要看停产期间系统的检修及其它变更情况，还要看这类变更对系统的影响，根据风险评估的结果做出判断。重大变更需要验证。

WHO 指南通则第2条中提到：“….在安装、试车、验证和计划外维护、变更后，水系统应经过质量保证部（QA）批准方可使用。按预先批准的计划进行预防性维护后，不必经批准即可使用”。（参见WHO 制药用水系统 2007）

35. 水系统确认过程中，对所有使用点进行了全项检测且结果稳定，那么日常监测时是否只需要监测内毒素、微生物（注射用水）或微生物（纯化水）？（TZ-96）

答：为了确保系统始终处于良好的受控状态，注射用水及纯化水均应定期全检，稳定的系统通常是一个月做一次全检。对注射用水而言，除细菌内毒素、微生物外，此外，注射用水的电导，总有机碳在也应作为日常监测的项目。这些项目是药典的规定，可将它们视作GMP的补充；对纯化水而言，日常监测只测试微生物指标。

36. 大输液生产过程中，灌装开始时及灌装过程中出现的装量不合格的产品返回至稀配罐重新灌装，请问此操作是否允许作返工处理？（TZ-312（十三）

答：原则上，灌装开始时及灌装过程中出现的装量不合格的产品应作废品处理，不得返回稀配罐重新灌装，因为这个过程完全由人工完成，有导致额外微生物污染的风险。

37. 大容量注射剂同品种连续生产，批与批之间采用洁净压缩空气将罐底、滤器、管道的残留压净后，请问是否可直接生产下一批？而无需用注射用水冲洗？（TZ-312（二十七）

答：这需要从三个方面来看，一是批的定义，核心是质量特性的均一性；二是产品的稳定性、抗氧化性及促菌生长的能力；三是工艺的特殊性及其对质量的影响。

我国规范通则第十四章，三百一十二条 （二十七）批的定义：

经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。为完成某些生产操作步骤，可能有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并成为一个均一的批。在连续生产情况下，批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。

企业应从以上三个方面综合考虑，进行风险评估，用数据来说明所作抉择的合理性。最常见的简单做法是在批与批之间将贮罐作淋洗，因为它的表面积最大，残留当然也大，而灌装机等管路只是在每天清洗。这是一种平衡风险与收益的做法。各个企业情况不同，不宜照搬某个固定的模式。

38. 小容量注射剂C级区清洗洁具是否可以使用饮用水初洗？（TZ-311）

答：为什么要饮用水洗？须知，饮用水中杂质、微粒是很多的。洗瓶通常是三水+三气，如设置适当的过滤，将水套用，最后一道淋洗水，经过滤后，供第二道用，第二道的水经过滤后供初洗用，因为注射用水是热的，清洗效果会比冷的水好一些。

当然，GMP并不规定技术手段，你用饮用水作初洗，经最终清洗后，达到了设定要求，也是允许的。请见我国规范-2010通则第三百一十一条 企业可以采用经过验证的替代方法，达到本规范的要求。

39. 按照98版GMP，设备再验证通过生产3批产品来校验设备。在10版GMP提到，设备再验证可通过回顾历史，设备运行记录，检修记录，各仪表校验等。这样的话，是否可以通过对设备的回顾历史记录进行设备再验证，就不再通过生产3批产品来校验？(TZ7-144)

答：通过生产3批产品来校验设备不是完整的提法。工艺验证是有先决条件的，即所有设备按IQ、OQ及PQ方案进行，达到要求后，才能进行工艺验证，换言之，IQ、OQ及PQ是工艺验证的先决条件。在正常运行后，如果生产线没有改造，工艺条件也没有变化，就不要再做初始形式工艺验证了，但要对产品的质量情况（包括各种偏差）作回顾分析，如处在受控状态，OK；如发现异常情况，则应找到原因，采取纠正措施，此时，有可能要作某种类型再验证。另有一个问题要注意，说到工艺，就一定是指产品，这也是概念上的问题，配制、过滤、灌装、灭菌，这些均是工艺，你只是更换了灭菌柜的部件，不需要验证，只需要检查/确认；又如，你只是更换了滤芯，如果是同一型号和同一供应商，那也不必验证，只要做常规的完整性检查；更不必从头至尾做三批产品。

40. 按照2010版GMP，内包材如安瓶，因成品已有留样是否可以不再留样？(TZ-225)

答：取成品留样即可，不考虑空安瓿瓶的留样。

41. 制剂企业生产所用的原辅料留样是否要模拟上市包装？(TZ-225)

答：原辅料留样重点在原料，不是所有的辅料都要求留样，如酒精及调pH的酸碱，均无留样要求。原辅料的留样所用包装材料，应不影响留样的代表性，可采用模拟上市包装，但模拟不是唯一的方式，例如有些企业的供需方之间有严格的技术协议，发货的同时，发单独的小样。

42. 按照2010版GMP，仓库与留样室的温度监控是否需24小时连续监控？(TZ-225)

答：对常温仓库与留样而言，高温及高湿度季节时，对仓库与留样室有较大影响，其它季节，通常没有多大影响，没有必要强求全年连续监测。如果产品要求阴凉库或冷库，尤其是冷库或冷藏柜时，例如卵磷酯，通常要求在-20℃下保存，温度高了，对产品质量有影响，此条件下，应有适当措施，如温度报警，是否连续测试，无强制要求，这要根据产品及企业的实际情况来定。参见美国药典《1079》章。

43. 不同洁净区域内的洗手池、清洗槽、洗衣机、灭菌柜排放管路是否需要采取空气阻断以及采取何种方式？(TZ-51、FL-29)

答：洗衣机、洗手池通常可取阀门形式；除菌过滤器等的需要浸泡的清洗槽、灭菌柜应取空气阻断的方式。这些完全是根据风险的大小来确定的，具体方法已在讲稿中以示例方式介绍了。注意，对无SIP的设备而言，空气阻断是很极为容易实现的。

44. 具有CIP、SIP功能，处于C级区用于配制各种药液的配液罐，相对应的区域包括C级区和D级区，其排放管路是否需要采取空气阻断？以及采取何种方式？(TZ-51、FL-29)

答：应当采取空气阻断方式，具体方法已见邓海根老师专稿以示例方式介绍的方案。

45. 具有CIP、SIP功能，处于D级区生产用罐，其排放管路是否需要采取空气阻断？(TZ-51、FL-29)

答：这些，均应从原理上去考虑。污染及交叉污染不因为设备安装是否在D或C级而改变，建议采取空气阻断方式(具体方法同上)。

46. CIP 设备碱液罐上的工业蒸汽上冷凝水排放管路是否需要采取空气阻断（其中普通排水和冷凝水排放管路是使用三通加阀门来控制（气动阀）？(TZ-51、FL-29)

答：与产品容器/储罐不直接或间接接触的设备（例如夹套），不需要考虑空气阻断，其它就需要根据风险情况来考虑。例如，产品灭菌柜，容器已密封，水和蒸汽不直接接触产品，但由于产品有可能存在小的渗漏，一般仍采取空气阻断方式，这在欧美已是几十年前的共识。

47. 空气阻断法能解决设备之间的窜气和回水问题，但如何解决回水及排水管道堵塞时，通过阻断位置的缺口漏水至工厂夹层的问题？(TZ-51、FL-29)

答：这是日常维护及预防性维修计划需要解决的内容，与空气阻断无直接相关性。

48. 现有地漏在使用中需要注意什么？(TZ-51、FL-29)

答：请见邓海根老师的讲义，已比较明确。特别要强调的是：注意水封的清洁和维护，许多企业都不注意这个问题，新形式的水封大大改进，清洁和维护十分方便；另外，要避免双重水封或排水管路过小，它很容易造成排水系统的堵塞，反而导致污染的风险加大。

49. 连续生产周期、未清洁的放置时间、清洁后的保留时间分别用什么指标（标准）进行验证？（TZ-84）

答：按质量风险管理的原则来确定。未清洁的放置时间、清洁后的保留时间的验证至少应包括一个项目“微生物”。

50. 连续生产周期内的设备清洁应达到什么标准？（TZ-84）

答：题目太原则，按质量风险管理的原则来确定。参见PDA 技术报告TR29《清洁难验证》。（TZ-84）

51. 专用设备需要进行残留的验证吗？如果需要，最大允许残留物量的标准是多少？（TZ-84）

答：根据风险来确定，如产品稳定，则基本不需要考虑残留，如产品易分解，则要根据副产物的毒性来考虑。请参见：PDA第29号技术报告《清洁难验证》。

52. 原辅料取样，在取样车内取是否允许？(TZ-62)

答：如是中草药或一般口服剂，OK，但仍应有适当的清洗间和缓冲道；如是无菌药品，应有适当的取样间。

53. 设备上的非强检的仪表是否都要校准？(TZ-91)

答：企业的仪表通常分为A、B、C，有装量要求及涉及贸易的仪表要校准，显示性/指示性仪表不需要校准，只做功能检查，看功能是否正常，是否有损坏，无严格意义的精度要求，例如不同级别区间的压差表、湿度和库房的温度，还有自来水的压力。这类仪表也要定期检查，不叫校准，功能检查的周期可以比较长。另二类仪表：一类是强制校验；另一类是定期校验，均有精度要求。参见ISO9001标准。

54. 纯化水/注射水分配系统中回水安装流量计（或流速计）的必要性？是否必须安装？(TZ-99)

答：质量源于设计，在水系统设计时，当主要用水点全部打开时，回水速度应有1.0米/秒至1.5米/秒的流速，在PQ时，应对此通过试验确认。没有强求安装流量计/流速计。

55. 有没有好的防止昆虫、小动物进入厂房的设施？(TZ-43)

答：强化密封措施，特别是库房，另外，务必有适当的类似气锁的缓冲道，还有灭虫灯等，有的企业将办公室设在靠库房的外侧，强化了对库房的保护屏障，这种思路是可取的。现一般企业采用的简单闸板，效果并不理想。

56. 是否所有设备都要做DQ，包括标准的核心生产设备？如果需要，请问至少要求设备制造商提供哪些文件？由于保密原因，部分制造商不愿提供核心机密的文件。(TZ-71)

答：企业只需要设备能生产出符合要求的产品，无权索取设备制造厂的专利或关键技术数据。因此，DQ的目标应集中在产品和工艺的符合性上，不是设备的运行参数。在编写URS时，切忌不要盲目将不同企业的URS随意合并，也不要将供货商认为技术保密的内容作为URS的内容来处理，这样会使本来简单的问题搞得十分烦琐，将GMP随意扩大到了设备的技术标准是完全没有必要的，设备技术标准应由GB、及ASME和BPE等国际标准管辖，它不是GMP的范围。这种概念上的混淆应当避免。另设备应有FAT（设备在供货商的测试），通过FAT，企业的风险就大大降低了。这是目前企业应努力的方向。

57. 增加批量投产，经验证其原工艺参数均适用，必须另制定一个新的工艺规程吗？(TZ-140(五)

答：文件的制订应从实际出发，讲究实用性。如处方及工艺参数均无变化，只是批次量可能不同，那么，在工艺规程中，只需要列一个不同批次量的投料用量表，原材料，辅料及包装材料的标准没有必要再重复打印一遍。批生产记录应按不同的批次量制订，避免差错。

另一种办法是有一个基准的工艺规程，批次量不同时，原材料，辅料及包装材料的标准只采用代码（背景是质量标准），避免文件过多重迭。具体方法，由企业根据本企业的情况处理。

58. 待包产品以及包装材料的物料平衡是否一定要达到100%（因计数器与供应物料的计数难免有偏差）？（TZ-187、215）

答：不必要，因为它以防止混批为目标，一旦出现混批物料平衡就会出现明显的不平衡数据。物料平衡中最关键的是标签出现数额不一致，而不是无标识空瓶子，它在清洗前、后的平衡没有实际意义。

59. URS 在认证中是否一定要，没有做URS的需要补充？（TZ-3）

答：URS是设计和改造的前提，已投放运行的多年老设备，没有必要再去写URS。

60. 纯化水系统再验证期间，能否向生产车间输送纯化水？需要做哪些保障措施？（TZ-139）

答：纯化水系统再验证可采用回顾性再验证的方式，回顾性再验证期间不影响正常使用，除非系统有重要变更。应有纯化水系统日常监控计划，包括项目、取样点、频率、警戒限度和纠偏限度等。检测中发现问题，要按CAPA的原则处理。

61. 进行哪些质量活动需运用质量风险管理？（TZ-13）

答：所有活动均应有风险管理的思维方式。在实施质量风险管理时，风险有三种不同的情况：不符合法规要求的，不允许有；风险及后果清楚的，可根据经验做出决策；心中无数的（有什么风险，发生频率及后果均不知道），则应建立风险管理小组，完成风险评估。

62. 无菌制剂的物料取样可否改成C+A？（（TZ-62）

  答：问题还不够明确，没有表明是否属最终灭菌产品。估计要问的问题是：不可最终灭菌产品物料无菌检查用样品，能否在C+A完成？回答是否定的，因为这种条件下出现假阳性的概率增大，而C+A不符合无菌操作的条件，因此，它可以成为复检的理由，从而使无菌检查失去意义。

63. 已上药典的检验方法需要验证吗？（TZ-139）

答：药典的规定的检验方法是成熟的方法，检验方法本身不需要验证。要做的是操作人员的培训和资质确认，如是仪器分析，仪器要校准，具体产品的检验方法要验（请见中国药典的规定）。

64. 实验室使用的玻璃容器可否自行校准？是否一定要强调校准人员的资质（指外部培训取得的资质）？（TZ-91）

答：由于操作比较简单，通常可由本企业有资质的人员自行校准，也可由适当资质的外部人员培训考核后，再由本企业人员校准。

65. 某些包材如玻璃瓶等，一个大批号内可能包含若干个小批号，此种情况应如何制定管理的取样规则？（TZ-120）

答：由于玻瓶的生产实际是连续的，可按供货的批号取样，如供货的质量十分稳定（查AQL的水平和实际测试数据），经风险评估后取混合样。建议采用专用量规，以加快检测速度。

66. 持续稳定型样品的考察条件是按该药品的稳定性考察条件还是常规留样条件进行？（TZ-231、232）

答：按标签注明的常规留样条件进行。

67. 空气阻断：如洁净区洗手池漏水不增加单向阀，在排污管出现问题时，水封处水反压影响生产区环境，此理解对否？ (TZ-51、FL-29)

答：风险管理要求考虑“问题、概率、后果”，如果我们来考虑几个问题：水能否倒流到人员的手上？单向阀是否达到密封要求？安装的价值何在？那就可得到一个结论，洗手池不需要安装单向阀。排污管出现堵塞是设计和维护问题，不是空气阻断能解决的问题。

68. 无菌室与微生物限度检查室，共用一套空调系统，回风直接排出，这样是否可以？（TZ-48）

答：独立系统的概念及后果、气体过滤器的过滤机理，均需在处理实际问题中加以考虑。如不考虑品种的特殊性，如青霉素、抗癌药等，共用一套空调系统完全是可以的，这是欧美的常规做法，回风是否必要直排？理由？微生物限度检查及无菌检查的要求是比较高的，直排的必要性是值得考虑的，风险在哪里？生物安全柜本身带排风的除菌过滤器，此环境的风不一定要直接，阳性接种如采用传统的清净操作台（不建议此做法），倒有必要直排。

69. 洁净区C级换气次数达不到效果，这样是否可以增加风机达到效果，还是重新改造好？（TZ-48）

答：加大风机功率，从理论上说是一个方案，但要与设计院或专职人员讨论，因为加大风量时，压力增大，而能耗的增加十分可观（不是简单的线性关系），可能有必要重新改造。

70. 地漏清洁时，是否能打开水封？如何避免相关风险？（TZ-51）

答：现一种改进型的地漏，方便修护，是可以取出清洗的，但请特别注意：清洁或消毒时，是不允许生产的，清洗对生产的风险是可以避免的。

71. 目前我公司采用的洗瓶机为板式换热器，是否必须改成双管板？（TZ-71）

答：最好更换，因为这并不需要多少投资；如是DIO式的（双层板的形式），不强求更换，因为洗瓶不是最终操作，它后边有隧道灭菌或产品灭菌，可解决微生物问题，而微粒污染水平，则是验证的常规项目。

72. 灭菌整个过程均为正压，灭菌柜的排水管能否硬连接至地漏既无空气阻隔？灭菌柜安装在一般生产区？(TZ-51、FL-29)

答：脉动真空灭菌柜及多种形式的产品灭菌柜，为强化控制污染的风险，欧美的设计均设空气阻断，并在设计中同时考虑了节水和节能，建议从这个方向去考虑，设空气阻断，请注意，当灭菌柜不运行时，排水管中的污染有进入灭菌柜腔室的风险，这是GMP不希望看到的缺陷；灭菌柜可安装在一般控制区。

73. C 级区内是否所有排水都需做空气阻隔，包括洗手或冲洗器具的水池排水？(TZ-51、FL-29)

答：关键设备均取空气阻断方式，这是最安全的；洗手或冲洗器具的水池可设专用阀门控制排水，并有相应管理制度。

74. 在仓库的取样间设有洁具间，可否用饮用水为房间的清洁用水，洁净级别为C级？（TZ-62）

答：地面、墙壁、不接触产品的工作面，清洗可用饮用水。

75. 西林瓶更换厂家需做哪些准备工作？（TZ-261）

答：风险评估，必要时，要事先考察容器-密封件的完整性。

76. 在风险控制中经常提到可接受标准，如何理解可接受标准？（TZ-15）

答：不同情况下，可接受标准不同，不可能详细阐述。原则：可接受标准应确保产品和工艺符合注册的要求。

77. 药品GMP第48条规定“清洁区与非清洁区之间，不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。”对于同级别的洁净间，如有压差梯度要求，是否能设置为20。或行业内有无通用的标准，比如>2psi？或者是>5psi？(TZ-48)

  答：请参见ISPE 2009 第253页，通常约在7-12帕。企业可根据风险的大小自己作适当调整。

78. 无菌检查是否仍需按灭菌柜次取样，每批取20袋？国家局网站上发布的“药品GMP问答（一）”中提到：“同一批产品经多个设备或同一个设备分次灭菌的，企业可根据风险评估（如灭菌工艺，灭菌方式等）的结果，确定从各个/次灭菌设备中抽样的数量（可以少于20个样品）。但每批产品用于无菌检查的样品数量不得少于《中国药典》无菌检查附录中规定的数量，无菌检查按批进行即可，不必按每个灭菌柜次单独进行。”[TZ-222(四)]

  答：对国家局网站上发布意见的理解：1）取样包括最冷点的位置，每个柜的取样数可少于20个单元；2）由于企业可能用二种大小不同的灭菌柜灭菌产品，如灭菌条件及Fo等相同，则基本可按装载的比例数分配样品，合计取样数符合药典要求。

79. 新建的生产线，可以生产同一品种的多个规格的产品，在申请GMP认证试生产时，是否每个规格都需要各生产三个批次，还是只需要生产最大（最小）的一个规格即可？(TZ、QT)

答：确切要求请与主管部门联系。据悉，是正式生产线生产的产品，没有全批次量的要求。

80. 空气阻断方法中，地面上漏斗状地漏不排水时是否要加盖或直接加一个阀门，不排水时关闭，防止地下水管中的气体冲出？(TZ-51、FL-29)

答：不需要，因为排水管路中是有一个水封的，这个水封大体有2000帕的压力，下水道的气体要克服这个阻力才能冲出，进入生产区。如果有水冲出，说明可能存在二方面的问题：一是设计/安装问题，设计不合理，管径太小，倾斜度不够，或不方便维护；另一个问题是管路长期使用，堵了，缺乏必要的维护。

81. 大输液生产中使用的活性碳称量，老厂改造时可如何来做？是否一定要采用“负压称量”装置？(TZ-52)

答：你将大量的活性炭加到了产品之中几百克至数公斤不等，此同时，你却又为极微量（若干毫克或更小）的同一物料担心，请问，从临床角度看，活性炭有何生物活性？如是其它活性药物，这倒可以理解，负压称量所解决的，无非是表面的“不雅观”。

这并不是说，称量不要有防止污染的措施，除尘是有益的，必要的。重要的问题是要设法改进工艺，从处方中去除活性炭，欧美不认可需要加活性炭的主药，加活性炭，说明原料药质量不过关，GMP不认可使用质量不过关的物料。

82. 在原有的厂房中，空调系统采用回风墙设计，如何进行清洁以保证污染及交叉污染？是否必须改为回风管设计，如何进行清洁消毒？(TZ-53)

答：请注意，回风墙的设计并不必然带来交叉污染的风险，问题的提法本身反映了思路上的偏差。回风墙是一种节约空间的做法，不可简单否认。采用回风管的设计，也是可以的，这由企业与设计单位讨论确定。有一点还要请注意，排污管路中有各种污染及微生物，它造成交叉污染的风险了吗？那么回风管怎么又会造成交叉污染的风险呢？难道送风停了，或回风机停了？至于清洁，清洁只可能是风口附近，清洁时，是不允许生产产品的，这不应成为污染风险的理由。

83. 捕尘除尘系统采用中央集中式，同时车间内也有安排独立式捕尘除尘机，但中央式除尘机在分布到各房间的管路如何清洗？如何防止污染及交叉污染（倒流）？如何验证？(TZ-53)

答：这个问题与上一个问题原则相同，难理解的是为什么不从系统的工作原理上去考虑问题，负压怎么能将管中可能的残留物吹到你生产的产品上去？这只有HVAC故障才有可能性，这样的概率有多大？所提的问题反映了对HVAC设计、各功能部分的作用原理，以及运行管理的不理解，应参见ISPE 2009的要求或WHO 的HVAC指南。

84. 工艺参数是一个范围，做工艺验证时，要覆盖整个参数范围还是参数范围中的一个点（通常是中值）。(TZ-138)

答：确切点讲，应在研发阶段确立设计空间，工艺验证过程中，只要在设计空间以内，均可认可。但为了挑战苛刻条件，不一定取中间值，而是要取有挑战意义的工艺条件，温度、压力、时间等等，要用这种思维方式去考虑验证方案。

85. 从普通区进入D、C级，是只能加衣服不能脱衣服，还是都可以（如普通区工作服+洁净服；先脱普通区工作服，再穿洁净服）？(TZ-34)

  答：即使有总更，从普通区进入D、C级，不脱外衣只加衣服的方法是不妥的（可保留内衣），至少没有普遍适用性，不主张采用此方法。

86. 取样人员要经过授权，应采取怎样的方式来进行授权比较合适？（TZ-12）

  答：所谓授权，就是正式批准的概念。可通过培训，使取样员懂得相关规则，并能在实践中应用。通过理论（问答、考试）和实践（看其操作），如符合要求，由质量部门批准即可。

87. 对温度和湿度的要求，产品和工艺不要求在18-26℃，相对湿度在45%-65%的范围，如果企业根据产品和工艺自定一个范围，是否需进行验证来确认？如果就定为18-26℃，相对湿度45%-65%，还需不需要验证？（TZ-48）

答：对这个条款提问题的单位很多，有时，短期（如一年中有一周的中午）实际超过26℃实际达28℃也是可接受的，做SIP时，温度短时间超过也是允许的，因为此时实际没有生产操作，无产品及工艺的风险。

88. 经改造和重大维修的设备应当进行再确认，如何界定重大维修？（TZ-81）

答：对工艺参数和产品质量起重要影响设备的维修或改造，则可以“重大维修”论处，具体如何掌握，还是要根据企业实际情况确定。

89. 每个品种的每个批量需有明确的工艺规程，是否需对每个批量分别进行验证？(TZ-140(五)

答：需遵循具体问题具体分析的原则，一个工艺规程可能包括处方相同、浓度不同及相同包装规格等情况，以简化文件，验证试验的设计，也可作适当的调整，不要简单地说工艺验证中，“每个品种的不同规格，均须三批全量验证”。

90. C 级区设备排水的air break形式？如果用培训材料中的A形式，漏斗敞开对房间环境有影响，如果将漏斗用盖密封，又不好检查。(TZ-51、FL-29)

答：这是一种很通用的做法，在国际标准ASME和BPE中收载，房间保持正压，漏斗以下有水封，请问漏斗对房间有什么影响？不会有不良影响。可从国际标准中找到相关内容，加深理解。

91. 中间产品的储存期限的验证应如何开展？考察项目至少包括哪些？是否需分具体品种进行验证或者可以按剂型进行验证？（TZ-138、FL2-20）

答：题目比较原则，应由企业遵循具体问题具体分析的原则处理。

92. 验证是否都应做风险管理评估、分析和管理？(TZ-138)

答：话应当这么说：通过风险评估，决定要验证的系统、重点、项目、可接受标准、方法等，然后制订验证方案，实施验证。

93. 05 条：物料产品运输应满足其质量要求，对运输有特殊要求的，应进行确认。问题：（TZ-105）

1 ）对于物料的运输条件是否由供方提供资料，是否可通过质量协议等要求管控？

答：由企业根据自己的情况与供货商商定，不排除质量协议。

94. 请问压差计这样安装对吗？即压差计测量的是C级与D级区之间的压差，而不是连锁风闸与D级区之间的压差。（TZ-48）

答：如是物料气锁，安装在1和II的位置均是可以的，也可以安装在气锁以内，但要注意二点：一是通气软管的连接方式，使它能够反映出二个区间的压差；如果装在气锁中间，则控制的限度值要作调整，因为通常情况下，这是个压差梯度关系，气锁间本身是有送风的，它的压力值在D级与C级之间。

95. 产品说明书中规定了储存条件，如避光、低温（如2-8℃以下储存）等，是否要求其生产条件也应当与这个要求保持一致？（TZ-42）

   答：不需要，因为产品加工的时间很短，而成品的储存期却很长。况且，储存条件要经过加速及常规储存条件的考察，才能最终确定。

   可以冻干产品为例来说明，产品要求避光、低温，实际生产时，药液是在常温下配制的，经除菌过滤以后，即进入冷冻干燥阶段，冷冻时可达零下50℃，此后温度稍升高，在高真空下一次干燥，再进入二次干燥阶段，此时水分很少了，温度基本是常温了。冻干的这些生产条件，与产品长期储存条件完全不同。

96. 无菌原料的取样室按2010版GMP是宜设置在无菌注射剂车间，还是应单独在仓库设置？（TZ-62）

   答：可根据企业的实际情况来定，我国规范通则第六十二条通常应当有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应当能够防止污染或交叉污染。并没有必须设在库房的规定。

   据悉：有人认为必须单独设置在仓库，建立独立的人流、物流，取样工具、容器与无菌工衣则从车间B+A环境下密封后转运到仓库。例：XX药业公司的粉针剂（头孢）车间在国家GMP认证检查过程中要求头孢无菌原料取样室必须设置在仓库，否则不予发证。

   企业认为：上述观点不符合规范的条款，取样间设置在粉针剂车间内部B+A环境下更为合理，因为它们的无菌取样，约每个月只取1-2次样品，取样间利用率太低。而且无菌原料所需工具、容器、无菌工衣均在车间B+A环境，需要转运至库房，取样间的设置使HVAC运行成本大大增加，操作及污染风险也大为增加，如放在车间，既经济，又合理，而且符合规范六十二条的要求。

   还有一种意见认为，取样间设在生产区，就是允许未经检验合格的产品放在生产区，有混淆及差错的风险，不符合GMP。这种担心也是不必要的，因为取样间是QA/QC管理的，可在生产区设单独的区域，房间还可上锁，另可规定其它管理措施，使生产人员无法接触取样间的物料。

97. 制剂企业所使用的原辅料的持续性稳定性考察如何执行？（TZ-231）

   答：我国规范有多个条款更提到了稳定性考察，但均是制剂/成品的范畴。制剂企业所用的原辅料在定期的工艺验证中，已进行了3批的稳定性考察。新药、仿制药首次生产的前三批工艺验证所涉及的原辅料与制剂应进行稳定性考察。在投入正常生产运行后，没有必要对原辅料作稳定性考察。

   有人认为：制剂企业所用的原辅料也应每年进行持续性稳定性考察。这样做实际是补做仿制时遗漏的工作，已不是GMP的范围。在已有生产经验情况下，对原辅料做大量稳定性没有法规及科学的依据，而且大大加重了企业的负担，建议出现产品质量风险时，通过风险分析，对相关的原辅料作考察，而不要盲目扩大范围，对所有的辅料进行稳定性考察。

98. 注射用水的用水点，一定都要加换热器冷却吗？（TZ-99）

   答：这要根据设备及工艺要求来定，没有必要都安装。通常LVP或SVP等，只有少数使用点需要。请参考ISPE第4卷《蒸汽及水系统》。

99. 称量间如何设置，才能保证不污染其他区域？(TZ-53)

   答：这类措施，以下面的示例图加以说明：整个房间相对负压，通常设单独的HVAC机组，有A级送风，同时侧面设工艺除尘（中效过滤器）等。送风不宜过大，不得影响称量的准确性。

100. 2010 版GMP第110条中：“应当制定相应的操作规程，采取核对或检验等适当措施，确认每一包装内的原辅料正确无误。”执行中，适用的方法有哪几种？(TZ-110)

   答：条款的本意是对每一包装进行鉴别试验，避免差错，欧盟对此有专门的规定（见欧盟GMP附录）。具体方法，可取拉曼光谱法，也可取化学、仪器法进行鉴别。拉曼光谱适用于有机化合物。

101. 产品单批量很小，最终采用针头滤器过滤，需对针头滤器做那些验证？或用其他方式解决最终除菌的问题？（QT)

   答：我们不知道产品的特性，也不了解产品对过滤器的适应性条件，如有效过滤面积有多大，药液的生物负荷情况如何等。但可提一原则标准：除菌过滤器应能达到7个对数单位下降的水平，即LRV＞7。其它过细的技术性问题无难以解答。

102. 产品质量回顾分析中可以提出再验证，设备再确认如何体现？(TZ-226(十一）

   答：1、设备再确认的概念只是按设备说明书的要求，对设备的系统检查，设备功能不好或有大的变化，当然数据就不可靠了，这适用于制粒、干燥、混合、压片、胶囊填充等等

   2 、HVAC系统中高效过滤器的检漏也属于再确认的范围 。

   3 、再验证基本则只局限于灭菌柜及灭菌程序/工艺；水系统通常都只需要进行年度数据分析回顾，看是否稳定在受控范围。

103. 1 、新版GMP要求每个生产批量均有经企业批准的工艺规程，是否将小试、中试和大生产的所有生产批量的工艺规程都单独制定吗？（TZ-168）

2 、“每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程，不同药品规格的每种包装形式均应当有各自的包装操作要求。工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据”，

（1）配制量批与批之间存在差异，会出现批批做工艺验证的情况，可否将工艺验证进行为一定配制量范围内的验证？

（2）车间在日常生产时出现的配制量只要在这范围内，可否不用再次进行工艺验证？（比如只进行最大量和最小量验证）

   答：1、在欧美是这样的，他们的审批主要是研发和放大。中试规模如与在生产大体一个数量级以内，即可批注册，但正常生产线需验证后，产品才能上市（只要备案，不再单独报批）。

    2 、目前，我们国内不是这样掌握的。要求在生产设备上做就，也没强求全批量，因为我们生产的几乎全是仿制品。我们不需要将小试及中试去做单独的工艺规程，因为小试和中试的不确定因素很多，根本不现实，也不必要，欧美也没有这种要求（他们要求有详细的总结材料）。

    （1）将工艺验证作为一定配制量范围内的验证是合理的。不需要因批次量有点小变化就要求做验证并要求稳定性考察。

    （2）一般最大及半批量是比较现实的，但这取决于工艺的复杂程度，不要说死了。

我们还是要学习好风险管理，而它的基础是产品和工艺知识，现提的问题是仿制过程中“知其然，却不知其所以然”，应摆脱从母版找答案的思路。

104. 关键设备与主要设备的区别？（TZ-82）

    答：这要看对产品质量的影响程度了，按影响大小排列。它需要根据工艺和设备的知识来判别。但总体说来，这二种设备对质量都有较大影响。

105. 新版GMP要求加入印刷包装材料的实样或复制品，如果加这个包材经常变更，那么工艺规程也要经常修改？可以不修改工艺规程吗？（TZ-108（八）

    答：可在工艺规程的变更中说明，一般不需要重新将工艺规程打印一遍。

106. “应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。” 咨询采取何措施，如何实施？（TZ-198）

    答：1、这其实是从偏差查起的，出现了污染和交叉污染的问题，找根源，然后评估措施的可靠性和有效性；

    2 、有经验的人，在车间走一下，看设备安装就能了解可能有风险，这是一般条款难以解决的问题。

107. 由集团公司的其他分公司提取的原料，在分公司已经进行了留样，制剂公司可否不对其进行留样？（TZ-225）

    答：这要看集团公司的管理系统的可追溯性，还是视情况而定，如集团公司在国外，而生产工厂在国内，应留样；如二者就在一个大院，那就不必了。

108. 对于“委托方应当对受托生产或检验的全过程进行监督”，这一点如何做到？（TZ-282）

     答：这只有在企业之间，或企业与一般院校之间才可能。如是官方机构，体制上不可能做到。

109. 除“有证据证明退货产品质量未受影响外，因质量原因退货和召回的产品，应在质量管理部门监督下销毁，涉及其他批号时，应同样处理”。如果客户将销售计划报错，产品发到客户后，无法进行销售，拒绝收货要求退回公司，或者发车皮时，由于车皮装载量受限装不下，必须退回公司。这两种情况是否需要按退货方式处理？是否需要对质量进行重新检验确认？（TZ-294）

    答：有证据表明符合运输要求的，可不作检验，但要检查一下是否有破损。

（二）附录（FL）

110. 通过现在的正负压联合检漏的方式检漏后，是否还需要逐支检漏？（FL1）

   答：按规范要求，安瓿需作检漏试验，在正、负压试验操作后，逐支目检是检漏试验必要的组成部分。

111. 若对罐内壁清洁后的最终清洁水的检测，TOC、pH、电导率均合格，能否认为残留物限度是在可接受范围（中药注射剂）？（FL1）

   答：不能一概而论，残留与具体产品生理活性相关，而TOC、pH、电导率并不能确切地体现这一关键要素，应对清洁验证作风险评估。可参见美国注射剂协会技术报告TR29-1998。

112. 洗衣房（洁净服的清洗）是否改在洁净区内？（FL1-26）

   答：10万级的可在一般区内清洗，其它高要求的则至少在10万级清洗。

113. 从B级区到D级区的器具退出通道的缓冲间是设置一个还是二个，该缓冲间是按什么级别管理？（FL1）

   答：准确地说，B级区到D级区间不是缓冲，而是气锁，B级区到D级区或C级区，器具退出只设一个气锁。

114. 在洁净区中，B+A，C+A，D+A，这三个级别中的A级有何区别，均检测或控制哪些项目？（FL1）

   答：我国无菌药品附录的制订，参照了欧盟、WHO及PICs的要求。在无菌操作的B+A中的A，称A级，我国规范有明确的要求。在非无菌的C+A，D+A中，A称作A级送风，PICs PI032-2（2009年 11月24日发布，于2009年12月1日开始实施）对A级送风，有以下明确的界定：

    ◇静态要求：轧盖机送风，轧盖机运行/不传输小瓶和铝盖，且无操作人员操作条件下测试；

    ◇检测非活性尘粒，并符合A级要求。探头应位于过滤空气的保护点上方。

    ◇做烟雾试验，…证明对瓶子的有效保护，是背景环境空气不干扰的保护区

    ◇应有气流速度的限度标准并说明理由。

115. 针剂在线灭菌时：（FL-63）

A ）呼吸过滤器如何保证达到无菌保证要求

B ）滤芯在灭菌浸湿后，通气效果变差，如何处理有效。

   答：呼吸器过滤器是可以作SIP或离线灭菌的，它的要求取决所使用的目的。如纯化水贮罐上用的呼吸器过滤器可采用离线灭菌法（没有必要设在线灭菌），也可采用下图所示高效过滤器主动送风的形式，在任何情况下保持贮罐的正压状态。

冻干及其它无菌生产设备上的疏水性过滤器的灭菌，通常采用电加热或压缩空气吹干的方法使其保持运行状态，但是不同的情况有不同的处理方式，具体可以按供货商规定的要求处理。

116. 隧道烘箱装载试验怎样保证温度探头进入小安瓶，如何测定？（FL1）

   答：题目并没有说明是干热灭菌还是去热原的目的。如是干热灭菌，可根据不同情况采用不同的方式，例如，将规格相近的西林瓶，瓶壁比安瓿厚，具有更强的挑战性，来替代安瓿；也可将3个安瓿扎在一起，将探头置于3 个瓶中间的位置。取得热穿透的数据。如果用细菌内毒素进行挑战试验，那么，它的效果能将生物指示剂下降100个对数单位，参见美国注射剂协会技术报告TR 0381 第6.3.1节），细菌内毒素试验成功后，不必再考虑干热灭菌的验证了。

117. 两级过滤，是指直接串连两个滤器，还是可以先过滤至下一个密闭容器，再转运至分装点进行第二次过滤？（FL1-75）

   答：向你介绍一下情况吧，英文Redundant可能与你提的问题相关。

从上图可以看出，这即是除菌过滤通常采用的形式，In series就是所提到的串连，与Redundant/冗余的是同一概念。Redundant可理解为双保险的、增强安全作用的…..。在美国注射剂协会技术报告TR 26中提到：….当一个损坏时，另一个可确保药液的无菌….。这二个过滤器不管哪个，只要有一只完好，另一只有问题时，可不必将药液全部重新过滤，这个命题存在的前提是每一只过滤器前的微生物负荷都在控制限度内。

   然而，特殊产品可能会采用特殊的方法处理，有的产品只能用0.45um过滤器过滤。所提问题不够明确。我国规范无菌药品附录中，建议在靠近灌装点再安装第二只过滤器的意见，请考虑这一建议。

118. 灌装时间小于4小时，监测沉降菌是否也一定要放够4小时？（FL1）

   答：不需要。拟对这样的提问方式作一些建议性说明。沉降菌只是监测工艺过程中环境是否受控的手段之一。既然生产工艺已经结束，你再将沉降碟放在那里，那就有点偏离目标了。更重要的是，你应当定期进行趋势分析，从大量的数据中，来看你的工艺环境是否处于良好的受控状态，这包括沉降碟和其它监测数据。如有不良趋势，应找出原因，及时采取纠偏措施。

119. 无菌灌装线及产品转移进出冻干机在线监测方案？（FL1）

    答：这个问题涉及到多区域的物料转运问题，与你生产线的配置情况关系十分密切。建议你们同供货商商量，再结合2010版的要求设计出合理的方案。

120. 不能进行在线灭菌，在线清洗的配置系统如何控制？如控制清洗的温度、时间、压力？（FL1）

    答：情况不明，不便答复。可参见PDA TR No.29 清洁验证应考虑的关键 (1998)。

121. 不同洁净级别差压梯度如何进行有效控制？（FL1-32）

    答：气锁的设置与贵公司的品种及生产布局的具体情况相关。品种不同时，所采取的方法也存在差异。可参见ISPE 2009 第8.3.3节及WHO的HVAC附录等资料。

122. 法规规定“防止倒灌”，对配液罐可否采用正压保压取代“空气阻断？” (TZ-51、FL-29)

   答：请问，当你投料时，如何保持正压？

   空气阻断条款的制订有它特殊的历史背景，七十年代欧美发生了严重的药难事件，直接原因是大容量注射剂的污染，技术原因是多方面的，但生产设备直接接入地漏则是十分重要的原因。FDA组织了特别调查组，经仔细、严慎的调查采取了这一应对措施—空气阻断。

   欧盟无菌药品附录第50条、WHO 无菌药品第11.6条及我国规范无菌药品附录第29条均有明确规定。空气阻断成为美国工程师协会及卫生工艺设备中确定的国际标准已有很多年的历史。法规的要求体现了对风险的特别关注，我们对此法规的要求切不可等闲视之。正压保持的做法，不大切合实际。

123. 大溶剂注射液灌装室按C+A配置，A级采风可否直从侧上方直接采C级室内风？（FL1）

   答：侧上方是一个不明确的提法，难以回复。一般说来，当灌装机比较小时，单向流由设备自带，但是采风的位置不能低于回风的位置；当灌装机比较大时，则可能从机组的风管直接取单向流设计方式。后一种方式正趋主导地位。这样的技术性问题，不是由GMP来规定，GMP只规定要求，却不规定实现目标的技术手段。

124. 非最终灭菌产品的生物负荷受控时，是否可不做起泡点试验？（FL1-75）

   答：生物负荷和过滤器的完整性是二个不同的问题。过滤器的完整性是除菌工作的前提条件，当然还可以采用过滤器说明书规定的其他方法证明过滤器的完整性。据专业人员介绍，如果过滤器面积小于0.2平方米时，扩散流较难测试；过滤器大于3×20英寸（152.4平方厘米）时，起泡点不容易测试。但这些技术细节不可能由GMP来规定。关键是产品的生物负荷有多大？你药液的表面张力是多少？即产品泡点的选择，你采用哪些手段不降低污染，以及你作的起泡点试验是否已与微生物挑战试验建立了相关性。如果没有建立起这种相关性，那么，起泡点试验合格与否并不能说明除菌过滤的有效性。

125. 过度杀灭LVP，玻瓶、胶塞是否可不单独灭菌？（FL1）

   答：众所周知，大容量注射剂的玻瓶、胶塞是与产品一起灭菌的，软包装的情况相类似。由于胶塞与瓶口的密封部位较难灭菌，有些企业采用将胶塞单独灭菌的方法，但这并非法规的强制要求，最终要靠验证数据来说明。

126. 小容量注射剂灭菌柜热穿透实验怎么做？(FL1)

   答：如是安瓿，可采用同一装量规格的西林瓶替代，以方便插入温度探头，西林瓶壁要厚些，如果Fo达到了要求，可推断安瓿的热穿透也达到了要求。这只是示例说明，并不排除使用小的无线温度探头的可能性（参见413题）。

127. 药液经除菌过滤并于105℃灭菌，灌装是否可在C+A？(FL1-13)

   答：按规范原则，应在B+A完成灌装。

128. 无菌服的样式有什么要求？能否提供正确的更衣标准？一些培训视频比较繁琐。(FL1-24)

   答：规范已有比较详细的要求，无菌生产的B+A的工作服必须灭菌，每次进入应严格更衣；对可最终灭菌的产品而言，洁净服不一定要灭菌，且一般每天更换一次即可。

129. 直接接触药品的硅胶管如何灭菌？是否有使用寿命上的要求？(FL1)

      答：通常均采取湿热灭菌，在脉动真空灭菌柜中完成。使用一段时间后，硅胶管会出现老化现象，这与品种及灭菌次数有关，其使用有效期应由企业自定。

130. 无菌药品的生产设备是否有统一要求标准？(FL1)

      答：国际上，无论是FDA、欧盟、日本或WHO的GMP中，只提出目标，对实现目标的技术手段不作规定。因此，无菌药品的生产设备不是在GMP中有技术性规定，但它们会符合国标或国际技术标准或行业标准的要求。

131. 无菌分装（头孢类）的原料通过B级区采取何种灭菌消毒方式？用擦拭臭氧消毒是否可以？(FL1)

     答：GMP并没有规定采用何种方法，目前主要是采用擦拭法。臭氧法消毒时间比较长，且影响因素较多，并不理想。国外采用汽化过氧化氢是一种发展趋势。不管采用什么方法，都应通过适当的验证，证明经处理后的表面，达到了无菌药品生产可接受的限度。

132. 无菌分装（头孢类）的原料在拆分投料后不为整桶投料（如5kg/桶原料按工艺处方，拆分后应投料8.56kg）剩余原料退库还是在下发批生产指令时按整桶原料投料进行分装？(FL1)

   答：按批的定义去处理，原则是被分装应是同一批的“无菌原料药”；不应将不同批的原料药，在同一批分装中合并成分装的一个批号. 由于拆包装后，再密封-再拆包装易导致污染的风险，而分装过程中又没有其它操作，从保证产品无菌角度来讲，退库并不是理想的方案，如果在报批中将分装量设成一个范围而不是一个固定的数字并获得批准，剩余原料也可不作退库处理。

133. 过滤系统终端过滤芯的完整性测试试验一定需要在线监测吗？而压缩空气系统、制氮系统的滤芯如何测试和清洁？(FL1)

   答：GMP并没对此规定，有条件时建议在线监测，但这不是强制要求。与液体除菌过滤器不同，压缩空气系统、制氮系统除菌过滤器的滤芯可按供货商提供的方法进行测试，定期检查；其前道其它用处的过滤器（例如去除油雾），均应按工艺要求及供货商要求处理。参见美国注射剂协会技术报告No 40.

134. 空气净化系统的加湿蒸汽必须使用纯蒸汽吗？经清洗灭菌后的胶塞用无菌袋进行转运，其无菌袋如何证明其无菌性？(FL1)

   答：为防止工业蒸汽中胺、肼、醛类对产品的不利影响，国外通常采用纯蒸汽加湿。如能证明工业蒸汽对产品无不良影响，也可使用工业蒸汽。

   胶塞如用呼吸袋密封后灭菌，其灭菌过程需验证，呼吸袋和胶塞是一起灭菌的。至于转移过程是否可能出现污染，取决于操作方式，气流方向等因素。

   WHO 6.5 中提到：如果被灭菌品不是装在密封容器中，则应使用合适的材料将其适当包扎，所用材料及包扎方式应有利于去除空气和蒸汽穿透并能防止灭菌后被污染…，也可使用特别设计的，既可进蒸汽，又可排除空气的可湿热灭菌不锈钢容器。我国规范无菌药品附录第七十一条，也有类似的要求。

135. B 级的无菌服经清洗后进入灭菌柜，需要在无菌服灭菌后从灭菌柜拿出时在灭菌柜的出口处加A级保护吗？(FL1)

   答：规范没有规定。但应按我国规范无菌药品附录第七十一条要求，防止污染。有些企业的脉动真空灭菌柜设定在室温条件下卸载；另一些企业在B级区一侧卸载时，B区室温在25℃左右，但卸载温度过高（如65℃），温差达40℃，因B级的微生物指标在10个菌/立方米，有可能因高的温差导致非密封装载的再次污染，因此设单向流。因此，规范虽然没有技术性规定，仍应注意防止再次污染的措施。

136. 小容量注射剂（Fo<8）在线监测是否必须含有浮游菌的检测？(FL1-10)

   答：远程监控主要用于微粒（悬浮粒子）的测试，欧盟无菌生产（aseptic processing）要求A级区采用，必要时在B级区也采用，并没有指浮游菌的在线监测。

   WHO 无菌药品没有规定悬浮粒子远程监测的要求。我国规范无菌药品附录第十条（二）中提到：…A级洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。…可流通蒸汽灭菌的小容量注射剂，由于空气中出现孢子的概率较低，且其耐热性一般比药典提议的生物指示剂要低得多，因此，这类产品无菌保证水平通常会高于单纯的无菌生产产品的水平，在国际上Fo不是无菌的合格标准，微生物污染概率低于百万分之一才是无菌合格的标准，（Fo<8）而污染概率低于百万分之一的产品，仍可作为无菌产品论处。我国的监控要求，应由国家局解释。

137. 自净时间测试。如：C级做自净最差浓度应达到正常的多少倍？A、B、C三个级别是否需要做自净？(FL1)

   答：ISPE HVAC指南认为，自净时间比换气次数更能说明HVAC的净化能力，所谓自净时间，通常是指0.5微米悬浮粒子下降二个对数单位所需的时间，ISPE HVAC-2009 P253页对此有计算公式。由于A级区换气次数可达650次/h，~5秒钟即使被保护区域的气体更换一次，因此不测试自净时间，只测风速；其它级别可以测试。此外，应注意，洁净区有环境监控计划，而且要求动态测试，如环境监测的结果证明环境始终处于受控状态，再去谈自净时间就没有实际意义了。

138. 冻干粉针轧盖间设计为C+A时，轧盖间人流通道可以跟C级人流通道公用吗？如轧盖在B+A完成时，是否必须设单独的轧盖更衣间 (FL1)

   答：既然同在一个C级区，应可以共用，但要注意有适当的抽风装置/合理的气流方向，轧盖间对灌装间不应有正压。

139. B 级的人流通道可以通过C级人流通道吗？（FL1）

   答：无菌操作区及其辅助区的设计有多种形式，要根据具体情况分析它的合理性。一般说，进B级区，前段为C级，进入B级区的最后一间静态应达到B级的要求，可参照此原则去判断设置的合理性。

140. 大输液生产过程中罐装及管路的批次清场有何要求？批与批之间必须在线清洗吗？（FL1）

   答：这是一个比较现实的问题，清洗的目的是什么，要解决什么问题？因为清洗后，贮罐及管路等会有部分积水，除非你用压缩空气或氮去吹干，否则会影响下批初始产品的浓度，清洗需要操作时间，也会造成浪费。因此，如是批-批（同一产品、相同浓度及包装规格）的连续生产，可能不作清洗，也可能只需要简单的清洗（只清洗贮罐），这要看产品是否容易分解、长菌或其它对产品质量可能的不良后果。换言之，应根据风险评估的结果作出决定。

141. “灭菌冷却用水要确保无菌，并确保其经过除菌过滤或灭菌”，有何好的办法对冷却水进行无菌保证的监控？（FL1）

   答：在美国国外喷淋灭菌柜可采用软水，灭菌过程中，水与产品一起灭菌，一起冷却，微生物污染问题在工艺过程中自行解决了。国内许多大容量注射剂的过热水灭菌柜，安瓿喷淋灭菌柜，冷却用水采用纯化水，它是与产品一起灭菌的（见图），不需要担心冷却用水的无菌问题。另有少数蒸汽及空气混合灭菌柜（SAM），在冷却阶段采用加氯的纯化水加速装载的冷却，需要控制冷却水的微生物。限度一般在WFI的微生物水平。冷却用水量较大，通常不采用除菌过滤的方式。

142. 大输液产品只靠灯检目测的方式检漏可以吗？对于软袋的检漏有何好的设备、设施？（FL1）

   答：问题的关键是对产品容器-密封件的完整性（可靠性）要进行验证，FDA 1994年 Guidance for Industry for the Submission Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products（人用药品及兽药厂上报灭菌验证文件指南）对此有明确规定。我国《药品生产验证指南》2003第四篇也有详细阐述。产品容器-密封件的完整性经验证后，在日常生产中还要采用目检法抽检，但不得采用具有破坏性的真空法去检漏，软袋更是如此。可采用高压放电等方法检漏，但长途运输并不能保证100%无渗漏，因此，软袋通常还采用外袋保护（防止氧化及渗漏），发现渗漏品即不再临床使用。

143. 用于塑料瓶气洗的终端压缩空气滤器完整性实验如何做？怎样才能有好的办法检测到滤芯漏了？（FL1-42）

    答：新版GMP 附录1 无菌药品 第四十二条 进入无菌生产区的生产用气体（如压缩空气、氮气，但不包括可燃性气体）均应经过除菌过滤，应当定期检查除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性。请注意，气体过滤器的截留效率比液体过滤器高出10~100倍。国际上，将气体过滤器分为3类：

    ◇直接与无菌产品接触（如：无菌灌装中使用的压缩空气）

    ◇不直接与无菌产品接触（如：发酵过程通气过滤器）

    ◇降低微生物负荷(微生物污染水平)（如：HVAC中的HEPA=高效过滤器）

   所提塑料瓶是用于无菌药品还是非无菌药品生产不明确，这里分别说明一下。如是无菌生产（如冻干），冻干腔室和工艺用气体除菌过滤器是做在线灭菌的，但通常不是每批进行在线灭菌，其完整性也不每批检测，而是定期测试，这样做的风险是--如后一次测试证明除菌过滤器确实损坏，则从上次测试合格后生产到这次测试期间的产品将作无菌不合格处理。为了避免经济的风险，可购买在线完整性测试仪进行测试；如是最终灭菌产品，过滤器实际上可长期使用，定期检查，例如这种检查可以是每半年、一年检查一次，由企业根据实际使用情况及结果进行风险分析，确定检查周期。请参考PDA TR40. 2005.

144. 高效过滤器必须做气溶胶检漏吗？用粒子扫描代替可否？有何好的方法和建议能够确保在第一时间发现运行后的高效过滤器漏了？（FL1）

    答：在无菌生产的暴露操作区，通常设远程悬浮粒子监测器，可及时发现过滤器的缺陷。欧盟对无菌操作区的B级（与欧盟不同，美国CGMP指南中没有B级的提法，只有动态万级的要求，FDA不要求对5微米的大粒子进行监控），远程悬浮粒子监测只是建议。我国企业可按我国的国家标准GB50591-2010《洁净室施工及验收规范》，采用粒子扫描法。

145. 表面微生物、浮游菌除净化系统验证以外，日常也需要监测吗？周期及取样点有何要求吗？（FL1）

    答：规范十分明确，需要日常监测。可参见USP《1116》及PDA TR1301-环境监测基础。

146. 洁净室温湿度无特殊要求，对于大输液车间来说，有何好的建议和方法来审评及控制温湿度？有何好的评估手段及控制方法以符合GMP要求？（FL1-10（九）

   答：我国规范无菌药品附录第十条（九）有原则要求：应当根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。LVP均是可最终灭菌的产品，工艺对温湿度的要求不是很高，建议冬天及夏天的相对湿度可在控制在35% 至65%之间。温湿度要求可在HVAC的用户需求中阐明，另可加自控或报警措施，以保证满足生产工艺的要求。

147. 洁净区环境消毒只用臭氧行吗？还需要再用一种消毒剂？（FL1-43）

   答：国内许多企业已安装了臭氧消毒器，主要是用于生产环境，起到了一定的积极作用。然而，有一些因素影响臭氧消毒的效果，如环境温度、湿度、粉尘土、设备数量、空气洁净度、杂物堆放比例等。它对枯草芽孢的杀灭效果较差，且对橡胶制品有致老化的作用。现国外正采用汽化过氧化氢法，替代臭氧消毒，国内也可采用此方法进行环境消毒。

   洁净区的消毒一般需要第二种消毒剂，至少可以说臭氧替代不了酒精，用于擦拭消毒的目的。在关键的无菌操作区，还有必要采用杀孢子剂，它往往需要与酒精配合使用，否则杀孢子对彩钢板表面会有较大的腐蚀作用。

148. 滤芯的完整性测试必须每批生产前、后都要做吗？非在线检测情况下，有何好的方法来防止安装、拆卸、灭菌后在转移安装时污染的风险？水罐的呼吸器滤芯灭菌后安装环境是一般区，有何好的方法来防止其在安装过程中的再次污染？（FL1-75）

    答：我国规范无菌药品附录第七十五条（二）要求，应当采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。接着在（三）中要求，除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。常用的方法有起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验。换言之，我国规范并没有规定生产前必须做完整性检查。附录七十五条（二）中的要求在国际上即为“冗余过滤（redundant）”，采用了双保险的做法。

    然而，过滤器如安装有缺陷或有损坏，进行完整性检查能早期发现，从而进一步降低了重新过滤的风险，企业“何乐而不为”？

    防止再次污染有多种连接方式，如有需要，可与Millipore、Pall等公司洽谈。在此不作详细阐述。

    水罐的呼吸过滤器分二种情况来讨论，一是纯化水，冷系统，微生物限度指标是每毫升不超过100个菌，过滤器经灭菌后，在接触面用酒精消毒后，即可安装；另一个是注射用水系统，热系统，微生物限度指标是每100毫升水不超过10个菌，也可采取类似方式安装，只不过要注意避免滤芯积水或堵塞，可能需要采用电加热式的过滤器。

149. 可最终灭菌产品C+ A用的洁净服是否需要灭菌？（FL1）

    答：C级区中有A级送风，这是局部保护的概念，A级送风有静态微粒测试的要求，但无微生物控制限度标准。衣服灭菌与否，可由企业自己决定。企业在实践中认识到，过多灭菌或用臭氧消毒，洁净工作服易掉屑/纤维，对环境反而不利。工作服经清洗后，要检查一下其表面的生物负荷情况，如微生物数超过相应级别的表面微生物限度，则应考虑改进清洗程序，必要时才考虑消毒或灭菌。总之，凭数据说话，按风险大小处理。

150. 纯化水使用回路、注射水系统应采用什么方法处理，以降低系统的微生物污染水平？注射用水及纯蒸汽系统往往会出现红锈，企业是否有必要每年象设备初始钝化那样，将系统定期钝化？（FL1）

    答：纯化水使用回路，通常可采用中压紫外灯在线杀菌，但紫外的强度要根据流量计算，通常采用30 mj/cm2作为照射剂量值。此外，可根据微生物污染水平的变化，定期采用巴氏消毒法消毒，例如，在80℃以上循环1-2小时。至于注射用水，当停产检修或因故导致微生物超过纠偏限度时，应采用纯蒸汽灭菌。

    ISPE 第4卷第11.3.13节中专门提到红锈-Rouging问题：在许多水系统，通常是高温…的注射用水及纯蒸汽系统，能看到红锈，它不局限于贮罐及分配系统，在蒸馏水机及纯蒸汽发生器中同样存在。…在某些情况下，水系统运行1-2个月即会出现红锈。在另一些情况下，好几年才会观察到红锈。….红锈是行业中的一种普遍现象。在特殊情况下，一个企业的冷注射用水，在钝化和去红锈的一周后，又会出现红锈。系统曾3次钝化及去红锈，每次处理一周后，整个系统又出现红锈了…。FDA还没有就红锈问题提出书面的意见，来阐述高纯水及纯蒸汽中的红锈现象。“红锈的标准”仍是以符合美国药典的水质标准为依据。可以理解，系统中红锈严重的部位应在系统的高温和汽水分离区，一般企业是不可能对这些部位进行初始钝化的。

    红锈产生的必然及反复性，在不影响水质时，没有必要对系统按初始钝化的方法处理。因为钝化并不能彻底解决红锈问题，过度钝化会加大工作量，而且有可能损坏系统。必要时，可在系统使用点加过滤器、定期清洗。也可根据问题的严重程度采用磷酸、柠檬酸、草酸以及柠檬酸铵来处理。

151. 灭菌器（使用山东新华的设备）（器具灭菌、安瓿灭菌）的排水是否也是设有空气阻断？(TZ-51、FL-29)

    答：这是新版GMP中的要求，以前的灭菌柜是否安装，要按规范的要求去检查。

152. 洁净区水池（包括更衣洗手）和工器具清洗池排水与下水连接前，有返水湾，这个返水湾里有水，能起到空气阻断的作用吗？(TZ-51、FL-29)

    答：所谓的返水湾即是水封，只能用以隔离来自污水管中的臭气或其它发酵气体，无空气阻断的功能。

153. 普通传递窗是否有风速要求？设送回风的吹淋式传递窗有风速要求吗？设计时按高级别还是低级别考虑？(FL1-30)

   答：普通传递窗是没有送风的，谈不到风速要求，有的企业加了紫外灯，对表面微生物有一定的杀灭作用。参照物料气锁的内涵，它是一过渡区。

   有的企业因特殊需要，将传递窗进、出分开设置，但当传输的物料较少时，没有必要分开设置，因为将物料传递出时，通常已在清场阶段，没有产品生产了，少量废弃物传出对产品不构成风险。

   吹淋传递窗只有在清净区要求特别高时才考虑。吹淋传递窗的设置通常采用单向流的方式，因此有送风速度的要求，由于传递窗内没有实际生产操作，理论上应在静态条件下达到所进入级别的要求，基本是一个设计要求，因为它比较小，除风速外，静态的其它指标很难测试。

   传递窗级别设置的原则，可参见 规范附录1 第三十条 …更衣室后段的静态级别应当与其相应洁净区的级别相同。

154. 无菌工作服样式及相关的更衣程序，有没有更适合中国国情和现状的，操作简单、实用性强的？（FL1-24）

   答：按规范要求做。现企业存在的普遍性问题是人员的口罩用不透气的洁净服材料做成，有的还与头罩连一起，反复使用，节约费用。口罩应是一次性的，它的基本功能同初效过滤器一样，能过滤人员讲话时大部分唾沫及呼出的微生物，如采用不透气的材料来做，与设口罩的目的就不一致了。

   另有些更衣设置不合理，过于复杂，他们遵循“不跳级理念”。例如进C级区中间多加了一道“穿-脱10万级衣”的更衣间，并要求人员按此要求操作，之后再穿C级衣，没有必要这样做。

155. 对流通蒸汽灭菌的安瓿而言，药液生物负荷的样品应在何处取？无菌操作能否取消最终的流通蒸汽灭菌？ （FL1）

   答：除菌过滤后，当然检不到微生物了，因此，生物负荷的样品是在除菌过滤前取，不加活性炭的工艺可直接取配制好的药液。

   流通蒸汽灭菌是WHO及我国规范提到的补充灭菌手段，即使在强化工艺处理的前提下（按无菌生产要求），也不应取消。

156. C 级背景下A级（过度杀灭最终灭菌小容量注射剂）是否需要尘埃粒子在线持续监测？（FL1）

   答：FDA的CGMP-2004指南及欧盟的远程微粒监控，只针对无菌生产的A级区，必要时也可扩大到B级区。我国规范引用了国际标准，没对可最终灭菌小容量注射剂设置持续监测的要求。

157. 如何实现附录1要求的“应有空调机组送风故障报警系统”？高效过滤器必须安装压差报警系统来确定更换周期吗？（FL1）

   答：HVAC系统可实现计算机系统的管理，报警中是其中的一个比较容易实现的功能，清净区的高效过滤器很多，通常不采用压差报警的方式，而采用恒定送风量自动调控方式，这些均可和有关设计部门在技术沟通后作为设计要求，列入企业的URS。

158. 冻干粉针车间的设计中，洗瓶、轧盖的人员通道是否要单独设置？（FL1）

   答：如轧盖和洗瓶均设在D级区，进D级区的人员没有必要单独设置，但功能间应分开设置，避免互相干扰。

159. ORABS 产品传送带出口及废弃物出口，是否需在ORABS外侧加层流保护？（FL1）

   答：无菌生产的ORABS，在人员站的部位，因在开机前需要调试，在发生故障时需人工干预，因此，此位置一般也安装单向流。

   如是可流通蒸汽灭菌的安瓿，在B级区传送带出口以外如为C级区，因传输带比较窄小，可不一定设单向流保护；如是其它不可最终灭菌品，一般均设单向流保护。废弃物出口应在清场结束时（无产品生产时）处理，废弃物的传出需通过物料气锁。

160. 若无菌灌装设备的传送带在A级与B级之间进行了穿越，这与附录1第36条规定：“除传送带本身能连续灭菌（如隧道式灭菌设备）外，传送带不得在A/B级洁净区与低级别洁净区之间穿越。”是否相矛盾？灌装密封后的产品由B级区进入包装区时，穿墙处如何防护才能保护B级区？（FL1）

   答：问题的第一部分，A和B是一个区，属无菌操作区，如轧盖在B区的单独房间完成，传送带均有A级保护，此时的传送带只能消毒而不可能灭菌，这中间不存在高级别区与低级别区穿越的问题。36条的要求是无菌操作区的传送带与低级别区的传送带要分别设置。问题的第二部分：灌装并密封后的产品（安瓿或轧盖好的西林瓶）由B级区进入外包区时通常要局部保护（可以是一个类似RABs的装置，至少是类似A级送风），防止无菌操作区的环境受到污染。

161. 2010 版GMP—附录1中第77条款规定“熔封的产品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）应当作100%的检漏试验，其它包装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查。”在“药品GMP指南—无菌药品”中指出“限于工业发展的现状和成本较高的原因，除对熔封方式的注射剂要求100%检漏外，目前对无菌药品的逐瓶完整性测试设备应用的尚不普遍，国际上普遍接受基于容器密封系统设计—密封组件生产—密封完成—密封完整性验证的质量保证过程，以证明成品的密封性。”那么对于使用BFS设备灌装的滴眼剂及使用铝塑复合管包装的眼用凝胶产品，可不必执行100%检漏的要求，只按要求进行相应的验证即可，这么做是否可行？（FL1-77）

   答：BSF的滴眼剂通常也是100%检漏的。但其它容量较大（如隐形眼镜的清洗液）的则采用抽检法。采用验证手段是十分重要和有益的，但一定的抽检还是必要的。应积累大量的数据，根据数据评估并制订抽样计划。

162. 2010 版GMP—附录1中第79条款规定：“应当逐一对无菌药品的外部污染或其它缺陷进行检查。如采用灯检法……”，那么对于滴眼剂产品是否必须进行100%澄明度检查（或灯检）？

   答：原则上说，滴眼剂也是100%检漏的；有的品种是浑悬剂，不是澄清液，此情况下，也有必要对产品的外观缺陷作目检。

163. 2010 版GMP关于 除菌过滤的相关问题：（FL1-75）

（1）在新建的生产线上，有多个产品都是采用除菌过滤来保证产品的无菌特性，是否要求每个产品的除菌过滤工艺都通过验证？

   答：不同产品的除菌过滤工艺，均应通过验证。

（2）2010版GMP对于除菌过滤器使用次数是否有规定？

   答：规范规定一个工作日内使用，否则应通过验证，过滤次数应通过验证确定。

（3）2010版GMP—附录1中第75条中的第（2）款规定：“应当采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。”如何理解“尽可能接近灌装点”？距离多少为宜？第二只过滤器与第一只过滤器空间关系如何？若产品只能在中间步骤对每种物料进行无菌处理或除菌过滤，成品无法进行终端除菌过滤。该如何处理？

   答：距离多少为宜，应根据生产线情况由企业自行确定。这二只过滤器通常是串联的关系（In series）。如产品C由中间产品A及中间产品B分别除菌过滤后制备，则A及B均应遵循规范75条（2）的原则。

164. 若产品的配制中需要使用活性炭（申报工艺要求），配制环境为C级，那么活性炭的称量是否也需在C级背景下完成？（FL1）

   答：通常在C级完成。

165. 2010 版GMP对无菌检验背景环境要求何种级别？（FL1）

   答：应为B级。理由：WHO GMP附录2为 药品微生物实验室规范，要求无菌检查的背景为B级，我国规范规定 “无菌药品附录规定无菌药品生产为B+A”，如果无菌检查的背景比生产区差，那么，无菌检查的假阳性风险增加，将给无菌检查结果的判断带来许多难以想象麻烦，或将符合要求的产品判为不合格，报废产品。

166. 注射用水的循环管路中，需要使用冷水的用水点，对于冷用水点是集中设置使用一个冷却器，还是必须单点配置冷却器，是否有具体要求?（FL1）

   答：如何设置，可由企业根据自己的实际情况确定。在此，ISPE有一些原则，应予关注，有多个冷注射用水使用点并采用集中设置的换热器时，在最后一个用水点后，通常采用一个集中式换热器，将管路中的水再加热到70℃以上，以此强化微生物控制的措施。参见ISPE 2001 第4卷水及蒸汽系统。

167. 对于A/B级区使用的无菌乙醇消毒液，其配制环境、除菌滤芯灭菌、完整性测试、滤芯使用次数都有何具体要求？配制环境需防爆？（FL1）

   答：滤芯除菌过滤的要求与药液相同，配制环境可在D级或C级。由于稀释的消毒剂不宜长期存放，因此，配制量不宜过大，这样也就避免了防爆问题。

168. 小容量注射剂培养基模拟灌装，最大批量为25000支，企业希望灌5000支培养基，其他灌注射用水，培养基按前中后灌装可以吗？另，灌装后可按公司制剂产品中最低FO值灭菌吗？（FL1-47）

   答：培养基灌装的合格标准国际上已达成共识，通俗地说，即是万分之一，因此，灌装5000支偏少了，建议超过1万支，以使模拟灌装有更好的代表性。其它灌装水，灌装水有什么实际意义？你是想将这些水全部除菌过滤，再作无菌检查？须知，这种量大的无菌检查的操作，其污染风险较大，此方法不宜采用。如果经过多次或多年的试验结果表明，无菌生产的无菌保证水平很高，你每次5000 ~6000支均能做到零污染，那么灌装数量可适当减少，但不宜低于5000支。

   灌装后不宜按制剂最低Fo去灭菌已灌装的模拟品，然后再培养计数，因为孢子只是在不利于生长的条件下才形成，我们生产环境或人员操作所致的污染菌，基本全是营养态菌/生长态菌，巴氏消毒就将它们杀灭了，你的零污染，并不能说明你的无菌工艺水平很高，产品没有受到过污染。

   这是一个有研究价值的问题，你可以做一些灭菌试验，只将污染品收集起来，分离，接种至新的培养基中，作一次流通蒸汽灭菌，再来培养，看培养的结果。它能从反面说明流通蒸汽灭菌的必要性和有效性：一、流通蒸汽灭菌不能取消；二、有流通蒸汽灭菌的无菌生产工艺，与无流通蒸汽灭菌无菌生产工艺，二者风险不同；三、流通蒸汽灭菌，提高了无菌生产的无菌保证水平，也许能达到低于10万~百万分之一的水平。这正是人们所期望达到的目标。

169. 隧道热风循环灭菌烘箱，各段的差压应怎么控制，预热段，高温段1，高温段2，冷却段1，冷却段2，预热段与洗瓶机连接，冷却段2与灌装机连接。灌装室为B级区，洗瓶室为C级区？（FL1-72）

   答：隧道灭菌器有三个独立的风机组，预热段设小的抽湿风机，其独立的循环风机的送风速度在0.6米/秒左右；干热灭菌段的风速可高达1米/秒（不加热时）；冷却段，送风速度与预热段相近，总体上希望能形成2.5的正压，且高温段的已灭菌的空气与无菌间的空气间不发生交叉。三个机组的高效过滤器二侧，均设单独的压差表。此设备带自控系统，在一定范围B级与相邻区压差的变化，不影响隧道灭菌器的功能。设备示意图如下：

从图可以看出，在运行中，传送带始终处于连续的被灭菌状态。

  其它技术性太强的问题，参见产品说明书。

170. 灭菌柜验证(湿热和干热)，验证过程中一定有冷点吗? 做了几次，冷点不确定，是设备的问题还是方法的问题? （ FL1）

   答：灭菌设备及装载方式不同，冷点可能不同，水浴式灭菌柜相对固定，设计及安装良好的喷淋灭菌柜在适当的装载条件下，可能找不到明确的冷点；但不良的设计及安装可能导致热分布差的情况；SAM灭菌柜也存在同类问题。

   脉动真空灭菌柜的冷点在冷凝水的排放口及装载中最容易包藏空气的部位（空气的存在严重阻碍了蒸汽的相变，从而使被灭菌装载升温缓慢）；

   总体说来，干热灭菌的温度分布的均匀性总比湿热灭菌柜要差。隧道灭菌器及箱式干热灭菌柜均设有导流器，来改善设备运行中的热分布状态，然而，不同的装载方式对热分布总有较大的影响，尤其是箱式干热灭菌柜。

   因此，在验证中，应将装载方式作为灭菌程序的组成部分记录在案，不得随意更改。装载方式的变化或公用介质的波动有可能导致温度分布的变化，在形式上看是冷点不确定。

   由于灭菌设备种类很多，工作机理也不完全相同，导致灭菌柜冷点的原因需要根据具体情况通过试验确定。

171. 大容量注射剂药液配制后的过滤，是否必须采用0.22um的过滤器？（FL1）

   答：与无菌生产（aseptic processing）不同，所有大容量注射剂，均应是最终灭菌产品，过滤药液的目的是降低生物负荷的水平，因此，可采用0.45um，也可采用0.22um的过滤器过滤药液，产品的无菌保证要求是通过灭菌（而不是过滤）实现的。

172. 无菌药品生产中，人员更衣室，是否必须采用进出分开的原则？（FL-30）

   答：更衣室的设定也考虑了风险，对无菌生产的B+A区而言，有条件时，尽可能采用进出分开设置的办法。新建企业基本都采用了这种方式，这样设置的优点在于人员出B+A区脱衣时，他们会脱落头发、皮肤屑等，再次进入无菌操作区时，又重新更已灭菌的无菌衣，但不会将自己的脱落物再带入无菌区，由此降低了污染的风险，换言之，进、出道分开为降低风险提供了有利条件。（参见：规范附录30条….必要时，可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置），可见，我国规范附录并没有排除进出由同一更衣系统（不分开）的做法。

   可最终灭菌的产品，无进出分开设置的要求。

173. 滴眼剂瓶有无经济，可行性高联动灭菌方法？（FL1）

   答：滴眼剂无菌要求按照无菌制剂要求，除吹-灌-封线以外，目前没有听说有合适的连续灭菌设备，批次灭菌方式的设备有环氧乙烷灭菌，汽化过氧化氢灭菌。

174. 小容量注射剂灌封后，由Ｂ级向一般区，是否需Ｂ级缓冲？（FL1）

   答：不需要设单独的送风缓冲夹道，通常可设简单局部“A级保护”，以有利于隧道灭菌柜压差的控制。

175. 小容量注射液联动线验证，是否任何规格安瓿都要做？（FL1）

   答：规格不同，模具不同，运行速度不同，原则上均应分别验证。　

176. 冻干产品的西林瓶清洗机可否采用纯化水？（FL1）

   答：前道可采用纯化水，但最后一道必须是注射用水。建议全部采用注射用水清洗，最后一道为新鲜注射用水，前二道洗清可用经过滤的回用水，因为温度高时，清洗效果会更好些。

177. 对百级层流的保护可否用风帘？A级区下有人员操作的情况下如何进行有效控制？无菌区是否需要将A级区与B级背景有效隔开，以保证百级层流风向？（FL-1-9）

   答：1、除生物安全柜以外，通常不可以，因为国内外尚无这样的技术手段，用于实际生产。

   2 、人员有时进A区是不可避免的，这是国内的装备情况决定的，对策：强化对人员的培训，另要看气流方向，有无明显导致污染产品的风险（FL-1-33条）

   3 、用垂帘就是进步了，现还有人员不理解，将高效送风视作单向流，98版一直就是这样掌握的。

178. 对在线粒子监测装置有哪些要求？（FL-1-10）

   答：指示对被保护品的有效保护，但不得干扰操作。

179. 隔离手套系统检漏试验怎么做？（FL1-16）

   答：有专门技术，可以查阅隔离操作器的说明书。

180. C 级区的主要操作间（如：灌装间）可否设置地漏？（FL1-29）

   答：完全可以，而且必不可少，否则你的SIP及CIP如何做？况且你还要对地面进行清洁。

181. 可最终灭菌的水针、大输液车间做工艺验证是否需要做培养基模拟灌装试验？“培养基灌装的数量应当足以保证评价的有效性”，多少数量为宜，冻干粉针车间现生产批量为46000支/批，培养基验证的批量应订为多少？（FL1-47）

   答：1、可灭菌产品不需要做培养基模拟灌装。

   2 、通常要考虑批次量，批次量小了，全部不得长菌；超过了，则一般应接近批次量，或可低一些，不要求一定是全批次量，这还是要看系统和以前的做的结果来定。

182. 培养基模拟灌装中，“应当采取措施保证验证不能对生产造成不良影响”，这一点如何做到？（FL1-48）

   答：培养基模拟灌装中使用了大量的培养基，在模拟试验结束后，要做好设备的（配制罐、管路、灌装用具等）清洁，防止残留，因为残留将促进微生物的生长；

此外，当你多取了环境的微生物样品（表面样），如培养基处理得不干净，成了长菌的良好条件，这种事就应避免。

183. “应当根据所灭菌方法的效果确定灭菌前产品微生物污染水平的监控标准，并定期监控”，生产过程中是否需要监控，还是做工艺验证即可？（FL1-58）

   答：这是日常监控的内容，也是灭菌基本理论的基础内容，不做是不合理的，不监测灭菌前的微生物污染水平，不知道它的耐热性，就难判断灭菌Fo将微生物下降了多少个对数单位，因此，验证与监控二者缺一不可。参见2003年的药品生产验证指南第三章。

184. 在无菌生产中，工器具的灭菌可否采用流通蒸汽？（FL-61）

   答：原则上说，接触产品的不可以，而不接触产品的小车，用消毒剂就可以了。一句话，视风险而定。

185. 所有灭菌的工器具都需要进行包扎吗？如：配制桶、管道等。（FL1-61）

   答：一般均需包轧，主要是因为灭菌后，通常有一个B级的工艺走廊，包轧是避免污染的措施。按WHO的要求，可用专门设计的既能排空气和冷凝水，又能进蒸汽的不锈钢容器。

186. “应当有措施防止已灭菌产品或物品在冷却过程中被污染。除非能证明生产过程中可剔除任何渗漏的产品或物品，任何与产品或物品相接触的冷却用介质（液体或气体）应当经过灭菌或除菌处理。” 小容量注射剂的冷却水循环利用时是否要经过处理？（FL1-71（四）

   答：小容量注射剂的冷却水虽然不要求无菌，但应有适当控制，例如达到以纯化水的微生物标准。循环利用应从化学（如因过多的产品破损）和微生物角度上去作风险评估。

187. 在对工器具进行灭菌时是否需要验证其装载方式？（FL1-71（二）

   答：当然，这是灭菌程序中必须规定的内容。

188. “同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经过验证，一般不得超过一个工作日。” 过滤器验证都需做哪些具体项目，此处的时限如何理解（是每批还是每班）？（FL1-75）

   答：通常可以每班，甚至每天，当然也要根据风险评估来定。

189. 冻干粉针的轧盖室（A/C）与缓冲室(C级)、走廊（C级）这三个房间压差如何设计？(FL1-13)

   答：轧盖间（A/C）保持相对负压，现有专门的轧盖机，设单独的抽风；轧盖间稍有负压即可（走廊稍有正压）。同一C级区内，不需要设压差表。因冻干加胶塞是在冻干机中完成，此区域为分开的B+A区，而轧盖在C区，且有相对负压。轧盖过程中产生的非活性微粒不会对产品产生风险。

190. 如何将灭菌监控探头至于冷点，而不影响操作？一套监控探头、一套记录采用双芯探头是否合适？(FL1-71(一)

   答：先要做热分布，然后做热穿透试验才能定，监测探头的数量及分布，要根据灭菌柜的结构、运行方式、装载情况以及调试的结果，才能考虑监控探头及记录探头的位置及数量。现灭菌柜的形式比较多，蒸汽灭菌柜冷凝水的排放口通常是冷点，其它形式的灭菌柜，要根据具体情况来定，有的灭菌柜是没有明确的冷点的，例如过热水旋转灭菌柜，产品中找不到冷点。所提问题不够具体，建议参阅PDA技术报告 TR 01及TR4801.

191. 层流车是否按相应洁净级别进行监控？（FL1）

   答：首先要验证，在日常运行中，还需要适当监控。

192. 在线监测如悬浮粒子监控除了分装过程，其他如准备、清场过程是否也要监控？（FL1-11）

   答：生产操作时要监控，准备时可能需要，但清场时完全不需要，因为生产已结束，没有产品的风险可谈。

193. 车间洁净级别变化，如对B+A级作了调整要进行验证，作为首次验证还是作再验证处理？（FL1-9）

   答：如洁净区的HVAC送、回风作了调整，或局部A区大小作了调整等。要根据调整的情况制订验证方案进行验证，是否与初始验证相同，则要看调整的具体情况，不宜含糊地提是否属再验证处理。

194. 对于水针联动线洗瓶连续进瓶（利用传送带），灌封连续出瓶应该如何设计？是否必须设置气锁（缓冲间）？如何控制？（FL1-13）

   答：可最终灭菌产品与非最终灭菌产品的风险不同，设置也不同。

灭菌程序Fo大于8的产品，属最终灭菌产品，一般可在C+A实现灌装，并完成密封，如有轧盖操作，轧盖不需要A级送风。由于C级对灭菌区保持比较高的压差，从C级区往灭菌柜的传输带不再需要设A级送风保护。如不是传输带的方式。物料传送可取物料气锁的形式。

   对非最终灭菌产品而言，也有多种不同的方式处理。通常的做法是在B+A灌装，但轧盖则可在C+A或D+A完成，此时，传送带均有A级送风保护；不需要轧盖的安瓿，可在产品出B级区至接受区位置设一小的类似单向流的设置，这样的设置有助于隧道灭菌区的稳定运行并有利于防止倒瓶。

195. 水针配药系统，如果使用在线称量（在线称重），如何定容（确定配制量或配制体积）？（FL1）

   答：首先须对称重系统进行校准，然后通过验证，每个品种均应做比重的测试，以使产品符合注册批准的要求。经验证确定相关参数（温度、总体积等）后，不一定每批设药液比重测试/或含量测试的中间控制项目，以决定最终定容的加水量。这还要看企业的实际工艺情况来定。

196. 无菌制剂的液体过滤的相容性及微生物挑战可否在第三方做，对第三方的要求是什么？国内哪家机构有资质？国外（如颇尔、密理博）可以吗？（FL1）

   答：相容性试验应在研发阶段完成，由于历史原因而没有做过此试验的，应设法补做。微生物挑战试验，可委托颇尔、密理博等公司作。如是产品相同，或有现成资料，由这些公司供货时，他们所提供的相应证明，即可予以认可。

197. 对于软包装的大容量注射剂灭菌所用蒸汽，如果不选用纯蒸汽，除了考虑锅炉的添加剂和产品的密封完整性外，还需考虑哪些因素？（FL1）

   答：为了减少蒸汽及其冷凝水对碳钢管路的腐蚀，工业蒸汽的冷凝水是碱性的，pH约在9.5~10.5。灭菌过程中，软包装膜聚合物分子之间的间距有可能比常温下增大近千倍，因此尽管容器是密封的，仍应在研发阶段考察工业蒸汽添加物对产品的影响。通常软包装不采用工业蒸汽灭菌。如采取过热水灭菌，则水可以用软水或纯化水，蒸汽走换热器的夹套，蒸汽质量对产品不构成风险。

198. 目前的软包装大容量注射剂有无有效的在线检漏方法？（FL1）

   答：国内尚没有适当的在线监测仪器。

199. 任何设备均需用机油进行润滑，对于存放在B级区的设备如何进行润滑？润滑的机油如何进行灭菌？（FL1）

   答：与产品直接接触的设备需要灭菌，例如注射用水的泵，是以注射用水作为润滑剂的，不需要其它润滑油；许多带下搅拌的配液罐，也不加润滑剂，设计加工好的磁力搅拌器，在运行过程中，转子与定子之间几乎是没有接触的。

   所提问题没有指明什么设备，原则上，我们应避免质量风险管理的误区，即将风险理想化，将零风险作为生产运行的实际目标。在PDA TR54号报告（药品及生产制品生产的风险管理）中，有一个定义，称之为“合理接受限”，需要兼顾风险可接受的水平及经济的可行性。英文为ALARP，即As Low As Reasonably Practicable ，含义是合理降低风险，措施切合实际。如果设备与产品完全不接触，那么，就没有必要考虑润滑剂的“无菌特性”和所谓灭菌的问题。

200. 无菌检验时，是否需要动态监测浮游菌？（FL1）

   答：规范对此不作呆板的规定，检验与生产运行情况有所区别，原则上讲，测试不得干扰操作。为了监控无菌检查的环境状况，可采用动态测试法，但不一定是每次试验均要同时测试浮游菌，沉降菌、表面微生物等。企业应制订环境监测计划，保证无菌检查的环境受控。参见PDA 技术报告TR1301-《环境监测基础》

201. 新版GMP附录一中洁净级别划分，对于大容量注射剂风险低的可以在C级区灌装，如何理解“低风险”？（FL1-13）

   答：没有确切的定义，原则上说，装量较小，灌装口较小，有抑菌或抗生素类产品就属于这种低风险的类型。

202. 对于空气净化系统，如果HVAC因故障停机，必须证明其符合洁净要求后才能继续生产。（FL1）此要求仅针对B+A，还是B+A和C+A都适用，或适用于所有级别？

   答：原则上是这样，在实际掌握上，要考虑风险情况，如停机时间及所生产品种的类型，就非最终灭菌的产品，还要看产品是否可流通蒸汽灭菌或对微生物有抑制作用。不管哪种情况，都应测试，证明达到规定要求后再恢复生产。在故障期间生产的产品，应与正常条件生产的产品分开，经风险评估后再作处理。

1 ）那么如因突然停电而非HVAC故障停机，是否属于此范畴？

   答：是的。故障往往是突然的，不会是计划的。如是计划中的电路切换，则应避免在切换期间生产产品。

2 ）如果所有停机均需要证明合格后再生产，那验证自净时间对于实际工作的指导意义是什么？

   答：首先要明确自净时间的概念，它是指0.5µm悬浮粒子下降2个对数单位所需的时间。例如，当换气次数为20次/时，从1万级到100级大概需要21分钟；当换气次数为30次/时，只需要9分钟。在单向流条件下，几乎瞬间能恢复洁净度，因此，单向流是不能随意忽视甚至取消的。在单向流保护区，换气次数约达650次/时，由于动静态均为100级，如不考虑调试，每更换一个体积所需时间约为5秒钟。ISPE的HVAC指南-2009，P257页。ISPE的指南还提到，自净时间比换气次数更能体现系统的净化能力。在实际产品生产或试车过程中，积累一些数据，有益于对风险作出适当的判断。

203. 请介绍粉针剂车间消毒液残留的检测频率及方法。（FL1）

   答：这与产品特性、生产的负荷（只是一班，或三班四运转？）、品种的更换以及工艺除尘的能力、清场及清洁的方法相关。GMP并不作具体的规定，企业应以防止交叉污染为目标，自行确定。技术性参考资料：PDA TR 29-1998《清洁验证》。

204. 关于大输液可见异物的问题，我们在生产过程中应怎样做风险评估并控制风险？（FL1）

   答：这要看你的工艺情况，无非是将可能导致可见异物的各种因素列出，然后根据你的生产经验，将出现的概率及后果的严重性（如不符合药典标准）等排列、分级，最后计算风险排列指数，找出主要矛盾，落实相应措施。可参考PDA TR54质量风险管理在药品及生物制品中的应用。可见异物的影响因素如胶塞、玻瓶质量、清洗机功效、产品处方等，有些复方产品在灭菌后会出现异物，这还要查研发的资料，这样一个复杂的专题是不能在此用几行字回答的。

   应当指出，不少人往往希望找到一块母板，按母板模仿处理，这不是科学的思维方式，我们需要消除这一误解。正如外国专家来华多次强调的那样，RM does NOT provide the solution but the way to reach the correct solution风险管理并不提供具体的解决方案，但为获得正确的解决方案给出方向及思路，换言之，质量风险管理能够促进工艺管理、质量管理及知识管理。

205. 大容量注射剂灭菌柜“超大”如何界定？（FL1）

   答：没有具体的规定。然而，从管理程序上说，作为无菌药品关键设备的灭菌柜，企业必须提出URS，而制造商应按URS的要求来加工，然后还有FAT（Factory Acceptance Testing）的工厂测试。企业存在对设备了解不深、技术基础差、除了产量提不出具体技术要求、灭菌柜大了，相应介质供应条件不配套等造成了URS、确认方案及验证方案草案均由制造商代办，FAT也无法实施等局面，再加仿制国外设备时，对设计的内涵了解不深等，均会带来质量的风险。这些问题，国家局、企业、制造商已注意到了，正在逐步扭转。

206. 最终灭菌大输液产品，C级中A级灌装环境是否需要在线检测尘埃粒子？（FL1）

   答：法规并无此要求。微粒的在线连续检测是针对非最终灭菌产品而言的。大容量注射剂属最终灭菌产品，不属这一范围。

207. 非无菌药品变成无菌药品，由此增加原料的灭菌：（FL1）

1 ）报补充申请？时限（GMP认证）不够

   答：此题不属GMP的范围。

2 ）BFS设备，国外连续灌装5-7天，国内允许这样做吗？

   答：GMP没有技术性规定，企业如果要这样做，需要用数据来证明它的合理性。

208. 安瓿瓶检漏现流行高压电弧检漏，而色水检漏存在风险，但电弧检漏同样存在漏检的风险，生产不同产品时，这两种方式如何选择？（FL1）

   答：确实存在这种情况，当药液是完全的澄清液时，我国现行药典规定的目检也不是以零风险作为限度标准；当稍带颜色时，检出率会低一些；当药液颜色较深时，尽管灯检的照明调节到4000 lux，用色水检漏就很困难了。此时，可取数百支注射用水作为替代品，进行目检，达到药典规定的限度标准，再用高压电弧法测试，达到不低于药典要求的检出水平，那么，就可用电弧法替代药典方法进行测试；当药液是混悬剂时，也可采用类似方式处理。

209. 非最终灭菌的中药产品灌封工序的充氮保护管路是否需要每批灭菌？（FL1）

   答：气体过滤器及此后的软管应灭菌，但处于除菌过滤前端的管路，不需要灭菌/消毒；当连续生产时，如有适当的措施能防止污染，不一定需要每批将充氮保护除菌过滤器灭菌。

210. 粉针剂物料的转运模式有哪几种？（FL1-13）

   答：密闭容器，进入无菌生产区前要消毒。消毒方式可用传统的紫外+擦拭法，更好的方法是采用双扉VHP灭菌形式，但要特别注意粉针剂原料桶本身的密封性问题，防止灭菌过程中造成产品的氧化。

211. 大输液灌装区为C+A级，动态监测悬浮粒子与微生物时，几乎很难有合格的情况，请问C+A级区域的环境监测到底如何制订其动态监测标准？（FL1-13）

   答：大容量注射剂为最终灭菌产品，单向流是局部保护，降低生物负荷及微粒污染的概念，并不是保证“无菌状态”的硬件要求，换言之，无菌药品附录B+A的要求并不适用于可最终灭菌的大容量注射剂。

212. 输液A级层流下悬浮粒子、浮游菌、沉降菌需动态实时监控？（FL1-13）

   答：大容量注射剂为最终灭菌产品，风险与无菌生产的品种有很大区别，悬浮粒子不需连续监控；浮游菌、沉降菌则需定期监控。

213. 灭菌冷却过程中为了维持瓶内外压力平衡，需补充压缩空气，请问此使用点的压缩空气是否需要除菌过滤？（FL1-75）

   答：为了避免已灭菌产品被再次污染，补充的压缩空气应经除菌过滤。

214. 小容量注射剂灭菌柜PT100控制探头，由于不方便放置于安瓿瓶中，故在热穿透试验中，某区域会不定时出现在灭菌开始后1-2分钟才升至灭菌温度点，而在降温过程中该点延时不超1分钟，在不影响产品质量的前提下，能否将灭菌时间适当延长？（FL1）

   答：你所提的问题并没有说明灭菌的方式，是过热水灭菌还是蒸汽灭菌，也没有说明具体品种和规格，因此，只能作一些原则性的说明。

   不管采用什么方式灭菌，你所提到的情况是很正常的，在升温阶段，腔室温度肯定会高于装载中的温度，而在冷却阶段，则正好相反。在蒸汽灭菌中将装载达到设定温度所需的时间称作“平衡时间”，通常在15-30秒之间；过热水灭菌时，这个时间差会更大。灭菌时间如何掌握，很大程度上取决于你的产品。说得原则一点，装载的低温点要保证无菌，高温点的Fo要保证在产品有效期内各项指标符合法定标准（特别要注意有毒降解产物是否超标）。在此先决条件下，灭菌时间可适当延长。

   参考资料：PDA TR No 1湿热灭菌的验证：灭菌程序的设计，开发，确认和日常监控2007年增补，第一卷 N0.S-1 及TR No 4801. 湿热灭菌系统：设计，试车，运行，确认和维护。

215. 灭菌柜升温过程中若有一个温度探头损坏，不能全部探头都达到灭菌温度，这种情况应该怎么处理？（FL1-71（一）

   答：我国规范附录1：无菌药品 第十二章 第七十一条（一）在验证和生产过程中，用于监测或记录的温度探头与用于控制的温度探头应当分别设置；….从法规的高度指出了解决这一个问题的原则。当出现某个温度探头损坏时，一种办法是人工屏蔽，将其从控制程序中排除，在灭菌结束后，仍可根据记录及其它参数的信息确定产品的无菌保证水平；另一种方式是程序设计中自动删除。

216. 非最终灭菌B+A区域使用的直接接触药品的工器具的灭菌是否必须使用纯蒸汽灭菌柜？（FL1）

   答：是的，如灌装泵、软管、灌装针等就采用纯蒸汽灭菌，因为工艺蒸汽中有添加物，不可能在明知有添加物的情况下，让产品经受交叉的污染的风险。然而，目前国内有些灌装设备不能灭菌，例如一些可流通蒸汽灭菌小容量注射剂，那么就只能采用适当方式的消毒了，但最终产品应达到所要求的无菌保证水平（见无菌药品附录一 第四十七条）。

217. 灭菌柜验证时，是否每个灭菌柜条件的空载，最小装载和满载、半载均需要做至少三批验证？每年再验证时是否也需要如此？（FL1）

   答：让我们来考虑一个问题，空载热分布的实际意义和适用场合。空载热分布主要适用于蒸汽灭菌，因为蒸汽灭菌时，灭菌柜中有空气，而蒸汽本身也含有~3.5%的不凝性气体（空气），它们是造成冷点的关键因素。如是水浴（低压过热水淋）灭菌，空载与装载情况完全不同，装载方式的影响很大，空载试验并无多大意义，它实际上已被热穿透试验所涵盖，可以不做，或只做一次，了解大体情况而已。

   并列安装、型号、规格完全相同的灭菌柜如有三台，介质供应有足够的能力、稳定，也不需要遵循所谓每年每台至少三批的“规则”，可采用最小装载和满载及灭菌运行适当组合的方式处理，以既减少了工作量，又达到设备运行受控的目的，当然，这些均应以质量风险管理为基础。

218. 无菌制剂按照2010版GMP无菌附录的要求对在线的尘埃粒子与微生物监测是否仅需考虑A、B级的风险控制点，C、D级非核心区域，是否可不予考虑？(FL1)

   答：无菌药品附录没有在线微生物监测的要求；在线的尘埃粒子监测也只是企业的自愿行为和检查员的期望，在法规条款中没有明确规定。在线的尘埃粒子监测只局限于A级，基本不考虑B级，C、D级非核心区域不需要考虑。

219. 无菌原料传入→C→B级，传递窗带臭氧与风淋，是否达到要求?(FLI-46)

   答：传输的关键是解决物料表面的微生物及可能的微粒问题，以微生物为主要目标。常见的方法：紫外+消毒剂擦拭，这是我国很多年的实践，不应持简单的否定态度。带臭氧与风淋的传递窗并不多见，因为风淋对微粒污染的控制有些作用，作用不太大，更解决不了容器表面的微生物问题，而臭氧由于浓度、湿度条件难控制，也不常采用，因为实际效果不佳。如采用传递窗带臭氧与风淋的方法，不是不允许，而是要用数据证明它的合理性。质量风险管理的原则是既要保证安全，又要合理使用资源，采用了复杂的设备，效果不好，就不值得采用了。

220. 非最终灭菌产品采用冗余方式进行除菌过滤，采取的方式是C +A级区，还是B +A级区？(FL1-75)

   答：二级过滤均在B+A比较好。第一级的接收罐在B级，要有呼吸过滤器及SIP的手段（如容器小，也可不用在线灭菌手段），C级区的药液罐不要求无菌；第二级是在B+A灌装区再加一个除菌过滤器。

221. 非最终灭菌产品，B级区域内的物品（如灭菌柜物品转移）采用哪种方式转运到A级区域？(FL1-71)

   答：基本是二种方式，一种是通过灭菌柜（要有适当的包装及容器，还可用不锈钢容器），见规范附录一第71条。另一种是双层/单层呼吸袋的方式，再加外包消毒法。要根据工艺情况来定，GMP对技术手段，没有呆板的规定.

222. 不同洁净区域内的洗手池、清洗槽、洗衣机、灭菌柜排放管路是否需要采取空气阻断以及采取何种方式？(TZ-51、FL-29)

   答：洗衣机、洗手池通常可取阀门形式；除菌过滤器等的需要浸泡的清洗槽、灭菌柜应取空气阻断的方式。这些完全是根据风险的大小来确定的，具体方法已在讲稿中以示例方式介绍了。注意，对无SIP的设备而言，空气阻断是很容易实现的。

223. 具有CIP、SIP功能，处于C级区用于配制各种药液的配液罐，相对应的区域包括C级区和D级区，其排放管路是否需要采取空气阻断？以及采取何种方式？(TZ-51、FL-29)

   答：应当采取空气阻断方式，具体方法已见邓海根老师专稿以示例方式介绍的方案。

224. 具有CIP、SIP功能，处于D级区生产用罐，其排放管路是否需要采取空气阻断？(TZ-51、FL-29)

   答：这些，均应从原理上去考虑。污染及交叉污染不因为设备安装是否在D或C级而改变，建议采取空气阻断方式(具体方法同上)。

225. CIP 设备碱液罐上的工业蒸汽上冷凝水排放管路是否需要采取空气阻断（其中普通排水和冷凝水排放管路是使用三通加阀门来控制（气动阀）？(TZ-51、FL-29)

   答：与产品容器/储罐不直接或间接接触的设备（例如夹套），不需要考虑空气阻断，其它就需要根据风险情况来考虑。例如，产品灭菌柜，容器已密封，水和蒸汽不直接接触产品，但由于产品有可能存在渗漏，一般仍采取空气阻断方式，这在欧美已是几十年前的共识。

226. 空气阻断法能解决设备之间的窜气和回水问题，但如何解决回水及排水管道堵塞时，通过阻断位置的缺口漏水至工厂夹层的问题？(TZ-51、FL-29)

   答：排水管道堵塞是日常维护及预防性维修计划需要解决的内容，与空气阻断无直接相关性。

227. 无菌工衣清洗次数怎么确定？（FL1-25）

   答：无菌区用的工衣，每用一次就要清洗并灭菌。C级/D级洁净区的衣服，通常一天洗一次。具体由企业根据操作的污染情况来定，如果操作的污染十分严重（粉尘太多），也可能上午及下午均用新清洗的工衣。

228. 无菌模拟分装需是否需要做厌氧菌的培养试验？（FL1-47）

   答：人是主要的污染源，人所在的环境是空气，空气中微生物绝大多数为好氧菌，厌氧极少，做厌氧培养基的模拟试验没有多大代表性，不需要做这种试验。

229. 灭菌柜的装载方式可不可以只做最难穿透的物料最大装载方式？（FL1-66）

   答：问题的提法欠妥，如是一个脉动真空灭菌柜，难点可能在软管及过滤器上，不是装载大小和多少的问题，装载少了，空气抽不净，反而影响装载的升温，这通常叫小装量效应（装量小时，对灭菌效果有不良影响）。请参阅PDA的第1号和4801号技术报告。

230. B 级和C级的所有房间是不是每天都要进行沉降菌和浮游菌的连续监测？（FL1-10、11）

   答：在产品暴露处，要求有此测试，其它要根据风险情况再定。参见美国药典《1116》章以及PDA技术报告：TR1301 环境监控原理。

231. 无菌附录中，非最终灭菌产品操作示例中，B级区操作，其中的“完全密封容器”和“密闭容器”的区别，如何理解？(FL1-13[2])

   答：这个是比较难回答的问题，例如，胶塞加密封圈，成了“密闭容器”，但这种做法由人工操作，加大了污染风险，因此，企业可考虑比较切合实际的做法，符合规范附录71条的要求（WHO也是建议采用这一方法），采用适当的不锈钢容器灭菌，不过，卸载时要控制温度，温差大了，B级中空气吸入容器，会造成污染。

232. 是否认可“单向流车”在B级区内进行无菌传递（在两个局部A区之间）？能否简介需进行验证项目和标准？（FL1-13[2]）

   答：应当可以，但要注意转运过程及装、卸时的气流形式，另应注意消毒，有手套接触的不锈钢部件的表面用火烟消毒（烧一下），其它材料可用酒精消毒。

233. 附录1第三十八条中要求空调连续运行。因故停应作确认。正常停机后，重新运行，是否只进行悬浮粒子测试级别确认和动态检测达标（悬浮粒子、微生物）？

   答：这还是一个风险管理问题，要分析短时间停电的影响，有可能只需要作微粒的测试和适当的消毒。但长时间停车，应彻底清洁、消毒、测试微粒后再运行，至于微生物要求，因国内即时微生物测试仪还不普遍，可先取样，正常生产，之后再看微生物结果，不过，这样做，一定要有把握，否则会导致经济损失的风险。

234. 塑瓶生产中洗罐封联动机，由于在焊接过程中会产生烟气，那么是否要在机器上单独加抽风？（FL1-18）

   答：请将具体要求向供货商以URS的形式提出，有将异常的气味抽去的装置。控制好温度，通常不可能出现烟气，如出现过热，使塑料烧焦等问题，那是设备设计及维护的问题，没有执行好GMP。

235. 一般从罐装结束至灭菌开始，及稀配结束到罐装结束的时间都有规定并经过验证，那么日常生产中灭菌前的初始菌检查是否可以不做？（FL1-63）

   答：这个数据能更好地说明工艺过程微生物污染的受控情况，应作这样的检查。不做这种检查的理由是不充分的，日常生产中初始菌的检查为Fo及无菌保证水平的计算提供了计算依据，没有这个数据，只有Fo是不够的；如果是过度杀灭的灭菌程序，可不一定每批做这种试验，但仍有必要定期测试。请参见PDA第1号技术报告，更深入地了解基本原理。

236. 不同区域的物料运转是用传递窗好还是用气锁间的方式好？(FLI-46)

   答：二种均可以，这要根据企业的具体情况来决定。

237. 传递窗一定要用到单向流功能么？只用紫外灯的行不行？(FLI-46)

   答：参见第4题。如是低级别区之间，不需要单向流及紫外。高级别区，也要考虑必要性及效果。

238. 大容量注射剂玻璃瓶生产线，精洗后的瓶子到罐装前暴露在C级条件下是否符合要求，还是要用A级单向流罩保护（使用硬帘或软帘）?(FL1-13)

   答：用A级送风是一个比较好的方案，不建议直接暴露在C级环境。

239. 灭菌设备冷点是否必须放穿刺温控探头？是否只要保证灭菌过程中冷点能达到设定的灭菌温度即可？（FL1-第十二章）

   答：问题的本身看不出你的产品采用何种灭菌方式，蒸汽、蒸汽与空气混合物或过热水。在前二种情况下，因有蒸汽变成冷凝水的相变过程，冷点通常都在灭菌柜冷凝水的排放口，如在热分布及热穿透试验确认了冷点，那么，这个点达到了设定温度及时间，其它部位的产品无菌能得到保证。设计不良的灭菌柜，还要注意温差情况，防止高温点出现产品稳定性方面的问题。

   水淋（Water cascade）或过热水喷淋（Water spray）灭菌柜，排水口没有冷点，但装载的底层可能有冷点，也可能在灭菌柜靠近门的部位有冷点，这需要通过热分布及热穿透试验确认来确认。设计优良的灭菌柜，几乎没有冷点（温差可控制在温度探头的公差范围以内），相反，设计不完善的，其热分布及热穿透可能显示较大的温差，而且冷点位置也可能产生漂移；当公用介质能力不足时，可控性较差。因此，不能简单地作出结论。

   无菌药品的灭菌是关键工艺，非三言两语即能说明。建议参考资料：PDA TR No 1湿热灭菌的验证：灭菌程序的设计，开发，确认和日常监控2007年增补，第一卷 N0.S-1 及TR No 4801. 湿热灭菌系统：设计，试车，运行，确认和维护。

240. A 级单向流下的主要设备是否一定要罩在硬帘下？(FL1-13)

   答：灌装机有二种单向流的方式，基本都用硬帘，但加胶塞的地方，可能也会采用软帘；多数情况下，软帘只用在传输轨道等地方。GMP对技术性问题，没有呆板的规定。

241. 洗衣房的设置：如果要洗D级与C级的洁净服，洗衣房设置在什么级别比较好？能否用同一台洗衣机但两个区域的衣服分开洗？(FL1-26)

   答：这要看你生产什么？如是全无菌操作的产品，洗衣房宜靠近无菌操作区的位置，即C级更衣间附近；如是可灭菌产品，可在D级。同一台洗衣机，分批洗C级及D级的工衣，也是可取的方法。

242. 在洁净区内采风的干燥设备，是否还需对进入干燥设备的空气进行过滤？(FL1-42)

   答：提的问题比较原则，通常要求过滤，但未必是高效过滤，要看你的品种及干燥后的工艺，例如过热水灭菌后，有的企业要立即贴签，可能用干燥设备，此条件下，空气完全不需要过滤；注意不同情况，区别对待原则。

243. 非最终灭菌工艺的注射剂生产车间，所有级别系统的HVAC都为独立系统，非生产时间可否让B级区降频运行。而其他C级、D级区停止运行，利用B级区泄露到各级的泄露风量来保持微正压状态？(FL1-9)

   答：这种说法是对HVAC基本原理的误解，只有采用自动控制系统时，才可能实现节电的目标。利用B级区泄漏到各级的泄漏风量来保持C、D的级别是有很大风险的。如果要做这样的设计，必须用数据来证明它的合理性。

244. 水浴式灭菌柜在使用中要对纯化水质进行监控，监控的执行标准是否只是中国药典的标准？在实际操作中是否会出现灭菌一次后就不合格，需要换水？除在线安装电导仪可以实时监测电导率外，还应监测哪些项目？频次？（FL-63）

   答：企业要注意生产的品种和工艺对水的要求。水浴式灭菌柜的水量及使用时间应有适当控制，通常一天使用后即应更换，不能无限期使用。注意：当产品为工业蒸汽灭菌时，其冷凝水只是去离子水，欧美过热水灭菌可采用去离子水（软水），当然也可采用纯化水。电导控制的说法尚在讨论中，因为有些产品破损了，对电导并没有什么影响，水与空气接触时间长了空气中的二氧化碳溶解入水中，电导变了，无法反映水质的变化，用电导来控制水质没有科学性。某些企业为了节水节能，循环水采用了贮水罐（卸装时，底部的水抽到上面的贮罐去了），而产品本身又具有导电性（如氯化钠），也可能可采用电导来控制水质，但目前均无国际标准的依据，没有强求的必要。还在一种说法，说是循环水的控制主要是细菌内毒素，这种说法也是缺乏依据的，因为我国纯化水并没有细菌内毒素的控制限度；只有欧洲药典的纯化水有细菌内毒素的控制，标准同注射用水，不过欧盟允许用纯化水来生产透析液，而我国的透析液是作为LVP来处理的，必须用注射用水为工艺用水。我们应研究国外企业的实践和控制标准，但切不可随意套用国外的标准。

245. 现有地漏在使用中需要注意什么？(TZ-51、FL-29)

   答：请见邓海根老师的讲义，已比较明确。特别要强调的是：注意水封的清洁和维护，许多企业都不注意这个问题，新形式的水封大大改进，清洁和维护十分方便；另外，要避免双重水封，它很容易造成排水系统的堵塞，反而导致污染的风险。

246. 轧盖操作在什么情况下可选择C级背景下A级送风环境中进行？在什么情况下选择D级背景下A级送风环境中进行？（FL1-13）

   答：先要明确产品的类型，是全无菌操作还是可最终灭菌的产品。如是前者，由企业根据实际情况来确定，没有强制的规定。在国际上，可最终灭菌的产品法规上无A级送风保护的要求。

247. 铝盖灭菌采用臭氧合适？采用臭氧灭菌铝盖能否达到无菌要求？铝盖灭菌还可采用其他方法吗？（FL1-第12章）

   答：不可最终灭菌产品在B级区轧盖，铝盖不应用臭氧，而应采用蒸汽灭菌。

248. 无菌生产的隔离操作器可以在D级下进行无菌生产吗？（FL1-14）

   答：可以。

249. 最终灭菌工艺小容量注射剂（玻璃空瓶型）在罐装区域加装A级单向流保护。以A级单向流保护是按静态进行确认，还是要按动态确认？（FL1-13）

   答：这里是A级送风，只是静态的要求。

250. BFS 在吹塑时也会有高温，对药液有影响？此种偏差要否作注册工艺变更处理？（FL1-18）

   答：吹塑温度对药液影响应在研发阶段完成，以确定设计空间。如温度偏高超过设定运行限度，但仍在设计空间范围以内，则不需要作注册工艺变更来处理。如这项工作根本没有做过，那是研发的缺陷，当生产过程中出现这种情况，可能要报废产品，除非有数据证明产品的安全及有效性。

251. 阳性接种室一定要用生物安全柜吗？（FL1-47）

   答：在培养基灵敏度试验中，要接种5种至6种药典规定的标准菌，其中，有的是致病菌，有的是非致病菌。因此，建议采用生物安全柜，这样同时解决了阳性接种污染风险和从事灵敏度试验人员的安全问题。

252. 空气阻断：如洁净区洗手池漏水不增加单向阀，在排污管出现问题时，水封处水反压造成影响。(TZ-51、FL-29)

   答：风险管理要求考虑“问题、概率、后果”，如果我们来考虑几个问题：水能否倒流到人员的手上？单向阀是否达到密封要求？安装的价值何在？那就可得到一个结论，不需要安装单向阀。

253. 无菌检验所用灭菌设备是否须按2010年版GMP附录1第70、71条进行配置和管理？

   答：这二条是灭菌的基本原则，应按这二条的要求执行。

254. 无菌生产工艺是否包括最终灭菌产品工艺？（附录第1条，第59条）

   答：第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。第五十九条无菌生产所用的包装材料、容器、设备和任何其它物品都应当灭菌，并通过双扉灭菌柜进入无菌生产区，或以其它方式进入无菌生产区，但应当避免引入污染。此问题的提法在概念上不清楚。无菌生产工艺（Aseptic processing）是不包括最终灭菌产品工艺的，第五十九条 此要求是无菌生产的必要手段，即无菌生产工艺生产过程中，会用到灭菌工艺，如定位器、工器具、衣服、手套等，与产品的最终灭菌无关。

255. 小容量注射剂是否灭菌前后均要进行检漏？（FL1-77）

   答：灭菌后检漏，灭菌前不需要检漏。

256. 用121℃，10min灭菌的产品，灌装区A级单向流下是否必须要装手套，是否需在线连续监测尘埃粒子浮游菌等？（FL1-13）

   答：所提问题有概念上的误区，可最终灭菌的产品，不需要A级单向流保护（动态要求），只需要A级送风（静态要求），手套总是需要的。无在线连续监测粒子的要求。更不需要浮游菌的“在线测试”。即使是不可最终灭菌的产品，也没有浮游菌的“在线测试”的要求。

257. （最终灭菌的PVC软袋）可否通过验证找出灭菌柜温度探头插入袋内药液的灭菌温度压力曲线与温度探头插入模拟溶液（如装100ml注射用水的玻璃瓶）的灭菌曲线的差异，从而确定对应关系，在日常灭菌时，将温度探头插入模拟溶液中，代替插入产品袋内，这样是否能通过GMP检查？(FL1-70(一)

   答：这在欧美是一种很常见的做法，在灭菌柜的设计上就有这种先例和实践，它们叫pilot bottle或reference bottle（参照瓶），以此替代将温度传感器插入产品。在灭菌程序的控制上，欧美还有只将温度传感器放在产品旁边而根本不插入产品的做法。理由是，它们对灭菌进行了设计空间的研究，例如，它们确定的Fo低限为8.5，高限为17，低限保证无菌，高限保证产品稳定性，而且制订标准时留下了安全余地，它们用无线探头与插入产品作过Fo对照，使产品Fo实际控制Fo在11-12，这让温度探头直接插入产品“相形见绌”了。还有一些产品如腔袋，有内外二层包装，没有地方可插温度探头，这在国外至少有15年的生产史。总之，GMP建立在科学和数据的基础上，如有充分的数据和完善的验证报告，应能通过检查。

258. 生物指示剂是否需要放到软袋药液内，还是放入灭菌柜腔内？（生物指示剂为3M带培养基指示剂）（FL1-63））

   答：生物指示剂一般应放在软袋内，这样更有代表性；如设计方案，做了对大量照试验，有Fo软袋内、外有大量的对照数据，当然放在外面也不是不可以。但前一种方法在评估时相对简单。后一种需要通过计算来评估，有一定的复杂性。

259. 灭菌整个过程均为正压，灭菌柜的排水管能否硬连接至地漏既无空气阻隔？灭菌柜安装在一般生产区？(TZ-51、FL-29)

   答：脉动真空灭菌柜及多种形式的产品灭菌柜，为强化控制污染的风险，欧美均设空气阻断，并在设计中同时考虑了节水和节能，建议从这个方向去考虑，设空气阻断，请注意，当灭菌柜不运行时，排水管中的污染有进入灭菌柜腔室的风险，这是GMP不希望看到的缺陷；灭菌柜可安装在一般控制区。

260. C 级区内是否所有排水都需做空气阻隔，包括洗手或冲洗器具的水池排水？(TZ-51、FL-29)

   答：关键设备均取空气阻断方式，这是最安全的；洗手或冲洗器具的水池可设专用阀门控制排水，并有相应管理制度，不设空气阻断。

261. 是否需要做C级区的气流组织的烟雾测试？（FL1-13）

   答：建议在关健点，如投料口做一下，以强化人员操作的管理措施。测试烟雾气流方向采用以纯化水为原料的发生器，而不是高效过滤器采用的DOP或PAO，有些企业测试时有误区，使用了PAO等。采用纯化水的烟雾发生器国内外均有货供应，国内的企业如苏信www.szsxjh.com，网上可查。

262. 空气阻断方法中，地面上漏斗状地漏不排水时是否要加盖或直接加一个阀门，不排水时关闭，防止地下水管中的气体冲出？(TZ-51、FL-29)

   答：直接与地漏相接的采用阀门，那种情况无空气阻断，但风险极小，可接受。其它不需要，因为排水管路是有一个水封的，这个水封大体有2000帕的压力，下水道的气体要克服这个阻力才能冲出，可能性不大。如果有水冲出，说明可能存在二方面的问题：一是设计/安装有问题，设计不合理，管径太小，倾斜度不够，或不方便维护；另一个问题是管路长期使用，堵了，缺乏必要的维护。

263. Fo<8 注射剂，灌装是否必须B+A，C+A是否可行？C级进B级是否必须经过气闸缓冲再穿无菌衣？（FL1-13）

   答：据悉，目前国内是这样掌握的，在B+A下完成。从C级进入B级，通常的做法是先穿无菌衣，经气闸进入B级区。人员很少时，穿无菌衣即为气闸式（无菌检查实验室），二侧门的开、关有一滞后时间，以加强洁净效果。

264. 按无菌操作设计的小容量洗、烘、灌生产线隧道无菌烘箱冷却段未设在线灭菌，是否可行，需做什么验证？(FL1-70(四)

   答：请考虑这样的事实：当停机时，B级区对D级区有压差，经HEPA过滤器的空气，始终从高级别流向低级别区，“百级空气”（不是单向流）保护着冷却段；B级区的接瓶盘及传输带，只能消毒，不能灭菌。因此，对冷却段尚没有灭菌的要求，尽管学术界有一些讨论。此外，在开机时，有一个稳定时间，一开始没有瓶子，当瓶子从洗瓶机过来时，冷却段的传送带可能已灭菌。总之，可不考虑灭菌的要求。

265. B 级区无菌柜出料上方设置的A级单向流罩安装在线监测尘埃粒子，同时还需监测浮游菌吗？(FL1-12)

   答：浮游菌的监测要求是，不是在线，而是定期，频率由企业根据验证、监测及风险管理的原则确定。

266. B 级区需做气流在线检测吗？A级单向流下气流形式检测频率多长？(FL1-8)

   答：法规上B级区有测试悬浮粒子的要求，许多企业安装了在线检测仪。气流形式是在设计中考虑的，在确认时需做试验，但没有在线测试气流方向的要求（如这样做，反而干扰生产，不符合GMP要求了）。A级单向流气流形式的测试，通常在系统验证/再验证时才考虑。

267. 对于可最终灭菌产品的洁净空调系统是否要一定有定期的消毒措施，如甲醛熏蒸、臭氧消毒、过氧化氢雾化消毒等？是否要求采用一种以上的消毒方式交替使用？(FL-43)

   答：可最终灭菌产品洁净区的HVAC是否要用甲醛熏蒸、臭氧消毒、过氧化氢雾化消毒的问题，有过许多次的讨论。这要看环境是否处于有效的受控状态，如是环境监测的结果表明环境始终处于有效的受探状态，那么没有必要对HVAC进行消毒。

   如果开车、或长期停车，在运行前想用甲醛熏蒸，那要严格控制（对人员的危害），没有必要再采用其它方式。汽化过氧化氢消毒正替代甲醛熏蒸，臭氧消毒由于影响因素较多而呈下降趋势。请注意，即使在欧美，隔离操作器只用汽化过氧化氢，也没有一种以上消毒方式的要求及做法。

268. 对洁净间的温度和湿度有无具体要求，还是企业可以根据品种的特点自行规定？如果可以，与《医药工业洁净厂房设计规范》（GB50457-2008）的要求如何匹配？（药检所进行洁净间检测依据该标准，温度需18-26度，相对湿度45%-65%）（FL1-11（九）

   答：设计规范是通则要求，不可能包括所有企业的具体情况，例如，泡腾片的生产，相对温度要低于20%，因此，2010版规范附录一第十一条（九）规定：应当根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。符合此要求即可。

269. 附录一第十章 47条关于培养基模拟试验，如是生产原辅料，管路全是密封的，是否也需要培养基的试验？（FL-47）

   答：无菌药用原辅料即是无菌药品化学品，如果是以无菌操作生产的品种和工艺（不可作最终灭菌的产品），应作培养基模拟试验。参见：PDA 第28号技术报告。

270. 《附录1：无菌药品》第七章厂房，车间的地漏可否用同一条排水管（所有地漏都有装水封）（FL1）

   答：GMP不规定这些技术细节。可根据车间的大小及其它实际考虑是否采用同一排水管路。地漏的水封不管是哪个生产区（除B+A外）均应设置，要注意地漏水封的设计和建造，方便维护，不易堵死。

271. A 级动态监控是否一定要在线监控手段？（FL1）

   答：我国法规没有此要求，因对无菌操作瞬时发生的偏差不方便取样，才采用了在线监控的手段。

272. 无菌检查室的传递柜是否需要洁净单向流？（FL1）

   答：通常不需要，因为物料外包装总是要消毒处理的，单向流在这方面起的作用极为微小。加了单向流，作用不大，还要增加投资及检漏等工作量，有些不值得。

273. 铝盖在药厂不适宜清洗（因为清洗会变形），请问目前国内铝盖的清洗方式？有免清洗的吗？(FL1)

   答：小规格的铝盖可能可以清洗，大的不宜清洗，因此，如在无菌区轧盖，铝盖通常只灭菌，不清洗；如不是在无菌区轧盖，则灭菌也不需要。

274. 环境灭菌：甲醛效果好，但致癌，欧美已禁止，还有更好更为可行的方法吗？(FL1)

   答：汽化过氧化氢。请注意：如果不是无菌操作区，不需要对环境“灭菌”；如果环境的所有指标表明，生产环境始终处于良好的受控状态，也不需要环境“灭菌”，人的是环境的主要污染源，因此，关键是控制好人员，要通过各种方式降低环境的污染水平，但不一定要采用汽化过氧化氢来大消毒。

275. 灌装后的西林瓶产品，如何合理的传到“C+A”轧盖区？(FL1)

   答：请质量、工艺、工程部门的人与设计院讨论。原则意见：用传送带，设单向流保护，B级区对C级区要保持规范要求的压差10帕。

276. 铝盖在C+A轧盖工艺时可不灭菌，也就是铝盖可以是无菌的，而轧盖前产品视为不密封的，如何保证无菌？(FL1-13)

   答：加了胶塞，虽然密封没有最终完成，但它决不是敞口。请注意质量风险管理的基本原则，以及优良设计规范的核心理念。没有零风险的产品，就是最终灭菌的产品而言，国际上认可的标准是微生物污染概率小于百万分之一。瓶子已有胶塞，而且对胶塞与瓶的配合要检查，移位或缺胶塞的作废品剔除，然后再轧盖，强化密封，保证运输及整个有效期内的无菌特性。没有必要从文字上将条款前后对立起来，建议你看QRM和GEP，理解其核心理念。

277. 很多药厂在冻干车间改造时，采用单向流小车转运罐半加塞中间体，但从灌装机到单向流小车，和从单向流小车到冻干机之间的转运还是手工转运，这样能否通过GMP认证检查？（FL-13）

   答：是否通过GMP检查的问题--不好回答，因为专家意见不是主管机构的检查判断。有适当的措施并有适当的气流形式，应能将污染的风险大为降低。不宜对大门冻干机简单地持否定态度，要看措施和实际的结果，微生物污染的概率能低达到万分之一，即可认可。

278. C 级区设备排水的air break形式？如果用培训材料中的A形式，漏斗敞开对房间环境有影响，如果将漏斗用盖密封，又不好检查。(TZ-51、FL-29)

   答：这是一种很通用的做法，在国际标准ASME和BPE中收载，房间保持正压，漏斗以下有水封，请问漏斗对房间有什么影响？不会有不良影响。另要注意，漏斗形式的空气阻断是一种最简单的形式，如考虑节能及节水，空气阻断的形式要复杂得多，应研究国际标准的内涵，加深对空气阻断的理解。

279. 中间产品的储存期限的验证应如何开展？考察项目至少包括哪些？是否需分具体品种进行验证或者可以按剂型进行验证？（TZ-138、FL2-20）

   答：题目比较原则，应由企业遵循具体问题具体分析的原则处理。

280. C+A 无菌药品轧盖是否需“动态”监测A级区粒子，风速和浮游菌？（FL1-13）

   答：先将概念搞清楚，C+A中的A为A级送风，不是A级区，不需要动态测试，可参照A级的要求，作静态测试。

281. C+A 背景下无菌药品轧盖对加胶塞效果的有效监测有哪几种，除了影像拍照外用光电监测高度是否可行？（FL1-13）

   答：无菌生产中，C+A的轧盖，我国规范及WHO无菌药品均无景像检查的要求。这是检查中参照欧盟标准提出的。实际操作也不是照相，而是光电测试法，检查胶塞边与瓶口之间的空隙是否在设定的范围之内，以避免污染的风险。请注意，这类仪器本身有精度要求，例如，在可信度95%下，它应能达到万分之一的检出率。否则仪器的安装会失去它的实际意义。

282. 改造项目：自动胶塞清洗机出料口为人工开门，是否可行？（门口有单向流保护，ORABS接料）。（FL147）

   答：ORABS即是开放式限止人员接触系统。可行与否，要通过测试凭数据说话。如果培养基灌装能达到低于1/5000的水平，平时能够保持这个水平，那当然也可。人员的无菌操作技巧十分关键，因此，要十分重视对人员的培训与考核。ORABS在操作人员站立的位置（必要时要开启门操作）有时还设单向流，有半垂帘局部保护，以强化防污染措施。

283. B+A 和C+A中A级区如何消毒（含单向流车）？（FL1-44）

   答：采用适当的消毒剂，由于这个区域属核心区，不应采用通常地面、墙壁等用的消毒剂。

   最常见的是经除菌过滤的酒精，异丙醇，必要时可用杀孢子剂，它们具有强氧化能力，可杀灭所有微生物，过氧化氢(30-90%不等)、过氧乙酸(18-20%)等。其优点是消毒后在物品上不留残余，但高浓度时可刺激、损害皮肤黏膜、腐蚀物品。其中过氧乙酸常用于被病毒污染物品或皮肤消毒，一般消毒物品时可用0.5%，消毒皮肤时可用0.2-0.4% 作用时间为3min。在无人环境中可用于空气消毒，用2%过氧乙酸喷雾(按8ml/m3计算)，或加热过氧乙酸(按1g/m3计算)，作用1小时后开窗通风。

284. 更衣流程中，手消毒和更衣哪个是需要联锁，原因是什么？手消毒可否做成气井，减少压力增加。（FL1-30）

   答：人员气锁的设计，要根据产品及工艺的要求来定，有三种不同形式的气锁：梯度式、负压式及正压式，详见ISPE-2009第8.3.3节中的内容。联锁也不是只有一种形式，可以在最后一节；如人员少时，可能就在穿无菌衣间的二侧（如无菌检查实验室），但二扇门的开关最好有一个滞后时间，让此间能够适当自净一下。总之，GMP对技术手段不作呆板的规定，这有利于技术的进步和适应企业的各种不同的需求。

285. 除菌过滤器一个在C级，一个在A级，距离过长，中间有很多残留，是否可以变通一下，双A或B+A。(FL1-13)

   答：问题不够具体，长，长到多少？另是什么样的产品？原则说来，这二级除菌过滤分别设在B+A及A级是可行的。

286. 无菌灌装联动线（血袋灌装）真空系统检查要点及技术要求。（FL4）

   答：请根据工艺及设备运行情况进行风险分析，现无介绍，不便回复。

287. GMP 附录1第10条：有关悬浮粒子的动态监测点。问题：（FL1-10）

如何确定A级区动态监测点？是否通过工艺过程风险评估结果，将高风险的区域而确定在线监测仪的安装点？风险低的位置是否不需考虑安装在线监测仪？如图：冼瓶机→装瓶→清洗→灌装→上塞→轧盖→传输→外包在哪些点要设在线监测？

   答：风险评估的目的是鉴别风险，找出影响质量的关键因素，将其控制在可接受的水平。因此，A级区微粒的连续监测仪应在关键点上，低风险的点可以不安装，只采用定期监测的手段。设置连续监测点的位置主要在产品或内包材料的暴露点，例如来自己隧道灭菌器送瓶的入口、灌装点等，要根据产品及工艺的实际情况来定，这里只介绍一个原则。从以上流程图看，洗瓶、轧盖、传输及外包不需要设在线监测点。

288. 关于无菌注射剂的悬浮粒子与微生物在线监测点如何设置？（FL-9）

   答：以前题目中，已有讨论。有企业提出如下方案：加粉位置，加塞位置，灌装位置，隧道烘箱出瓶处，B级与A级交叉点，人员操作位置。在此方案中，B级与A级交叉点以及人员操作位置的概念不清楚。请企业与供货商讨论确定。

289. 无菌原料传人B级区、A级区，应通过何种消毒方式？（FL-44）

   答：可采用不同的方式：1）无菌原料用纯化水清洗外壁后，消毒剂喷雾，搽试后经传递窗或物料气锁传入B级区；2）也可经汽化过氧化氢灭菌后进入B级区。

290. 在环境监测中，沉降菌的检出率远远高于浮游菌，浮游菌的采用量宜约多少？采用方式妥否？（FL1）

   答：认为沉降菌的检出率远远高于浮游菌采样的结果是值得质疑的，许多企业均没有观察到这种情况。沉降菌、浮游菌二者是互补的关系。通常的取样方式，是撞击法，让空气中的微生物撞击培养碟，经培养后，取得环境污染水平的数据。企业希望，浮游菌的监测点不宜设置过多，以免影响环境。这种意见与规范的原则相一致。

291. “过滤除菌工艺应当经过验证，验证中应当确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力。”一定量的药液是否为一个批次的药液？（FL1-75）

   答：条款是这样提的。因为一个批次容易比较，在一定的压力下，过滤一个批需要多少时间，压力及时间成为控制参数。如有异常，则需调查原因。将一个过滤器反复、多次使用不是一个值得提倡的方法，而使用固定厂商的过滤器过滤药液，在过滤工艺中，上述参数均较易控制。一定量的药液当然也可，只是加了一个计量及计算。

292. 新版GMP洁净区的风速，换气次数，温湿度是否有具体指标要求？

    答：在新版附录中有指导值，但应注意，不要将指导值看作产品的质量标准，因为对产品的保护有多种影响因素，气流的方向和人员的操作位置十分重要，它往往比单纯的风速，换气次数对保护产品免遭污染更有实际价值。

   规范附录一第十一条（九）规定：应当根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。据外方专家介绍，湿度通常控制在35%至65%范围内。温度可控制在18至28℃，具体要求，企业可根据产品工艺要求，列入URS。如无特殊工艺要求，则可按设计规范处理。

293. 除菌过滤器对验证的要求是否需要做得如供应厂家所要求的那样，对于现阶段的在制产品验证项目是否可以有其他选择？(FL1-75)

   答：企业常规生产用的除菌过滤要做泡点试验，其它参数试验应在研发阶段完成，包括微生物挑战试验。如以前没有做微生物挑战试验，则可委托供货商做，或获得同类产品的有效性证书，不应在本企业做。

294. 油相和水相是否可以用过滤灭菌？(FL1-75)

   答：这是否指乳剂？如是，不可采取除菌过滤的方法。

295. 非无菌生产的铝塑管如何达到无菌？比如：臭氧、环氧乙烷、雾化双氧水、辐照等？(FL1)

   答：非无菌药品用的铝塑管，是没有必要无菌的。如是非最终灭菌的产品，灭菌的方法也有多种，应根据产品及工艺的要求，注意灭菌效果、灭菌对包装材料的影响以及企业运行的实际条件，所提方法中臭氧、雾化双氧水通常只用于环境消毒，不会用于内包材料的灭菌。

296. 无菌外用制剂配制和设备清洗是否要求用无菌注射用水和无菌纯化水？(FL1)

   答：设备如果分为初洗和精细，显然要求是不同的，最后一道应取无菌注射用水和无菌纯化水。题目比较原则，请按质量风险管理原则处理。

297. 受热不稳定的原辅料是否可以用辐照灭菌？(FL1)

   答：有些热稳定性差的原辅料是可以用辐照方式灭菌的。是否适用于你的产品，要回答一个问题，你研究过辐照灭菌对产品安全性的影响？如果没有，那么如何进行质量风险评估？问题还得从QbD说起，研发不做，只是仿制，仿制过程又不清楚细节，这样就赶不上行业发展及新版GMP的要求了。

298. 如何理解新版附录一第七十条（三）的要求，当某个温度探头（程序控制用的温度探头）出现故障时，如何处理？（FL1-70（三）

   答：新版附录一（三）的条款是：应当监测每种装载方式所需升温时间，且从所有被灭菌产品或物品达到设定的灭菌温度后开始计算灭菌时间。

   请注意，欧盟无菌药品附录以及WHO有关无菌药品指南均无此技术性提法。本条款的本意是低温点达到设定温度后，灭菌程序开始计算灭菌时间，以避免某些点温度偏低而导致产品的Fo偏低。它并不是指升温及冷却阶段的Fo不予考虑。例如，灭菌柜使用6个温度探头，只是有一个出现故障，5个探头已指示产品实际温度达到121℃，但有一个温度探头升温缓慢，误报为118℃，如等到这种故障探头达到121℃时，总的Fo可能会大大超标，完全有可能导致产品稳定性方面的问题。解决这一问题的方法很简单：灭菌柜采用双芯的温度探头（或在邻近的产品采用2个单芯温度探头），一个通往记录仪，另一个控制程序，一旦某点出现偏差，记录仪上为121℃，控制探头误报118℃时，可将此故障的探头屏敝掉（断开），让其它5个温度探头控制灭菌程序，保证Fo既不偏低，也不会偏高，总在设定的范围以内。另，有些灭菌柜的设置则以Fo来控制程序，不以温度为基准，故障的处理原则相同。

299. 联动线在工作中突然停电，如何保护已灭菌的瓶子？包括灭菌段后的瓶子？（QT）

   答：在停电后，通常的做法是将这些瓶子送往前道，重新清洗和灭菌。

300. 对不能在线灭菌的设备部件，拆卸灭菌后，在隔离系统中无法安装操作的，该如何操作（如胶塞震动斗、分装料斗、料盘等）？（QT）

   答：所述设备条件的情况不明确，不便直接回答。无菌药品生产有一项须遵循的基本原则，即不好灭菌的设备部件，须严格进行消毒，符合工艺的要求，不好灭菌就采用经验证的消毒方法。

301. 产品单批量很小，最终采用针头滤器过滤，需对针头滤器做那些验证？或用其他方式解决最终除菌的问题？

   答：我们不知道产品的特性，也不了解产品对过滤器的适用条件，如有效过滤面积有多大，药液的生物负荷情况如何等。但可提一原则标准：除菌过滤器应能达到7个对数单位下降的水平，即LRV＞7。其它过细的技术性问题无法以简答形式解决。

302. 系统改造实行C、D分区，C级、D级可否共用一套空调净化系统？（QT）

   答：有可能可以，但是否合理，要看产品工艺、生产区面积等情况。缺乏必要条件的说明，不便直接答复。

303. PAO 测试是否必须依赖第三方测试，药厂可否独立开展验证工作？（QT）

   答：没有听说有此要求。按我们理解，可由企业自理，无条件时，则可委托第三方。

304. 请介绍远红外辐射干热灭菌器存在的缺陷。(QT)

   答：有企业认为远红外辐射干热灭菌器应当淘汰，因为在干热灭菌段，不同点的温差在70-80℃，进及出的部位的单向流很短，加热段没有单向流；传送带生锈严重，去热原过程中，爆瓶及碎屑的情况比较多，因此，经这类设备干热灭菌处理的产品，难以保证产品的微粒污染水平。这类问题确实存在，然而，国际上，主管部门通常的做法是用指南来引导，而不采取行政命令的方式来处理老型号的设备。事实上，这类设备国内已无生产，被自然淘汰了。

305. 能否推荐一个URS的模板？(QT)

   答：ISPE网上有示例，例如GEP 即优良设计规范-2008附录C中可查得《冷库用户需求模板》，又如，从JETT - DocumentControl_百度文库可查得：USER REQUIREMENTS TEMPLATE for a SATURATED STEAM AUTOCLAVE（饱和蒸汽灭菌柜用户需求模板）。这些模板只能提供一个思路，绝不能替代本企业对系统或产品工艺的具体要求。请不要应盲目地按某个URS草案，在没有搞清基本原则和要求前就着手改造，以免造成资源的浪费。企业必须根据自己产品及工艺等要求，自行制订，这不排除请咨询公司或与供货商作技术性讨论。

306. 希望能了解药液配制系统（包括药液输送方式）？(QT)

   答：各企业情况不同，题目范围太宽，不宜直接回答。

307. 希望介绍药液的除菌过滤系统，如果药液的粘度比较大，如何提高过滤效率？（QT）

   答：这是研发阶段需要解决的问题，在放大生产时，再进行验证。原则上说，可通过过滤器的选择，连接方式以及药液温度的调整等方式来改善过滤效率。参见美国《药品批准前检查》（中译本，北大出版社）

308. 滤芯（膜）的验证（与药液的兼容性要做吗？药厂如何做？）（QT）

   答：同上，质量是设计出来的，与药液的兼容性也应在注册前完成。不应将研发阶段应解决的问题拖到正常生产中来解决，给产品质量带来风险。

309. 动物肝脏提取的注射剂不易过滤，是否有更好的方法？(QT)

   答：这是研发中的问题。

310. 设备内窥镜的每一个焊接口有什么控制要求？是否需要提供内窥镜的照片？是一张或是全部？(QT)

   答：焊接可参照ASME（美国工程师协会）的技术标准，通常由设备供应商证书即可。

311. 工器具清洗池与容器具清洗池在清洗间同用一个清洗池是否可以？(QT)

   答：清洗一般在D级区，也有在C级区的，如只是取样瓶、装工器具的不锈钢容器等，为什么不能与工器具一起清洗呢？通过风险分析确定。

312. 公用系统（如压缩空气系统、制氮系统）其管道是否需要定期消毒？如何做？（QT）

   答：GMP对此无技术性规定，应按供货商的维修要求处理，管路的清洁应在安装阶段完成。用作动力源的压缩空气不需要消毒。工艺用压缩空气系统、制氮系统的管路，用于最终灭菌产品时，也不要求消毒；当于不可最终灭菌的产品（已除菌过滤后的药液）接触时，部分管路（软管）与过滤器是经灭菌的。

313. 因个别品种配剂量较小（10-20L），GMP-2010是否允许采用一次性配液系统作为补充配液方式？(QT)

   答：国外看到过一次性配液系统，但是否适合你的产品不好回答，请与供货商讨论，通过风险评估及验证确定。

314. 贮水罐的呼吸过滤器或液体过滤器液，在离线灭菌后是否需要做完整性测试？如何避免安装过程中过滤器的二次污染？(QT)

   答：贮水罐的呼吸过滤器，以及药液过滤器通常可离线灭菌，也可在线灭菌。纯化水的疏水性过滤器可不灭菌，如灭菌，完整性测试也有多种方法；无菌药液的呼吸过滤器则需做完整性测试有4种方法，传统方法中有泡点试验、扩散/前进流试验、压力保持/压力降试验等，常见下游手工扩散流/前进流测试装置图如下：

详细方法（参见PDA TR40. 2005）；但药液过滤器肯定需做完整性测试。液体过滤器的完整性测试，请参阅PDA 26号技术报告。

315. GMP-2010 安瓿检漏是否允许用色水？(QT)

   答：规范没有作硬性规定。从技术角度看，澄清药液比较容易做，而色深的药液则不一定能用色水检，可采用仪器或其它方法检。

316. 滴眼剂若不采用吹灌封一体技术，塑瓶的无菌采取什么方式比较可靠？(QT)

   答：常用的方法是规范灭菌法中提到的环氧乙烷灭菌，可委托专业单位完成，也可由本企业完成。不排除其它适当的灭菌手段。

317. 滴眼剂产品（非创口使用）灌装的洁净环境是否必须为B+A？(QT)

   答：法规要求由国家局解释。

318. 三合一制药设备是否能用于冻干药品？三合一制药设备目前还不能适用于何种剂型药品？三合一制药设备能否在灌封房间内装填制瓶原料？应采取什么应对措施？(QT)

   答：估计是指吹-灌-封，如是，不适用于冻干产品，但可用于塑瓶（LVP、SVP及滴眼剂）。题目阐述不明确，不好明确回答。

319. 大输液灯检可否双手检测？药典中规定可见异物检测方法为10ml以下规格可以手持2瓶，三次检查时间应在20”完成，大输液的灯检GMP有规定吗？该参照怎样的标准？（QT）

   答：GMP不规定具体操作性要求。灯检则按药典通则要求处理。

320. 洁净车间的墙角全是直角，是否符合要求（新建厂房）？ (QT)

   答：98年标准已完全明确的问题，不应再到新版中来讨论。

321. 完整性测试：GBT25915.3-2010洁净室? 受控环境第三部分。P27 B6.2.7验收限制。当读数大于上风向气溶胶浓度的10-4（0.01%）时，就认为有在泄漏，供需双方也可商定其他验收限制。请问“需双方也可商定其他验收限制”是指（0.01%）的基础上还是其他方法。（QT）

   答：因为检漏的通用标准就是低于0.01%，我们没有必要去深钻这类技术性细节了；HEPA过滤器的安装，往往有许多假阳性情况，主要是过滤器边侧有一小缝，此处存在涡流。我们只要保证产品操作区达到附录的要求即可。

322. 称量室的设计怎么能避免风险？（QT）

   答：除正常的HVAC系统外，另应考虑工艺除尘，让物料暴露的称量位置有一定的负压，但负压不宜过大，否则影响称量的正确性。（参见第99题中的插图）

323. 公用工程系统、设备确认的风险评估在哪个阶段做？（QT）

   答：当然先是在设计前做，当系统及设备安装完成并经确认投入使用后，风险评估并没有结束，说准确些，风险评估是系统及设备退役前质量风险管理的持续过程。

324. 生产工艺验证是否连续3批？如第二批和第三批间插入生产另一品种后再作第三批是否可以？或生产周期长，如第一批生产完一周后生产另两批是否可以？

   答：连续三批的验证的目的是证明工艺的重现性，如果公用介质及环境条件等都没有变化，隔一天或拖迟一天对证明重现性有影响吗？放大生产的初期，可能需要分析、总结，以确保数据的代表性，有必要用日期来确定连续与否吗? 显然没有这种必要。

325. 车间现有空调系统、水系统、温湿度、环境监测等没有设计成在线实时监控，按新GMP应增加在线监控及报警设施。车间现有FFU均没有设计成在线监控系统及风机停机报警装置。

对于上述问题，这类装置必须安装实时监控吗？（QT）

   答:实际重点只是全无菌操作的微粒检查，其它没有强调，方法可多样化，不一定要求全部在线监控及报警设施，人工操作可作为过渡。

   FFU 是可以安装粒子监控的。现在的问题可能检漏都做不正确（PAO及DOP的输入口没有，或无法形成均匀的浓度，而中国传统的扫描法企业在执行时，上游没有达到规定的浓度），全国企业在这个问题可能不太平衡。不管怎么说，静态及动态的监测总应当达到设定标准。

326. 空调系统和直排抽风系统的风管长期使用后，管道内部如何清洁、消毒或灭菌？（QT）

   答：我们在硬件设置中已有规定，细胞毒性等品种用了单独系统，采用甲醛熏蒸；对一般品种而言，不需要清洁，也不能清洗，从风险管理看，HVAC正常运行时，哪来的风险？不需要对通风管路去清洁及消毒。

327. 产品质量回顾分析中可以提出再验证，设备再确认如何体现？

   答：1、设备再确认的概念只是按设备说明书的要求，对设备的系统检查，设备功能不好或有大的变化，当然数据就不可靠了，这适用于制粒、干燥、混合、压片、胶囊填充等等

   2 、HVAC系统中高效过滤器的检漏也属于再确认的范围

   3 、再验证基本则只局限于灭菌柜及灭菌程序/工艺；水系统通常都只需要进行年度数据分析回顾，看是否稳定在受控范围。

328. 新版GMP要求每个生产批量均有经企业批准的工艺规程，是否将小试、中试和大生产的所有生产批量的工艺规程都单独制定吗？

“每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程，不同药品规格的每种包装形式均应当有各自的包装操作要求。工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据”，

（1）配制量批与批之间存在差异，会出现批批做工艺验证的情况，可否将工艺验证进行为一定配制量范围内的验证？

（2）车间在日常生产时出现的配制量只要在这范围内，可否不用再次进行工艺验证？（比如只进行最大量和最小量验证）

   答：1、在欧美是这样的，他们的审批主要是研发和放大，并不在后道的大生产上。

   2 、据悉，国内没有按欧美的要求这样掌握，只要在生产设备上做就行了，也不需要全批量，因为我们生产的几乎全是仿制品。我们不需要将小试及中试去做单独的工艺规程，因为小试和中试的不确定因素很多，根本不现实，也不必要，欧美也没有这种要求（他们要求的详细的总结材料），但必要的文件及记录还是应当有的，它们是报批的基础。

   （1）将工艺验证作为一定配制量范围内的验证是合理的。不需要因批次量有点小变化就要求做验证并要求稳定性考察。

   （2）一般最大及半批量是比较现实的，但这取决于工艺的复杂程度，不要说死了，一句话，质量风险管理，按此原则去处理。

329. 关键设备与主要设备的区别？

   答：这要看对质量的影响程度了，按影响大小排列。这需要根据工艺和设备的知识来判别。但总体说来，这二种设备对质量都有较大影响。

330. 新版GMP要求加入印刷包装材料的实样或复制品，如果加这个包材经常变更，那么工艺规程也要经常修改？可以不修改工艺规程吗？

   答：可在工艺规程的变更中说明一下，不需要重新将工艺规程打印一遍。

（三）其他（QT）

331. “应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。” 咨询采取何措施，如何实施？

   答：1、这其实是从偏差查起的，出现了污染和交叉污染的问题，找根源，然后评估措施的可靠性和有效性；

   2 、有经验的人，在车间走一下，看设备安装就能了解可能有风险，这是一般条款解决不了的问题。

332. 由集团公司的其他分公司提取的原料，在分公司已经进行了留样，制剂公司可否不对其进行留样？（225）

   答：这要看集团公司的管理系统的可追溯性，还是视情况而定，如集团公司在国外，而生产工厂在国内，应留样。

   如二者就在一个大院，那就不必了。

333. 对于“委托方应当对受托生产或检验的全过程进行监督”，这一点如何做到？（282）

   答：这只有在企业之间，或企业与一般院校之间才可能。如是官方机构，尽管从技术角度看是合理的要求，但体制上不可能做到。

334. 除“有证据证明退货产品质量未受影响外，因质量原因退货和召回的产品，应在质量管理部门监督下销毁，涉及其他批号时，应同样处理”。如果客户将销售计划报错，产品发到客户后，无法进行销售，拒绝收货要求退回公司，或者发车皮时，由于车皮装载量受限装不下，必须退回公司。这两种情况是否需要按退货方式处理？是否需要对质量进行重新检验确认？（294）

   答：有证据表明符合运输要求的，可不作检验，但要检查一下是否有破损。

335. 中效过滤器可以作为防止空气倒流装置吗？(QT)

   答：这是风机突然停止运行时可能发生的情况，中效不能替代物料缓冲及更衣室的功能，也不能防止倒灌，这是以前设计上理念上有误区。

336. 如何证明动态沉降菌4小时有效性，此工作是否需要做验证？(QT)

   答：主要是看HVAC设定是否有问题，放了4小时平碟是否可能出现干燥。由于中国南北温湿度相差大，不同季节情况也不同，可试一下是否有干燥问题，但4小时是国际规定的单位，不需要验证时间。

   说明：法规上的规定是不要验证的，例如药典规定的检验方法，不要作验证。当然这需有一个学习的过程。4小时也是不需要验证的，这是通用的计算单位，你只是应用它。

   由潘友文主编的《现代医药工业微生物实验室质量管理与验证技术》P110中指出：沉降菌的测试时间不得少于半小时，但也不宜超过4小时，一个沉降菌碟连续放置4个小时是不是也可以？当然是可以的。潘友文提的意思也与监控过程相关，如生产过程很短，当然就半小时了，如时间长些，可能就4小时了。如时间再长，生产还需延长3小时，后来的3小时有可能出现故障，因此，可能还需再要放个碟子。如果你的HVAC能保证适当的温湿度，应是没有问题的。如果不符合条件，那这样的HVAC系统就不应当投入生产使用。你的关注点应当在生产过程上，时间，只是满足监控生产过程的要求。

   至于空气干燥与否，那是HVAC控制了温湿度是否在适当的范围，如你的工艺条件特殊，要特殊的相对湿度，那是可以调节一下放置的时间，但单位计算总是以4小时为准。法规的注中也讲了，碟子可更换，就是解决条件的变化。冬天和夏天是不同的，你做的试验，还不可作为以验证论处。也不需要写专门的验证报告。可在测试报告或记录中加注一下即可，这需要记下当时的相对湿度，并阐述生产的持续时间以及培养基配制造后，放置了多少时间等。这是需要从原则上去考虑的问题，不能用条款来一一说明细节。所以，沉降碟的放置，不要专门的验证报告，要注意测试条件，作好相应记录。条件变化时，可作适当调整。

337. 过滤器的适应性（挑战性）验证如何实施，过滤器验证都需做哪些项目呢？(QT)

   答：这是研发的内容，在报注册资料时应解决，不要拖到日常生产时才做，到日常生产时，过滤器的完整性是GMP关注的问题。

338. 针对新版GMP能否提供空调系统的硬件、软件实例？（QT）

   答：无菌药品的管理，需要基础知识，不能简单化，否则风险管理无从谈起。

339. B 、C、D及一般区，新版GMP是否要求必须HVAC系统单独设置？（QT）

   答：GMP规范提出目标和基本要求，不规定技术手段，不会对HVAC的设置方式做出具体规定。将B、C、D及一般区机械地分为4个独立的机组，那是对HVAC的误解，这并不能解决所谓交叉污染问题。

340. 与药液直接接触的压缩空气或氮气在系统安装时不进行全面的验证，日常监测是否可只监测含菌量及粒子？（QT）

   答：公用介质通常采用确认，而不称验证。与药液直接接触的介质系统均应确认，未经确认的系统不应投入使用。值得强调的是，含油量是常见的确认项目，应列入确认方案，并在确认中进行确认。

   压缩空气和氮均有国家及ISO/国际标准，网上可查得标准的具体要求。不同产品对这类介质的要求不尽相同，因此，标准由企业根据产品来定，GMP对这类介质无技术性规定。另外，用于无菌生产（例如冻干粉针）的压缩空气或氮，均应通过除菌过滤。参见PDA TR No. 40 Sterilizing Filtration of Gases（气体的除菌过滤）。

341. 新版GMP宣贯培训时，要求产品合箱操作必须在仓库内进行，但在实际工作中很难做到，是否可以在外包区操作（当然，在合箱操作时，必须进行彻底的清场）？（QT）

   答：不建议在包装车间合箱的初衷是防止混淆和差错。有些企业的仓库与外包区相互连接，二个区之间只隔一道柔性有机卷帘门，此情况下，在包装间彻底的清场条件下合箱应是允许的。然而，合箱往往是在专门的发货区完成，在外包区去合箱有必要吗？完全没有必要。

342. 在单向流区，高效过滤器送风口风速测试的取样点如何选择？（QT）

   答：单向流区通常有二种情况，一种是满布高效灌装间的灌装机上方；另一种是灌装间为非满布高效而灌装机上带的FFU设备；WHO 2010对此的要求是在离散流器15-30公分的位置下应均匀送风，风速为0.45  20 ％m/s（指导值)，在工作层面的风速不应小于0.36 m/s。这一要求宜与PICs（药品检查国际合作机构）的PI032-2第120节的解释同时考虑，立足点应放在合理的气流及有效的保护上。

343. 国家要求有创伤性滴眼液需在2013年前通过新版GMP，请问非创伤性使用滴眼液的通过GMP认证的期限是什么时候？（QT）

   答：由国家局决定。

344. 对于外用溶液剂的内包装，低密度的聚乙烯瓶是否还允许用？如开塞露的瓶子，即国家包材注册证是否还有低密度聚乙烯的材质？（QT）

   答：从技术角度看，按风险来评估，应可以。具体由国家局决定。

345. 灭菌设备冷点是否必须放穿刺温控探头？是否只要保证灭菌过程中冷点能达到设定的灭菌温度即可？

   答：问题的本身看不出你的产品采用何种灭菌方式，蒸汽、蒸汽与空气混合物或过热水。在前二种情况下，因有蒸汽变成冷凝水的相变过程，冷点通常都在灭菌柜冷凝水的排放口，如在热分布及热穿透试验确认了冷点，那么，这个点达到了设定温度及时间，其它部位的产品无菌能得到保证。设计不良的灭菌柜，还要注意温差情况，防止高温点出现产品稳定性方面的问题。

   水淋（Water cascade）或过热水喷淋（Water spray）灭菌柜，排水口没有冷点，但装载的底层可能有冷点，也可能在灭菌柜靠近门的部位有冷区，这需要通过热分布及热穿透试验确认来确认。设计优良的灭菌柜，几乎没有冷点（温差可控制在温度探头的公差范围以内），相反，设计不完善的，其热分布及热穿透可能显示较大的温差，而且冷点位置也可能产生漂移；当公用介质能力不足时，可控性更差。因此，不能简单地作出结论。

   不管怎么说：灭菌要保证冷点/区的无菌，又要保证高限时产品的稳定性，二者缺一不可。

   无菌药品的灭菌是关键工艺，非三言两语即能说明。建议参考资料：PDA TR No 1湿热灭菌的验证：灭菌程序的设计，开发，确认和日常监控2007年增补，第一卷 N0.S-1 及TR No 4801. 湿热灭菌系统：设计，试车，运行，确认和维护。

346. 目前小容量注射剂所用高压灭菌，在公用介质有保证的条件下，能否实现水溶灭菌与蒸汽灭菌在相同灭菌温度时间内的Fo值保持一致？即怎样解决由蒸汽柜更换成水浴式灭菌柜因升温过程不同，导致总Fo值差异需所需注册工艺变更问题？（QT）

   答：注册变更的要求不是GMP的范围，但在国内，安瓿占的比例较大，因此，我们在不涉及注册工艺变更问题的情况下来作一些讨论。

   由于小容量注射剂是在密封条件下灭菌，因此可采用工业蒸汽，蒸汽的穿透性好，如无特殊原因，没有必要将它改造成水浴式灭菌柜。这种改造增加了投资，也增加了运行成本，因为水浴灭菌，一般采用纯化水（现美国还有将去离子水/软水用于LVP的，理由是产品的密封性大大提高了，济南会议上的英国专家Mark Thompson提到：Water is heated with plant steam and recirculated =水经工厂蒸汽加热并不断循环），通过换热器将水加热到所需温度，总有热量的损失，而工业蒸汽，则可直接使用。盲目的改造，对保证质量是没有意义的。

347. 多台机器同时布局在一个房间，为联线，进瓶与出瓶一般采用轨道输送，为方便人员操作，往往将出瓶轨道设计到进瓶轨道下方穿过，如图所示，也可设计成不交叉的如方案2，请问哪个方案好？方案1的层流区是否要将出瓶全部包括（如轧盖后出瓶）？（QT）

   答：图所提的问题是冻干还是无菌分装？不管怎么说，关键的问题是分装/或灌装机能否共线，轨道的设置方式处于从属地位。如是二个相同型号的灌装/分装机，在前面共用洗瓶机及配液是允许的，尽管欧盟企业的产量一般小些，不大会采用下图的共线方案。欧盟的专家希望，生产过程有良好的可追溯性，这二个灌装/分装机生产的产品，能否有亚批号的标记，实现成品生产全过程的可追溯性。但我国目前绝大多数企业不具备实施欧盟标准的条件，是否允许这类共线，还需由国家局来定。如果允许，则大体说来，方案2要好一些。

348. 洁净装修方面，在2010版GMP讨论稿时期有全自动设计，按A、B、C、D级理解，没有严格意义的A级，如何改进？(QT)

   答：2010版GMP已正式发布，不应再考虑讨论稿的要求，请按正式法规文件规定要求处理。D级中，可能有A级送风，没有A级的区域。

349. 对于冻干设备，目前全自动进出料系统、大小门设计、大开门设计等等，装备水平相差很大，大开门老式冻干机使用厂家不在少数，对于新版GMP如何改造？(QT)

   答：大小门设计，如是成型设备应无问题。大开门的冻干机，是很难在设备上改造的。国外有自动进瓶车，不需要人工进瓶，但速度较低；国内可考虑进冻干箱用单向流车的方法，或扩大局部A级，人员在气流下侧操作，注意用工具操作，避免直接用手操作等。

350. 冻干制剂的生产，很大部分需使用套框的方式进行进出料，有什么合适的方式改进这类操作或如何改造？(QT)

   答：这不是GMP的问题，技术手段由企业与设备厂商量。

351. 更衣室洗手用的水龙头，使用手柄打开方式可以吗？是否一定要用感应的？（本企业生产最终灭菌输液）(QT)

   答：最终灭菌输液的生产，不强求感应的方式，但手工方式的操作一般要缓慢一些。请注意，感应方式已普遍使用，如采用此形式，更为方便、卫生。

352. 胶塞清洗机是否一定要SIP？配液罐上的呼吸器一定要有加热夹套吗？(QT)

   答：GMP没有规定胶塞清洗机必须加SIP，这要看产品和工艺的要求。如果你的胶塞清洗机不是联动式的，产品又是最终灭菌产品，胶塞清洗后，可与产品一起灭菌；如果不是这种情况，通常设备都设SIP。

   配液罐上的呼吸器也没有死板的规定，道理十分简单，配液罐是要投料的，投料口就可能有人孔那么大，物料与环境的空气一起进入配液罐，加呼吸器并带加热夹套有什么实际意义呢？可以不加呼吸过滤器。如果产品工艺要求配液有较长时间的煮沸过程，有可能要加有加热夹套呼吸器。总之，按风险管理原则处理，不同的情况，需要不同的处理方式，这才是GMP，才是QRM。

353. 大容量注射剂在新版GMP认证方面与旧版的相比较，主要有哪些改变？特别是硬件方面增加了要求？(QT)

   答：这个题目太大，请企业按条款对照本企业的情况处理。

354. 在取样间进行备料，发至车间投料，是否需要对数量重新复核？(QT)

   答：这不是一种GMP的做法，备料应在库房的称量间或车间的称量间进行。复核是必要的，复核可以取不同的形式，或是称量间不同的人员复核，或称量站称量后，车间复核称量的计算，不一定是重新称量。具体方法，由企业自己确定。

355. 净化车间的消防工程设计？(QT)

   答：题目太原则，难以回答。有一点参考建议，消防栓的面板可以是双面采用钢化玻璃的方式，或开窗一侧在低级别区，高级别区采用类似安全门的方式，以方便洁净区的保持和维护。

356. 对于软袋装产品，有些会出现微渗漏，有没有可靠的检漏方法？准确率能达到多少？(QT)

   答：高压电检漏法等，由于运输等原因，出厂合格，到用户处有仍可能极个别渗漏。据悉，美国的软包装能达到万分之一的水平。为防止出现渗漏，通常采用加外袋的方法，降低运输破损的风险。

357. 产品在灭菌过程中，突然停电该如何处理？(FL1-61或QT)

   答：在灭菌程序研发中，通常要研究二次灭菌后产品的稳定性，包括包装的完整性，再确定灭菌Fo的范围；验证方案设计中也要考察它的安全性。因此，当停电时，可设法尽快修复，并在修复后再次灭菌。如二次灭菌后，产品不符合注册的稳定性要求，则产品应作报废处理，尽管出厂检验仍暂时合格。有一点请注意，灭菌过程对密封性可能有影响，一个软袋，多次灭菌后密封及产品质量指标可能受损，务必不要采用未经验证的工艺灭菌。

358. 灭菌柜用计算机的验证是否由设备生产商（供应商）提供，用户只进行试运行确认就可以了？（QT）

   答：设备生产商可提供帮助，企业自己应通过验证试验确认设备的功能，切不可满足盲目接受供货商文件的做法。

359. 隧道灭菌器的高温高效过滤器如何检漏？在高温下检测如何来证明在工作温度下的完整性？（QT）

   答：HEPA的检漏只能在常温下进行，不得在高温下测试。

360. 压缩空气应确认哪些项目？现场检查中要检哪些指标？如何检查？（QT）

   答：在制药企业中，压缩空气常见的二种用处分别是：气动阀的动力源；生产工艺用气体，例如洗瓶的吹干、灭菌柜的补气（特别是灭菌时作软包装的背压）以及配制罐压药液等等。动力源通常只有压力的要求，但工艺用气体要考虑产品的特点，如是无菌分装，对干燥的要求可能会高一点（控制露点）；如是液体产品，则不需要特别干燥，因此，GMP规范不规定技术要求，现行国家标准为GBT13277.1-2008，企业不需制订标准，而是根据工艺要求采用标准中的相关项目，常见项目有油雾、露点（干燥度）、微粒及微生物。检查方法请见国标。注意，不要离开了产品的工艺要求，去提露点（干燥度）、微粒等限度标准。

361. 空调系统自净时间验证中，假定自净期间为15min，但检测结果不合格，需进行25min的检证时，是在15min的基础上再加10min还是等第二天才进行25min的验证（因为尘埃粒子计数器检查，打印时间就要15-20min）？（QT）

   答：自净时间可按GB 50457-2008 医药工业洁净厂房设计规范中规定方法测试。我国附录一第十条（八）规定：应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区（必要时）进行动态监测。监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应当达到规定要求。在自净时间的风险评估中，通常在B或C+A条件下，不可能出现问题，况且（七）中规定的时间为15～20分钟（指导值）。

   从ISPE的图（参见ISPE-2009 HVAC 第257页）可以看出，换气次数为30时，自净时间约为14分钟，换气次数为20次/时，约为21分钟，现企业B、C的操作的灌装间，换气次数比30要大得多，自净时间要达到要求是轻而易举的事，D级区是法定的最低级别，如在20左右，也不会的问题，如一次测试不合格，可重新进行测试，如再不合格，则应分析原因，并对结果作风险评估。

   从下图可以看出，换气次数为20时，自净时间约为14分（从1万级下降到100级）；当换气次数为30时，自净时间只需9分钟。

自净时间的测试获得的是系统净化的大体能力，稍有一点上下，可记录下来，不必大做文章，无非是再测一次。当环境监控的结果表明生产环境受控时（动态），那么，再去测试那种粗放式的参数并无实际意义了。

362. 熔封的玻璃安瓿小针，灭菌测试时如何测试产品的实际温度？（QT）

   答：可用同一规格的西林瓶代替。

363. 安瓶灭菌检漏采用色水检漏是否与第70条（四）冲突，如何控制其风险？

   答：检漏不属灭菌过程。检漏中检出的缺陷瓶应当丢弃，极微小的漏可能检不出，这是可以接受的。在风险管理中，没有零风险的产品。

364. 纯蒸汽要验证哪些项目？（QT）

   答：物理项目包括：干燥度、过热、不凝性气体。请见The European Standard EN 285。

365. 终端过滤器的滤芯如何去热原、保存（无菌）？（QT）

   答：按欧盟及WHO，除菌过滤器应在一个工作日内使用，否则要通过验证。不建议重复多次使用液体除菌过滤器。有一点要注意，当最终药液的除菌过滤器用于某些热稳定性差的产品时（例如蛋白质），经清洗后再灭菌，结果部分副产物污染了滤芯，用常规检查方法是检不出的，会给产品带来质量的风险。至于由微生物导致的细菌内毒素达到了要去热原的水平，实在是太可怕了。还是要从原理上去多考虑欧盟及WHO规定的初衷，不要因小失大。

366. 洁净区自净时间测试方法应选择哪个标准？ISO还是国标？

   答：新规范GB50591-2010，第127页对自净时间的检测有介绍

   此外，可参见本文第359题的解答。

367. 最终灭菌产品浓配、稀配工序人员所用的洁净服、工器具和内包容器（瓶、胶塞）是否需要灭菌？（QT）

   答：这些问题，需要根据风险情况来定。通常的做法：灌装机上的工器具是灭菌的；瓶子是不灭菌的，洁净服也不灭菌；胶塞二可，由企业自己确定。瓶子和胶塞不灭菌的理由是将他们和产品一起灭菌了。如将胶塞灭菌，那是一种技术上的强化措施，并非法规要求。

368. PVC 软袋灭菌后完整性测试设备有哪些形式？哪种最好？（QT）

   答：高压电测试法，还有的采用抽检（定重加压法）等，评估方法是否适当，要同时考虑操作的简便、可靠性和经济性。

369. 最终灭菌的配药罐装管路清、洗灭菌后，管路系统在密闭条件下存有少量的冷凝水行否？或应再次打开，排尽冷凝水自然晾干？还是必须马上吹压缩空气干燥？（QT）

   答：按GMP要求，管路在不使用时，应能将水排尽，设计上有~0.1%的坡度。对可最终灭菌的产品而言，SIP是降低生物负荷的一种措施，结束后，将冷凝水排空，不必用压缩空气吹干。由于配罐及管路壁总不可能完全干燥，通常的做法是，在下批生产前，用一定量的新鲜注射用水淋洗整个系统。

370. 软袋生产中如何保证袋中微粒，因袋膜是外购，经静电除尘后，切膜工位又会产生胶丝或微粒，如何去除？目前行业有什么新装备新方法？（QT）

   答：本题是非GMP的技术性问题。软袋膜生产中有严格的措施，膜内部微粒的风险极小，切膜工位产生胶丝目前是通过目检剔除的。

371. 软袋口管，产品清外包可否设在原辅料清包处（共用一个外清包）？（QT）

   答：软袋口管外包的清洁，因其用量小，可考虑与原辅料清外包间共用区域。由企业根据实际情况确定。

372. 软袋检漏有何在线检测措施？（QT）

   答：检漏的重点在船形管的熔封点，可考虑用高压电检测法。

373. 软袋焊袋、盖、管口模具是否每天灭菌？（QT）

   答：每天清洁，不一定每天灭菌，因为它本身就在高温下运行。

374. 西林瓶材质未变，变更西林瓶供应商，做了6个月加速稳定性考察，持续稳定形考察可否与变更后生产的产品同步做，还需做相容性试验吗？(QT)

   答：这涉及注册方面的问题。做了6个月加速稳定性考察后，持续稳定性考察与变更后生产的产品可同步做，不需要重复做相容性试验。

375. 不溶性微粒检查可否与微生物限度检查共用人、物流通道及空调系统，细菌内毒素检查也需在洁净检测条件下操作吗？(QT)

   答：不溶性微粒检查、细菌内毒素检查均不强求在清净区做；前者在一般控制区加一个单向流（净化操作台）即可；细菌内毒素检查可在一般控制区做。过高的级别要求，不符合风险管理的原则，那是不合理使用资源。

376. 计划新建最终灭菌C+A小容量注射剂车间，2条生产线能否先安装一条，通过新版GMP认证后再安装原GMP车间的一条生产线，还需要再次认证吗？(QT)

   答：原则上说，第一条要认证，第二条要再认证，具体请咨询主管部门。

377. 原SVP（最终灭菌小容量注射剂）GMP车间有2条生产线，为不影响市场正常供货，能否保持一条生产线生产，拆移一条生产线至新建车间安装，经空调系统验证合格后，再拆迁第二条生产线？(QT)

   答：从经营方案上考虑是理性的，水系统、HVAC及厂房等仍需确认，但认证不太可能是一次性完成的，请咨询当地主管部门。

378. 是否可从穿洁净衣间进出洗衣间？（QT）

   答：进出洗衣间需用图表示才方便讨论。穿着洁净衣，在本区内活动是允许，例如去邻毗的房间接收要洗的衣服，应是可以的；但穿洁净衣走出，要走到低级别的走廊去，那就不应该了，应采用正常的更衣程序。

379. 是否可以在生产区的洁具清存间配制消毒剂？（QT）

   答：在B级区，“洁具间”只保存干燥的清洁用材料，可存放日常用的消毒剂；在C级区，如有适当通风的柜子，应也可考虑，消毒剂应密封保存，使用时再打开。这样的细节问题，仍应考虑风险，但应兼顾实用性。

380. 容器具清洗、干燥、灭菌是否在可以在同一操作间？（QT）

   答：请从质量风险管理的角度去考虑，冻干的清洗、干燥、灭菌不就是在同一间的吗？要根据企业的具体情况去考虑，不应没有具体情况及数据支持，就做出是否适当的结论。

381. 胶塞、铝盖清洗、灭菌设备是否可以与容器具清洗灭菌设备放在同一操作间？（QT）

   答：原则同上。

382. 高效与反渗透膜更换依据，是根据测试结果还是根据时间更换？（QT）

   答：根据监测结果，例如电导，这是很容易测试的项目，如只根据时间，就缺乏科学性，因为生产安排随着市场而变化，原水的水质及产水量也会随着时间而变化，定时却显示不出它的合理性。

383. HVAC 系统高、中效过滤器的预警和纠偏限度如何制定？是根据历年数据或测试结果？（QT）

   答：与水系统及环境监控等情况有所区别，通常更换是根据压力的变化，当达到初始阻力的二倍即更换。可以保证洁净区有适当的送风量为目标，设警戒和纠偏限度；也可根据历年数据或测试结果，定一个比较安全的时间限度，定时更换。如设计算机报警及自动控制，那么就可凭数据更换了。

384. D 级洁净区及微检室消毒周期以及消毒剂的品种选择？（QT）

   答：企业应有一个消毒剂使用指南，规定不同洁净区通常采用的消毒剂、浓度、配制方法及使用注意事项。消毒剂的种类很多，可分为杀孢子剂如SPOR-KLENZ® Concentrate，高效消毒剂如LpH系列和Vesphene（酚类消毒剂）、中低效消毒剂，如70%乙醇、含0.5%醋酸洗必泰的70%乙醇液(W/V)、0.1%新洁尔灭、2%(w/v)戊二醛等。低级别的D级区域通常不用杀孢子剂，因为杀孢子剂对彩钢板的表面层有一定的腐蚀作用，而且该环境对产品的风险很低。

385. 各种不锈钢材料管道、墙体是否需要定期清洁？（QT）

   答：需要定期清洁：一般控制区只使用饮用水，清净区的表面消毒可采用上题中的消毒剂。C级及B级区，有时会使用杀孢子剂，如一月一次或在环境监测结果表明有必要时。清净区的清洁通常用纯化水，无菌操作区则用注射用水及消毒剂。

386. 阳性微检室排风灭活装置有什么形式？（QT）

   答：阳性对照接种通常使用生物安全柜，生物安全柜的型号不同，设置也不尽相同，应考虑生物安全柜的型号和工作原理。原则上说，生物安全柜自身带高效过滤器，它们能有效截留微生物甚至病毒。不再需要在排风口另外加HEPA过滤器了，不宜脱离设备、操作及风险去盲目要求设直排风。

387. 液位计计量方式误差如何减少？（QT）

   答：液位计种类较多，请与供货商联系。

388. 纯化水输送系统是否一定要用隔膜阀，不能用球阀？

   答：在制水的前段可用球阀；在使用回路不采用球阀，而采用隔膜阀，以降低微生物污染的风险。

389. 设备清洁验证的新方式以及预防性维护保养的要点？（QT）

   答：设备不同，清洁方法也不同，要根据供货商的说明书进行维护及清洁。清洁验证的详细要求和注意事项，请参见PDA第29号技术报告《清洁验证》。

390. 定期对各车间防止污染和交叉污染的措施的有效性和适用性进行评估，多长时间做一次合适？（QT）

   答：需遵循具体问题具体分析的原则，先需要趋势分析的数据，很稳定时，频率低，时间长，例如可一年一次，但不很稳定时，要特别注意查找原因，多长时间，要企业自己根据实际情况作决定。

391. 无菌分装系统，稀配后到罐装前的药液管道如何设计？如何清洗和消毒（非自动配料系统）？（QT）

   答：题目太大，只能原则回答。管路安装国外有成熟的标准，即ASME和BPE标准，请参见标准。特别难清洗产品管路的设置，要考虑分段，可拆洗的要求。

392. 组合式净化空调机组是否需要用纯蒸汽来进行加湿（原来用工业蒸汽）？净化空调系统如何设计消毒后排风？（QT）

   答：这要看机组的设计，哪些区域采用了独立系统，这些系统如何控制，用纯蒸汽来进行加湿是为了降低对产品的风险，从这个目标去评估是否用纯蒸汽。

   HVAC 消毒的提法本身是不科学的，因为要消毒的是生产环境，即高效过滤器后的部分，不是风管，风管及机组的位置是外部环境，外观清洁即可。

393. 厂房是否要做压差在线监测和报警，需做哪几个点？（QT）

   答：由企业根据品种和工艺来确定，通常是HVAC运行管理系统的组成部分，这样就需要将压力传感器接入系统。通常只限于关键区B、C级以及隧道灭菌器的二侧。

394. 在B+A区，因为A级区吸用B级区的空气，造成B级区气流组织混乱，如何解决？（QT）

   答：此问题提法不完全对，因为A级可以是FFU的形式，也可以是单独HVAC机组的送风。B级区不是单向流区，是乱流区。应注意回风尽可能在人员操作而的下游一侧；如A级取FFU的形式，应注意RABS的取风是在操作区的背面、侧面，最好是设单独的风管，取风口低于操作面，减少取风对产品暴露区的可能风险。

395. D 级区的洁净车间，空间使用臭氧消毒。请问，臭氧消毒效果验证PQ确认中，是否一定要使用生物挑战性实验来确认？（QT）

   答：D级是无菌药品生产的最低的法定级别，动态时，微粒不要求测试，其空气消毒的必要性可由企业根据风险来定。在PQ中，对高的级别区，如企业一定想用生物指示剂，通常是将生物指示剂挂在空间，消毒后能下降3个对数就足够了。许多企业在厂房确认计划中，不采用生物指示剂（因为生物指示剂的数量很高，实际生产区污染并不严重），其环境测试结果达到规范规定的级别的要求即可。在D级区，多数情况下臭氧消毒也是多余的。

396. 请问如何做“设备里所带PLC系统的验证”？能提供样例吗？（QT）

   答：设备所带PLC系统关键要求是编程要做到防止作假，当你作假时，你的作假过程就自动记录下来了。此外，程序要证明它达到设定的功能要求。需要进行黑盒测试（Black box testing--按照系统需求说明书，设计功能示例，确定输入及输出数据并进行功能测试。白盒测试（White box testing）--根据系统内部结构，设计测试用例，并进行结构或逻辑驱动的测试。还应在正常生产环境下，确认系统运行有效性和稳定性的试验。测试项目应根据系统运行预期的效果来定，测试应重复三次以上。

397. D 级洁净区：高效过滤器检漏的方法？所用到的检测仪器？（QT）

   答：参照标准GB50591-2010《洁净室施工及验收规范》；GB/T25915-3:2010 洁净室及相关受控环境检测部分；GB50457-2008《医药工业洁净厂房设计规范》

   所用仪器：气溶胶光度计使用进口仪器TDA-2H，气溶胶发生器使用TDA-6C；粒子计数法使用SX-L310S高效风口计数检漏仪。

398. A 级区在设计时是否应为下侧回风，冷却和消毒液接收以及设备上是否应下侧回风，洁净厂房的规范中有这样描述。（QT）

   答：A级区在设计时应取下侧回风的提法是对的。如是B级区，采用管路传输或传递窗传输消毒液，通常也在工作面的高度。要尽可能避免消毒剂的容器直接接触地面，方便人员操作。这类文字的提法一定要与企业的实际操作联系起来，从工艺风险的角度去评估，只看文字是不够的。

399. 对于设备中关键的不可拆卸的探头等如何计量并符合GMP要求（拆卸后的损坏率很高）？（QT）

   答：可采用比较法，例如，将已校准的探头放在相近的位置，运行、观察并记录结果，进行统计分析。

400. 抗肿瘤药物排风是否要装高效过滤，电动密闭阀门防止倒灌是否有效？（QT）

   答：通常要装高效过滤器，相当于捕尘装置，防止活性物污染外部环境，通常设定压差控制，正常运行时，不会出现倒灌。电动密闭阀门防止倒灌是否有效，这要看它的设计形式，并用数据来说话。细胞毒性药物，应在负压区生产，但操作区对外界大气又是正压，设计细节，请与设计院讨论。

401. A 、B级区，记录用批记录纸如何做能无菌，是否有必要？(QT)

   答：通常不要求灭菌，因为记录纸不会太多，而且可放在气流的下侧方向，它的面积也不会太大，毕竟，它不可能比人有更大的污染风险，也不会超过无菌操作的风险，应抓主要矛盾；当然可采用紫外照射或用可灭菌的纸（类似呼吸袋的材料，这样成本会增加）。

402. 公司设大的计算机系统，它包括空调自控系统、物料管理系统、公司工作评估系统等是否必须验证？(QT)

   答：大的计算机系统包括若干模块，均应验证，如HVAC、物料管理、实验室数据管理等，但公司市场销售及财务等不是GMP的范围，这里不加讨论。水系统、HVAC的通常均可设单独的系统，这样管理可能更加简单。

403. HVAC 、水系统的验证，一般多长时间为一个周期，依据是什么？如空气净化系统验证时一个周期定为7天，那么所有监控项目检测是否应在一天内完成？还是可以在一个周期内完成即可？(QT)

   答：水系统的初始验证，通常是3周，以后持续一年，考察季节变化对系统的影响。HVAC没有时间的规定，也不要求所有监测项目在一天内完成。季节的影响（冷量的计算、湿度条件），应在设计中考虑，并在年度回顾总结中进行评估及讨论。

404. 水系统验证采用回顾性验证方式，按2010版GMP是否可行？(QT)

   答：水系统投入正常运行以后，如无重大变更，可采用回顾性验证方式进行再验证。

405. 已存的厂房、设备、仪器是否仍然需做URS？如需要该如何做？(QT)

   答：只有新项目或改造项目，才需要编写URS，早已投入正常运行的厂房、设备、仪器没有必要再做URS了，需要做的是必要的趋势分析。

406. 中间产品储存周期中，储存条件是否要同生产时一致，即温湿度压差等条件是否应一致保持？空调系统是否需要一直开启？(QT)

   答：这种提法不太明确，因为许多注射剂，有“中间产品”，那是药液，无意储存，而是要尽快制成成品，外部条件一样，但加工的温度可能完全与外部的HVAC温度无关。又如冻干产品，冷冻时达到负50℃，与生产环境的温度完全不一致。

   如是非无菌产品，大多是同生产条件一致，请根据产品实际情况作风险分析。

407. 我公司原有非无菌产品烧伤软膏，现改为无菌产品，请问用何种工艺进行无菌生产？(QT)

   答：工艺条件应是在注册文件中列出的，因如何实现无菌的手段没有介绍，不好评估，建议咨询主管部门。

408. 滴眼剂作为无菌制剂的新成员，臭氧无菌方法是否可以运用于滴眼剂瓶、瓶塞和瓶盖的灭菌生产。2010版GMP对此是否有新的要求？(QT)

   答：国内汽化过氧化氢及臭氧的方法正在取得进展。法规不规定技术手段。目前国家局倡导BFS+汽化过氧化氢的方式，然而，投资与药价不相平衡，也不是GMP能解决的问题。

409. 98 版GMP认证的滴眼剂，其配料系统，洗、灌等设备是否符合2010版滴 眼剂GMP认证的要求？(QT)

   答：98的要求与现行要求不同。配制系统基本可用，平面布局需作适当调整，这里不便详细阐述。

410. 产品的追溯性问题。每个产品是否要追溯得到产品的无菌柜次，如果最小市售包装是箱而非单个产品，是否追溯到箱即可？（QT）

   答：题目不是很具体、明确。如环氧乙烷灭菌，可能以箱为装载单元。如是SVP或LVP，产品销售以箱为单位，但箱上是有批号的，此批号应能追溯到灭菌柜次，这应在质量系统的设计中考虑。

411. 如果使用的物料均为晶体无机盐或液体物料，日常操作时无肉眼可见粉尘扬起，称量间是否一定要有捕尘装置？（QT）

   答：这种提法属特殊情况，可在称量操作时测试，看是否有液珠，结晶细分，凭测试数据作出决定。现称量间通常均设工艺除尘装置，以降低交叉的风险。

412. 对洁净间的湿度、温度有无要求连续监控？每日记录一次是否可行？（QT）

   答：质量是设计出来的，HVAC的设计，考虑了地区及季节的影响，因此，对洁净区环境而言，没有湿度、温度连续监控的要求。如你的工艺很特殊需要时，可在URS中列出。

413. 是否有必要对经审核批准和定期再审核的供应商（尤其是统一集团内部供应商）提供的物料每批全检？是否可以基于风险分析的结果不定期的全检来替代每批的全检？（QT）

   答：首先要区分物料对产品质量的影响，进行风险评估。有些物料，如包装材料、试剂、某些辅料，企业不可能，也不必要全检。一般说来，如是主药，同一集团公司的供货商，可不作全检，但要做鉴别试验。对外部的供货商，可以基于风险分析的结果不定期的全检来替代每批的全检。

414. 对于250ml玻璃输液瓶使用水溶式灭菌柜时，由于玻璃瓶具良好的密封性，且胶塞密封性通过挑战性验证，此时关注灭菌喷淋水质的重要性，如何解释？（QT）

   答：在实际生产中，总会出现破损，玻瓶也可能有小的裂纹，验证试验不能保证每批产品的情况都处于完全相同的条件。因此，喷淋水不宜无限长期使用。具体时限，可由企业自己通过风险管理确定。

415. 玻瓶安瓿（2ml）注射剂，水浴灭菌时，如何做热穿透（穿刺）监控？（QT）

   答：玻瓶小容量（2ml）的热穿透试验，可采用同一规格的西林瓶替代，解决穿刺问题。由于腔室的温度条件是稳定的，西林瓶的升温及降温曲线可能有些滞后，但曲线是总体向后移动，对Fo的影响不大（见题125）。

416. 在不需要纯化水时，制备系统要求自循环吗？进入RO膜的水，需要恒温吗？药典或法规有无要求？(QT)

   答：优良的设计确实是采用了这种自循环的方式。药典或法规不可能对进RO膜的水做出规定，但要注意，当温度过低时，产水率下降。这类技术性问题应与设计单位讨论，列入企业的URS。

417. 冻干粉针车间改造时遇到问题：冻干机为老式冻干机，没有大小门设计，无法改造成自动进出料，计划采用半身服+隔离系统+手套箱的方法生产。请问半身服在使用时要注意什么？有哪些风险？

   答：半身服+隔离系统+手套箱系统比较复杂，操作不太方便，产量低，可能不太适合你的大开门老式冻干机，建议你采用单向流车；如采用半身服+隔离系统+手套箱系统，与重新购买新的冻干机的方案相比，可能购新冻干机更好些，总的建议：要作可行性调查，按质量风险管理的要求，调查后再做决定。（QT）

418. 针对冻干车间无菌转移有什么好的建议？（QT）

   答：请见我国规范附录第七十一条，WHO第89条。要特别注意灭菌后卸载时的温度，不要因已灭菌品与B级环境温差大而导致污染.

419. 高效过滤器检漏的问题：5B气溶胶发生器在单向流HGPA（如：超净工作台）检漏时，上游浓度不易建基准，请问：原因是什么？应选用4B的气溶胶发生器？4B与5B的气溶胶发生器用途有何不同？(QT)

   答：所述的问题实际是仪器的适用范围。不同的仪器有不同的适用范围，有的只适用于产品出厂检漏（完整性，小风量）；有的适用于安装后的大面积测试（风量要大得多）。从问题看，是采购仪器时，不了解要求和适用范围，也没有适当的URS。建议与将自己的测试条件和要求明确告诉供货商，商量后再采购。

420. 灭菌柜中冷凝水和不凝气体如何排除？(QT)

   答：冷凝水是通过疏水器排放的，在排放过程中，不凝气体会随着部分蒸汽一同排出。要注意的是有适当的管路及适当规格的疏水器，管路有一定的倾斜度，且走蒸汽的管径要大，而走冷凝水的管径可小一些。参见PDA 技术报告4801。

421 、沉降菌检测用培养基的预培养温度、时间是否需与采样后的培养温度、时间一致，如也要求细菌用30-35℃培养3天，灭菌用23-28℃培养5天。（QT）

    答：目前，我国对于预培养没有统一的规定。用于环境监控的培养基一般采用终端灭菌的培养基，建议根据《中国药典2010版》“微生物限度检查”要求处理，即细菌及控制菌用30-35℃培养3天，霉菌、酵母菌用23-28℃培养5天。预培养的目的是降低洁净环境中受污染的风险，理论上预培养时间越长越好，但不能由于预培养时间过长而影响到培养基支持微生物生长的能力。实际使用中还需对预培养后支持微生物生长能力进行测试。

422 、纯蒸汽验证时的取样频次是多少？可否每天取样一次，连续取1周？或者每周仅对纯蒸汽总出口取样两次，其他点为每周取样一次，连续取3周？（QT）

    答：提这一问题的企业比较多，这里说得较细一点。纯蒸汽系统与注射用水系统及纯化水系统完全不同，不需要用纯化水及注射用水初始验证的思维方法来考虑纯蒸汽的取样问题。纯蒸汽在每个主要使用点均安装疏水器，不存在循环回路，也不需要考虑连续3周的问题。在初始验证时，可在产汽口及各使用点取样，如果检查的结果均符合标准，第2-3次可只在产汽口及离纯蒸汽发生器最远端取样，检验合格即可。

    检测的项目分为二类，一是物理项目，包括a)不冷凝气体；b)过热度；c)干燥度。现对物理项目作如下说明：

    不冷凝气体--不冷凝气体（如空气、氮气）可以在蒸汽发生器出口夹在蒸汽中，将原本纯净的蒸汽、气相的水变成了蒸汽和气体的混合物。根据HTM 2010第3部的规定，每100毫升置换水中非冷凝气体体积不超过3.5毫升；

    过热--根据HTM 2010第3部分给出的方法，过热值不超过25°C；

    干燥值--干燥度是检测蒸汽中携带液相水的总量。例如，一个干燥值为95%的蒸汽，其释放的潜热量约为饱和蒸汽的95%。换言之，除了引起装载物过湿现象之外，蒸汽干燥度小于1时，其潜热也明显小于饱和蒸汽。干燥度值可以通过检测加以确定，所得的数值多为近似值。根据HTM 2010第3部分规定的方法，干燥值不低于0.9 (或，装载物为金属时，不低于0.95)。

  化学项目则按美国药典要求测试，2008年的第31版美国药典在《纯蒸汽》中，要求对纯蒸汽的冷凝水检测以下项目：

  －微生物限度，同制药用水限度；

  －电导率，参考制药用水限度；

  －TOC：参考制药用水限度；

  －细菌内毒素：0.25 EU/ml (适用于注射制剂)

  许多企业在设计时没有考虑取样点，也没有购买测试仪，他们往往以贮罐或管路中收集冷凝水来替代对对纯蒸汽的取样，因为在线灭菌总是在清洗后才做，如果此时冷凝水达到了WFI的质量指标，那就OK了，这种方法也是可行的；如出现不合格时，就难以判别纯蒸汽发生器性能是否达标了（实际可能是清洗不当所致），因此，建议，用适当的纯化水取样器取样，以排除干扰因素的影响。

  纯蒸汽发生器是一个比较稳定的设备，只要系统没有变更，通常结果的重现性很好，因此，纯蒸汽的常规监控可在灭菌器灭菌或在线灭菌时取样检验，常规监控的频率可根据风险及监测的结果来确定，例如，一般在开始时是一月一次，结果稳定时可适当延长，如一年一次。

  参考文献：英国的HTM （Health Technical Memorandom）及USP。

 423 、微生物限度检查中的菌液制备需采用新鲜培养物，新鲜培养物是指每次传代后立即使用的菌液，还是菌种在其保存的有效期内均称为新鲜培养物？（QT）

    答：微生物限度检查中的菌液制备采用的新鲜培养物，是指按照药典要求进行传代后一定时限内的菌液。具体可参看二部附录无菌检查法（附录104页）菌液制备要求。不是指传代后要立即使用的菌液。

424 、问：生物制品原液生产过程中涉及多步过滤，是否需要做滤器的相容性试验？原液过滤和制剂过滤可否只选制剂过滤来做滤器的相容性？（QT）

    答：按ICH（Q8、Q9、Q10）的要求，生物制品原液及制剂的相容性试验应是产品及工艺研发应完成的项目，不应拖到GMP中去考虑。如果在仿制产品过程中，不清楚采用什么样的过滤器会带来杂质的风险，那显然是一个不成熟的产品及工艺。应当补做这样的试验。具体方法要看产品及工艺情况，例如，在制剂生产中，采用冗余过滤，因同一种过滤器不会有差异，没有必要在一次试验中，做每只过滤器的重复性试验。其它情况中，要按风险作具体分析。

425 、企业校准人员资质的具体要求？（TZ-第五节）

     答：对于执行国家地方及部门校准规范对计量设备进行校准的人员，可参加计量仪器校准人员考核，取得校验校准资格证书。对系统的管理要求及人员的技术性要求可参考：GAMP Good Practice Guide: Calibration Management 2002-01

426. 分装中装量检测是否需要在专门的中控室进行，可否在分装间设专门的检测区？（QT）

    答：粉针分装中装量检测操作有二种方法，绝大多数是手工法；另一种是自动在线测试法。采用手工法时，一般又按照称重法进行，可在分装间的B区设专门的检测区，将已称量好的瓶放置到生产线上分装后，再称量总重并计算其装量。

427. 细胞培养过程中，中控取样可否由生产操作人员进行？（TZ-222）

    答：取样操作是质量控制的活动之一，应是质量管理部门的职责。药品生产质量管理规范规定，质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区取样。经授权的取样人员应当是质量部门人员，可以是QA人员，也可以是QC人员，为了降低污染的风险，也可授权给经专门培训的生产人员，这应该通过风险评估来确定。

　　取样的关键是最大限度地降低取样过程中产生的污染和交叉污染，以及使样品具有代表性，这需要对取样操作人员进行较为完整的培训及考核，并应遵循详细的经QA/QC批准的取样SOP。

428. 小容量非最终灭菌产品，安瓶干热灭菌Fh值大于1365的验证如何作？（按药典要求，干热灭菌温度250℃，时间要大于45分钟，目前干热灭菌柜中的过滤器无法承受300℃的高温，要Fh大于1365，就得降低温度，干燥箱中运行速度控制慢，效率太低，如何验证现行设备、工艺仍符合GMP要求）（QT）

答：首先，要将干热灭菌与去热原区分开来。其次，要搞清楚干热灭菌的基准温度是多少？按PDA技术报告的标准是170℃。国际技术参考资料上，干热灭菌的合格标准没有FH大于1365的提法，合格标准是经灭菌后，产品的微生物污染概率低于一百万分之一。由于安瓿空瓶是耐热的，可采用过度杀灭法，它能使对干热灭菌有很强耐热性的生物指示剂下降12个对数单位。举例来说，一个D170℃为2.5分钟的生物指示剂，要下降12个对数单位时，最低的FH值是30分钟。由于绝大多数的嗜热芽孢杆菌的D170℃值小于0.5 分钟，能使D170℃为2.5 分钟的生物指示剂下降12个对数单位的FH值，将获得足够的安全余量，根本不需要达到1365。

去热原将使微生物的对数下降值大大超过10E100（100个对数单位），因此如去热原达到了要求（细菌内毒素下降3个对数单位），则生物指示剂试验就不需要做了。

    参见：PDA技术报告No.3灭菌及去热原干热工艺的验证。

429. 工艺用压缩空气管道系统定期消毒的可操作性？能否理解：选用的无油空压--经过干燥--三级过滤--确认后在和物料接触前端再加0.2um过滤后，管道系统定期消毒，只要对压缩空气品质监测评估即可。（QT）

    答：所提到的处理方法基本都是这样，但要根据风险来讨论要求。经处理的压缩空气进生产区时，可能有二种情况，一种是用作动力源（平时不列入监控范围）；另一种是工艺或动力二者的结合（因简化管路而不将管路分得过细）。只有无菌药品的生产中，在分管路上才安装除菌过滤器，保证直接与药品或内包材接触的气体符合工艺要求，需要做的是定期检查除菌过滤器的完好性。工艺用压缩空气要检查含油量和微生物项目。

    用于无菌生产（全无菌操作）的压缩空气，如冻干机平衡压力用的压缩空气，或用于压无菌药液的压缩空气等，过滤器与容器往往是做在线灭菌的，或部分软管与过滤器一起灭菌。

430. 地埋酒精储罐及管道定期清洗的安全和可操作性？能否理解“收集乙醇的贮罐，应根据生产周期、对乙醇监测的偏差统计，制定定期清洗程序”。（QT）

    答：地埋酒精储罐应避免将管路埋在土中，难以清洁；管路至少应保证一定的倾斜度，以致能将罐中液体抽干或压出。在储罐和管道中，酒精里会有一定量的沉淀物，需要进行定期清理，可根据所述的生产经验，制订清洁程序，定期清洁，同时应保证该操作的安全性。

431 、无菌原料药生产中培养基灌装试验如何做?手工灌装每桶10kg规格需灌多少桶？

    答：2010版GMP中附录一第47条规定，无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试验。无菌原料药的培养基模拟灌装试验必须模拟药品生产工艺路线进行。无菌原料药的工艺模拟只局限于无菌操作部分。FDA没有专门的原料药进行模拟的法规，但原则要求是与制剂相一致。无菌原料药生产的培养基模拟比较复杂，因为整个工艺过程不是单相的，要选的操作和材料有多种，这里难以详细介绍。请参见PDA技术报告 TR28。

432. 纯蒸汽用点与设备直接连接，没有取样口，是否必须要取样监测？目前只对总出口与能取样的地方取样监测，认证老师是否关注？目前很多公司也未对其取样监测，包括认证过的企业。（QT）

    答：本题的讨论请参见第422题。纯蒸汽总送口设有取样口，也有在线的检测设备即温度、压力、纯蒸汽冷凝水电导率，纯蒸汽使用点与设备直接连接，没有取样口时，这要求我们认真的分析纯蒸汽的控制指标并结合风险控制来定，如果送汽系统已进行评估并确认其风险级别较低，那么平时的检测可以主要针对蒸汽的总送出口。

433. 注射用水某些使用点TOC偏高超标，最终分析原因为车间环境原因，因为生产中使用了乙醇。因为取样无法避免这个环境，可否对这些使用点作不做控制的规定？（QT）

    答：生产中使用了酒精，不大可能达到影响注射用水TOC的程度。注射用水的贮罐肯定要取样，不取是不符合要求的。可用火焰法（这种消毒器具市场可选购）对取样点消毒，另在取样时，往往要将水放掉一些，并将取样容器冲洗一下。请注意取样后测试的时间，TOC应及时测试，时间放长了，空气中的二氧化碳溶解，进入取样的水中，影响电导变化，这种可能性更大些。取样点当然也有污染的风险，但这个风险已在质量标准中考虑了，现USP及我国药典对微生物要求均是10CFU/100ml，实际水中应检不出菌，这个限度，就是考虑了可能存在取样过程中污染的风险。

434. 无菌灌装终端，软管灌针如何处理灭菌？（QT）

    答：采用湿热灭菌方法，可以采取离线或在线灭菌方式。

435. 取样间，普通原料和肿瘤原料是否可以共用？（TZ-62）

    答：共用生产设施请参考本解答7，即中国医药报新版GMP解答七。

436. 生产品种有效清洁验证如何做？（TZ-134）

    答：为确认清洁操作规程的有效性，应进行清洁验证。应根据所涉及的物料，合理地确定产品残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。针对生产设备特性并结合产品特点执行清洁程序，按照工艺控制残留指标进行评估。

  清洁验证重点应考虑残留量的确定、取样点的位置、取样面积、取样方法、样品回收方式及回收率、检测仪器及检测方法，更重要的是考虑残留对产品安全的影响。请参见FDA技术报告TR29。

437. 实验室阳性接种间如何消毒？（QT）

答：紫外照射（参见消毒技术规范）和化学消毒法均可以使用，紫外照射的缺点是加速油漆、塑料地面、橡胶等的老化。

阳性对照的接种通常在生物安全柜内操作，如正常运行，应能有效控制阳性对照菌对环境的污染。生物安全柜所处的环境条件，我国规范及药典目前均没有规定，以前是一般控制区，建议新建企业设在D级或C级，环境消毒方式与同类级别的生产区相同，不需要特别的措施。

438. 空调系统的消毒方式？检测装置？检测装置的放置位置？测定可否定期检测？（QT）

    答：可最终灭菌的产品通常不考虑气体消毒，事实上，按规定SOP操作，及时清洁、进行表面消毒等足以保证达到规定的空气洁净度。国内许多企业提出这样的问题，但许多来华的外国专家对这类问题感到很奇怪，认为没有必要，他们倒过来问的问题是，你对气体消毒要达到什么目的，有什么数据可以证明它的必要性？！

  在无菌操作区，现国外主流是用汽化过氧化氢，国内也开始往这个方向努力。当然，偶尔采用甲醛熏蒸也是可以的；如原来已有臭氧消毒方式，也可用，但浓度不能过大，有的企业将氧钢瓶直接接在臭氧发生器上，通往HVAC，要注意对人员的伤害。表面的消毒还可采用杀孢子剂，但杀孢子剂有腐蚀性，按说明书使用后，还应注意用无菌过滤的酒精擦拭。

439. 中药注射液提取--制剂的运转方式是什么，可否使用中转罐？（FL5-23）

    答：中药注射液提取到制剂洁净区的运转方式应根据质量风险管理的原则来考虑，既要考虑风险，又要考虑方便操作。具体采用什么方式，可由企业根据本企业的实际情况来定。

440. 关于定批量生产问题，某个品种的生产是否只允许一个固定的批次量，可否允许例外情况？

    答：通常是固定的批次量生产，这样工艺规程、批生产记录等会形成一整套系统的文件。如因特殊原因，例如无菌原料药的分装，按供货商的批次量，在结尾时，可能企业不想将不同原料批混在一批制剂中，这种做法是可以理解的，这对制剂质量并不形成风险，只要管理到位，从技术角度看，应当是可接受的。企业可将自己的建议与主管部门沟通。

441. 风险无处不在，风险评估的度如何掌握？（TZ-15）

    答：首先应判定风险级别。一般应将风险控制在较低级别，并且在工艺措施的控制能力范围之内，同时应注意与运行成本的科学结合点，这需要有扎实的经验积累为基础。

442. 成都地区天气潮湿，药品生产企业一般认为洁净区车间不使用甲醛熏蒸可能性小，但是甲醛熏蒸残留如何解决（熏蒸后明显有刺激性气味）？（QT）

    答：解决的办法可考虑进行定点定量熏蒸，加大换气量和换气时间。

在设计上，建议洁净区设专供灭菌后排除甲醛的直排风系统。

443. 关于房间消毒，臭氧/自净（每日）在98版设计厂房做过验证，结果认为自净是主要作用，臭氧因浓度保持时间很短，浓度下降很快，作用并不好，对臭氧灭菌作用产生质疑，请回答（新车间建设中，准备要做这部分工作）？（TZ）

    答：所提的问题，说简单点是环境用臭氧消毒效果不佳，因为臭氧浓度难以保持。这种情况是完全可以理解的。对可最终灭菌的产品而言，通常不需要安装臭氧发生器；对无菌操作区而言，臭氧的能力又显得太低。建议新建设车间不安装臭氧，而采取汽化过氧化氢或常规消毒+必要时用杀孢子剂的方法。自净时间对保持好的环境是十分有益的。现按2010设计的厂房，自净时间都比较短，这就是原来臭氧发生器在微生物控制中的相对作用下降了。参见ISPE HVAC 2009 P256.第17.4节

444. 关于成品发运条件的验证，涉及运输产品是阴凉存放，关于防冻运输未制定规定，不宜冬季发往可至药液冻结区域，但是夏季的运输路途验证：可否设运输时间，最高温度如40～45℃.再确认此条件下产品质量验证为验证指标，可行否。是否再扩大对质量更长远的影响考虑？（QT）

    答：运输过程、运输区域均按照药品的储存条件进行管理。建议参照SFDA发布的新版GSP相关要求指定企业自己的具体规定。由于运输条件变化大，不可能进行对运输过程单独进行验证。在国际上采用冷链管理的方式。

445. 灭菌柜验证：因规格小，不采用灭菌参数，是否均需作热分布、热穿透试验；灭菌柜验证作最大与最小装载的验证确认后，灭菌量可否在两者中间（比如最大80000支，最小8000支）？（QT）

    答：问题说得不清楚，概念也不对。灭菌柜本身的运行，叫设备确认，只说明安装是否准确，所供介质是否符合设备的运行要求，设备能否正常运行等；有了装载以后，就需要一定的装载方式，再加温度、压力、时间等结合成为产品的灭菌工艺/程序，也有的人称周期。如小规格的安瓿，无论蒸汽灭菌或过热水灭菌，比较容易实现温度分布及穿透的均一性，但不可能没有灭菌参数，因为它们是灭菌程序必不可少的组成部分。灭菌柜验证作最大与最小装载的验证确认后，中间规格的有可能适当少做，但不可能不做，这要看你的装载方式，且仍需根据具体情况作风险分析。

    问题的提出说明有些企业对法规中规定的灭菌的基本要求都不太清楚，这样的企业难以保证无菌产品的质量，需大大加强人员的培训，否则不可能通过GMP认证。

446. 在网站500问中有提到多批次连续生产，可进行小清场，将有上一批批号的产品，文件等与下批次生产无关物料清场，配液、灌装管路系统是否可以不清洗，但灌装管路残留的药液会不会认为混批？（QT）

    答：请注意小清场的概念范畴，以及所使用的产品类型和剂型，小清场不是不对物料管道残余物料进行清理，而是针对连续性生产特征并结合物料特性的一种风险控制评估，对于低风险的情况采用的一种经过验证的简单清场方式。这仍要根据具体产品及工艺进行风险分析，配液罐要清洗是比较容易实现的，在生产同一产品、同一规格且产品稳定性好条件下，灌装管路系统的清洗可以不一定做，因为做的结果带来了灌装开始浓度的差异，一定程度加大了风险，浪费了资源，不符合通则风险管理的初衷。

447. 配液灌装系统在线清洗灭菌验证中的挑战性试验，采取质量部自制的菌株密封在PVC膜内，然后贴在罐壁的方法是否可行，如采用购买的菌株，放入冷凝水排放口位置，引入微生物在试验过程若破损对系统污染，如何评估风险？

答：所提问题是担心破损导致的污染，如将生物指示剂载体（安瓿形式）外加呼吸袋一类的材料，封口，即可避免污染的风险。采购市售的孢子条（蒸汽能窜透，而且有证书）是不会导致污染的。自制的菌株密封在PVC膜内，然后贴在罐外壁的方法一般说是不可行的，因为温差难以控制。此外，自制芽孢，要测试D值，每片菌膜中芽孢的数量等等，一般企业目前要做到这些，有些不现实。如具备条件，当然也可自制孢子，但需考虑制造孢子污染环境的风险。

448. 能否详细提供一个小容量注射剂灌装管路系统组装程序验证时的注意事项？（QT）

    答：企业必须提出使用的设备和工艺流程设置才能提出相应的风险控制组装程序。况且，在药品生产验证指南-2003版中，已有较具体的说明了，可供参考。任何技术参考书均替代不了本企业人员的作用。

449. 我公司拟于6月底提交认证申请，但在6月底前可能部分验证项目并未完成，请问是必须完成所有的验证以后再进行申报还是可以先提交资料，然后在现场检查前完成所有验证活动？（QT）

    答：应全部验证完成并合格后才能递交。如果主要验证均已完成，个别问题你有十分详细的方案和成功的把握，请与主管部门商量变通的可能性。

450 、比如说我公司拟新建厂房或对旧厂房进行技术改善，厂房的性能确认主要应确认哪些项目？（我们目前理解为主要是工艺流程顺畅，并通过工艺验证资料说明厂房能持续生产出合格产品，但是要多少批次来说明，验证周期如何界定？

    答：厂房的PQ确认一般是分成二块的，一块是HAC系统的确认；另一块是洁净区厂房的确认。前者是按URS及设计要求，确认风量、换气次数、气流方向、报警或系统的自控制等。后者是按我国规范的要求，进行测试，看能否达到法定标准。这与生产多少批产品没有关系。倒过来说，HVAC及厂房完成确认前，不允许生产产品，当然做些培训员工的模拟试验是可以的。

    也有的企业将二块并在一起确认，如果文件及记录符合要求，也应当是可以接受的。

451. 化学试验用的贮备液要否做稳定性试验？所有的对照品溶液、滴定液的使用期限都需要进行验证？是否就是该溶液的稳定性研究？（QT）

    答：在化学试验中凡药典要求的新鲜配制的溶液、滴定液，均应按药典要求处理，因为它们的稳定性差；贮备液要定期复标，不同的贮备液复标的周期不同，应对复标结果和时间进行系统回顾，找出相关性，确定不同贮备液的复标时间，制订相应的SOP。对照品溶液、滴定液的复标时间不是一般验证的概念，而是一个稳定性问题。请参考2010版中国药典。

452. 地漏的清洁验证需考虑哪些方面？方案应如何设计？（QT）

    答：先搞清楚什么是清洁？什么是清洁验证？它的初衷是什么？美国FDA提出清洁验证的背景及目的是什么？一位来华的FDA专家提到了清洁的定义及包括的内容，现介绍如下：

    •Definition: The process of removing contaminants from process equipment & maintaining equipment such that it can be safely used for subsequent product manufacture （清洁的）定义：从工艺设备去除污染，并能使设备的保存达到安全用于此后产品生产要求的过程。

    •Includes: cleaning, sanitizing & storage 它包括清洁、消毒及保存。

    地漏不是工艺设备，没有验证的必要。难道你在生产中使用镊子，你还要对镊子进行验证，验证什么项目？请注意，不要将简单的问题复杂化了。

  对于地漏的选择及安装，应注意有足够大的排水能力，现地漏的设计和建造也存在一些误区，例如，排水管已设计并安装了水封，安装地漏时又加了一个水封，结果表面上形成双保险，实际上排水不畅，以致工艺设备清洁时，地面上到处是水，直接影响了生产环境的保持。应避免这类问题。为了保持地漏的低微生物状态，可定期（如每周）加一些新洁尔灭等消毒剂，不必再做什么验证。

  参见FDA清洁验证指南-1993.

453. 压缩空气系统确认中测定压缩空气中水份的含量（使用德尔格压空仪测定）水份含量指标换算后即可代表露点值？该含量可接受标准应如何考虑，是否不同洁净级别之间水份要求不同？无油压缩机是否可不测试含油量？（QT）

    答：压缩空气的控制标准是结合所需生产的药品特征而设计控制标准的，有露点、微粒、含油量、微生物限度等。压缩与生产区的洁净级别没有多大直接相关性。压缩空气有国标，企业应根据产品情况制订本企业的标准，原则说来，它不得影响产品的工艺及质量。

    因为现空气的污染情况比较严重，无油空气压缩机并不可能解决“空气污染问题”，采用无油空气压缩机时仍应对含油量控制。

454. 洁净区使用的洁净器具等是否必须通过GMP清洗机进行清洗，以保证其可验证性？（QT）

答：器具的清洗达标才是目的，采用什么方式进行清洗并不重要，只要科学合理风险易控就可以。如果采用的是清洗设备进行清洗，那么就必须进行清洗验证。

455. 注射用水系统采用过热水灭菌是否符合国际标准？热水灭菌能否应用于无菌生产的管路系统？

    答：至今尚未看到哪个国际标准或指南有这种提法。因为注射用水管路通常比较长，很难保证在哪个拐角或某段管路没有空气泡，而有空气累积的地方肯定是难达到灭菌效果的。因此，国际性技术指南中，从没有提议采用过热水对这个系统进行灭菌。这种没有根据的过热水灭菌理念，更不能应用于全无菌操作的生产线（包括在线安装的过滤器），否则将会是原则性错误。

  人们可以理解，由于注射用水系统不是无菌系统，可以将“过热水灭菌”看作强化的巴氏消毒，然而，再深入评估，提议这种做法的意义并不大，因为注射用水本来就在80℃以上保温条件下循环。

    我们理解，国际上不主张注射用水系统采用过热水灭菌的理由是，在正常运行条件下，注射用水系统不需要“灭菌”，其灭菌通常是检修或停产后才需要，而在此条件下，巴氏灭菌的做法显然不太适应注射用水系统的要求。

456. 配液系统需要CIP和SIP，管路该如何设计？管路中排污、排气口很多，地漏该如何设计？（TZ-51、FL1-29）

　　答：配液系统的CIP和SIP如何设计题目太大，请企业与设计院商量。地漏及空气阻断的要求。有较详细的技术性指导原则。

457.A 级区药液缓冲罐在线清洗的清洗液、在线灭菌的冷凝水怎么排放？

　　答：首先要明确，在线清洁及在线灭菌时，设备不可移动，无产品生产，应在此条件下来讨论排放方式。（TZ-51）

　　通常有二种方式：一种方式是将其引入邻近的C级区（或D级）设备或地漏；另一种方式是设封闭式地漏，这种地漏有特殊的设计，正常生产时，是完全封闭的（这种地漏在欧洲有生产），只有在线清洁及在线灭菌时才打开，仍需设空气阻断。

458. 无菌过滤缓冲罐放在B级还是C级？CIP/SIP排水如何设置？（TZ-51）

    答：无菌过滤的接收罐（缓冲罐）应设在B级，配制罐可设在C级。CIP/SIP排水可采用不同的技术手段，最简单的方法是回入C级区。参见第80题的说明。

459. 没有空气隔断，用阀门代替，在每次排水前开启，排水后关闭，是否可行？（TZ-51）

    答：这要根据风险情况来定，非关键设备有可能可采用此形式。空气阻断最大的难点是SIP的余汽（通过疏水器排放的部分蒸汽），如果设备本身不需要SIP，那么空气阻断是很容易设置的。

460 、最终灭菌大容量注射剂生产线，原辅料称量，活性炭称量间与稀配间共用一个人流通道，同在C级区，应采取何种风险控制措施？（备注：区域不改的前提下）（TZ-52）

    答：首先，不应将活性碳的所谓“污染”看得过重。目前一些设计中同时采用相对负压、设置下方抽风、采取调碳等手段控制“活性炭污染”，这些其实并不那么重要。一批药液制备过程中，可能要加若干公斤活性碳，不仅仅是浓配，有时在稀配还加活性碳。不同批次产品称量时的活性碳，有时是同一批次的活性碳，不同时间的称量，导致所谓“交叉污染”，这会构成重要风险吗？活性碳是否有明确的批，也是值得置疑的。

　　更重要的问题是提高原料药的质量，不要在制剂厂再去从事这种“前处理”的工作，欧美不接受制剂生产中再采用活性碳的工艺，因为加活性碳意味着原料质量不过关，使用不过关的原料，这是GMP不允许的。再则，活性碳不溶解，这给设备及管路清洁带来了麻烦，活性碳当然可以吸附某些产品，然后在其它品种生产中再释放出来，因此，制药业应当将提高原料药质量放在首位。

461. 冻干粉针车间，C级区称碳柜不单独设置，和原辅料称量单元在一起称量，可以吗？（TZ-52）

    答：请参见第120题的说明。现多数企业采用单独设置的方法，如不单独设置，不见得有多大的风险，因为称量间应设工艺除尘（抽风过滤）。

462. 纯蒸汽消毒分配管路能否同纯化水、注射用水循环管路并用。如果不能，纯蒸汽消毒分配管是否要定期清洗消毒，在对纯化水、注射用水以及其他储罐消毒之前是否要对自身管路先消毒？（TZ-101）

    答：纯蒸汽是往一个或几个方向流的，不存在循环问题。纯化水系统不需要灭菌，一般巴氏消毒即可；注射用水系统可采用纯蒸汽灭菌。非最终灭菌的贮罐要用纯蒸汽做SIP。在开始灭菌时，总有一些冷凝水，它们通常会与部分冷的空气一起从疏水器排出系统。不需要单独对纯蒸汽管路自身先灭菌。

463. 动态监测布点是否满足GB/T 16292中最少采样点要求，GB中最少采样点数目动态、静态如何区别？（FL1-11）

　　答：静态确定级别时，按14644-1标准，但日常监测的动态测试点需根据风险、验证结果及日常监测的结果来确定，静态说明系统的大体设计能力，动态才形成实际的生产环境，包括人员对环境的影响，需要从这个角度上来认识静态与动态的关系。换言之，环境监测计划的制订，要执行风险管理的原则。

464. 关于灌封机在线尘埃粒子检测的问题。尘埃粒子在线检测时警戒线应该设置多少？例如检测速率有2.83L/分，28.3L/分。法规标准：A级≥0.5um时，小于3520，≥5um时，小于20。当采用2.83 L/min时，当采用平均计数时，小粒子应该出现的最大值（警戒线）3520*2.83/1000=9.97大概就是10个每分钟，大粒子就是20*2.83/1000=0.0566个每分钟，也就是说大粒子1个都不能出现，这样貌似很难达到。当采用累积计数时，有可能某一分钟出现3000个，以后再未出现，这算不算合格呢？还有就是累积时需要353分钟，那我生产只有4小时，也就是说1个m³都没有采集到，这合适吗？当采用28.3 L/min，同样的问题。应该说采用28.3L的数据更有说服力，为什么不用28.3L的呢？（FL1-10）

　　答：在确定级别时，通常采用大流量的取样仪，例如50L/分或100L/分的，以缩短取样时间。在日常生产运行中，则可采用28.3L/分，很多个小采样量的测试结果，在总体上，也同样能说明环境的受控状态。另请注意，据欧盟标准的起草人员介绍，欧盟引入大微粒的要求是为了预报系统可能的损坏，立足点不在生产环境（参见：International Pharmaceutical Quality 2009 二月）；在cGMP中，FDA并没有大微粒的测试要求，他们认为对小微粒的测试已能够说明问题。可见，欧美的标准是求大同，存小异。

　  通常，警戒限以正常监测数据为基础，并赋予一定的安全系数，由企业自己确定；纠偏限度可设为警戒限的2倍，但不得高于参照性标准/法定文件提到的指导值。警戒限度及纠偏限度也可采用临界值法（Cut-off Value Approach）来设置（取100个连续测试的数据为基础，以第95区间和第99区间作为警戒限度和纠偏限度）。

465. 新版GMP附录Ⅰ中规定对环境监控时，沉降菌项目对A级区要求至少取样点数为14个，那么灌封机层流下至少取样点数为多少？隧道烘箱内取样点数为多少？（FL1-11）

    答：问题的前一部分可能有误解，附录一中没有14个取样点[1]的规定。沉降菌测试法的标准是GB T 16294-2010。另应注意，取样操作不得干扰正常生产（带来额外风险），灌封机单向流下，在生产运行时不会放那么多平碟测试。

　　厂房确认中确定级别时，按14644-1要求处理，日常生产需企业根据自己的实际情况制订环境监测计划，参见USP《1116》章。

　　隧道烘箱关键问题是高效过滤器的完整性及检漏符合要求，风速符合要求，这些项目的测试均应在OQ及PQ中完成，生产运行时不作测试。

466. 除菌过滤器重复使用次数的验证？(FL1-75(五)

    答：不建议液体除菌过滤器多次使用，按我国规范及WHO的要求：过滤器只能在一个工作日内使用。由于国际上不建议多次使用，国外难找到适当的验证项目、方法及合格标准。过滤后，总会有产品或副产物吸附、残留、长菌等问题，尤其需要注意的是，过滤器经清洗后，往往会灭菌，而过滤器灭菌的Fo很高，通常达30-40，这可能造成产品降解，产生有毒副产物等问题，因此，多次使用时，应考察微生物、残留及副产物。

467.B 级更衣问题：C更衣→C走廊→进B级更衣，在C级更衣穿C级洁净服还是穿B级内衣？（FL-24）

    答：通常的做法：脱衣→更鞋跨越→人员穿有内衣（俗称“无菌内衣”）→洗手/消毒→再穿经灭菌的无菌工作服，经气锁进入。企业有特殊情况时（例如无菌检查室仅一人进入），可以有不同的做法。

468. 进入B级洁净区时，取衣服人员将已灭菌的无菌服送回内衣间、外衣间，是否违反文件规定（文件规定：退出更衣时，应从回更室退出）（FL1-30）

    答：GMP规范不会对操作性细节做出规定。B级更衣主要有二种不同的设置，一种是进-出分开，另一种是原路返回。如是前者，当生产结束时，人员是从回更退出，以可避免人员再次进入时，将退出脱衣时掉落在地上的头发、肤屑等再次带入B级区。如是原路线退出的更衣室，则可采取其它措施降低污染风险，例如在再次进入前喷洒消毒。

469. 模拟灌装量确定的原则，它与生产批量的相关性？例如24万瓶/批模拟灌装时间如何确定？请以工艺规程中灌装时限为12小时，批灌装实际为8小时作说明。（FL1-47）

　　答：这应是指无菌分装，与液体灌装有较大区别。由于所述批次量十分大，而培养基模拟涉及的问题很多，要考虑的问题不只是时间及数量，还有装量、替代品、灌装水、灌装速度等其它问题。建议参见PDA第22号技术报告（2011年修订版）以及第28号技术报告。

470. 对于小批量产品的配制，除菌过滤采用单级过滤后用移动式密封储液罐接收，除菌过滤完后，完整性测试合格后进行分装，此种方式是否可行？（FL1-11）

    答：从药液过滤去看，原则上说，应当可以，但通常在灌装前的小缓冲罐后，还设一级除菌过滤。

471. 附录I中第十一条，应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。成品批记录的审核应当包括环境监测的结果，是不是只要生产就必须进行微生物动态监测？（FL1-11）

    答：生产环境监测的结果，进入批记录通常局限于无菌生产-aseptic process；如是可最终灭菌的产品，最终灭菌工艺将微生物污染的风险大大降低了，可另设监测记录并应进行趋势分析。

472. 过滤进入无菌区的气体介质（如氮气、压缩空气）的滤芯/过滤药液的滤芯/过滤终端洗瓶用水的滤芯，这三类的完整性测试及清洗消毒周期该依据什么原则，如何制定？（FL-75）

     答：应将滤芯分为二类，气体过滤及药液（包括水）过滤。另须将过滤器用于什么产品/工艺、什么工艺阶段说清楚，因为不同工艺及不同阶段的要求不同。以冻干为例，冻干机上用的气体过滤器是随着冻干机的SIP同时完成的；除菌过滤上游的压缩空气过滤器不需要灭菌。这类气体过滤器均需定期检查完整性。

　　液体除菌过滤器通常在一个工作日内使用，安装后及使用后作完整性检查。如是在线监测系统，则可以监测灭菌后过滤器的完整性。

473. 新版GMP附录一：第三十八条规定“无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当保持连续运行…”请问：A级区FFU风机是否需要连续运行？灭菌隧道烘箱内的高效送风风机是否需要连续运行？D级洗瓶区域的空调风机是否需要连续运行？最终灭菌小容量注射剂C+A区A级的沉降菌是否需要连续4小时监测？（FL1-38）

    答：这个问题不能简单地说要或是不要连续运行，要看设备及设计情况，还要与设备的能力有关，例如，Libra的洗瓶及隧道灭菌器，D级区设直排风，风量与洗瓶及隧道灭菌器的排风相一致，它们是联动设定的，互相切换的，洗瓶及隧道灭菌器运行时，此联动线的排风机开，D级区设直排风则处关闭状态，反之亦然，以确保隧道灭菌器三个功能段有很稳定的气流，尤其保证高温段温度分布的均一性，换言之，不运行时，设备的风机是不运行的。

    另一种形式是设值班模式，日常运行风量大一些，不洗瓶（停机）时，隧道灭菌器按值班模式运行，三个功能段的风机均连续运行。

    值得需要指出的是，不要将隧道灭菌器的送风看作是简单的FFU，事实上，它由三个独立的风机级组成，有初、中及高效过滤器，只不过它取D级区的风，另外，它也设排放，且在冷却段设有表冷器。

    最终灭菌小容量注射剂C+A中的A是指A级送风，不是A级区，不生产时可以停机，它不影响风量平衡。

457. 瓶子灭菌还能使用远红外隧道烘箱吗？（QT）

答：GMP对设备没有具体规定。因温度分布不均，玻屑较多等原因，此类设备已处淘汰状态，不建议采用。

458. 小容量注射剂A+C条件，过滤器离线灭菌后能否在C级下直接安装后使用？（QT）

　　答：如是C+A，说明是可最终灭菌的产品。为了降低微生物污染水平，首选的方法是在单向流保护下安装过滤器（壳套+滤芯），经灭菌后整体移到使用点连接；如过滤器较大或灭菌柜过小等原因而只灭菌滤芯时，经灭菌过的滤芯也可在C级环境安装。无论采用何种方法，均应监测药液的生物负荷，出现异常趋势进行调查并采取相应措施。

459.B 级区消毒液能否使用纯化水配置？（QT）

　　答：如果是高效消毒剂，例如杀孢子剂，有何不可？当然应按供货商说明书处理，如是中低效的，则用纯化水配制后，作除菌过滤，才能进入B级生产区使用。

460. 冻干箱清洁后的微生物和活性成分残留取样方式和部位？（QT）

　　答：冻干箱理论上只有表面样可取，因它不属生产环境，与配液罐的情况也完全不同，不可能测沉降菌或空气微生物。冻干箱清洁后一般不测试微生物，因为它此后还要接着做SIP。如在SIP后生产使用过程中，在二批或数批的间隙测试表面样，取样操作及培养基会带来污染的风险，应当避免取这类样品，除非取样的目的只是为了了解污染的风险，且在取样后肯定作SIP。

　　至于残留问题，应在清洁验证中解决。新型冻干机均带CIP系统，而且冻干产品很容易溶解。清洁验证中，取样点可考虑易发生破损及较难清洗的部位，如无这样的历史资料，可先按几何形式分配取样点，积累数据后再做调整。

461. 计量泵和硅胶管用不锈钢箱转运，是否算密闭转运？有什么方法可以更好解决核心区域无菌转运？（QT）

　　答：在WHO的GMP无菌药品6.5条中确实有这样的阐述，十分重要的问题是在灭菌后卸载时，温度与室温相一致，不出现因卸载容器冷却时吸入B级空气，导致二次污染。因此，在脉动真空灭菌柜卸载一侧设局部单向流。这种操作方式需要高素质的操作人员，有可能实现。

无菌传输的其它方法包括呼吸袋及α、β阀的容器等。

462. 关于清洁验证取样回收率的验证，残留物有做取样回收率、微生物限度的微测（棉签擦拭法）有必要做取样回收率吗？（QT）

　　答：通常都需要做，如果回收率低于50%，则说明取样方法可能存在缺陷，要设法改进。

463. 最终灭菌小容量注射剂，药液过滤器是否可以离线清洗、灭菌；配液罐上的呼吸器滤芯是否在生产后都必须做完整性测试？（QT）

　　答：通常可以离线清洗、灭菌；配液罐上的呼吸器滤芯只需要定期测试，不需要每批都做完整性测试。

464. 风管的漏风量测试，A、B、C、D级全部做，还是只做A、B级？（QT）

     答：漏风量测试与清净厂房的施工验收相关，所有级别均要检查，但这不是GMP的范畴，而是GEP（优良工程设计规范）的要求，可应按GB 50591-2010 洁净室施工及验收规范处理。

465. 空调系统动态监测与培养基模拟灌装可以同步进行吗？（QT）

　　答：提问不够明确。严格说来，应是先完成HVAC及洁净区厂房的性能确认，才能进行培养基模拟灌装试验，前者是先决条件，这不可能同步。

　　在培养基模拟灌装试验过程中，应收集环境状态的数据，如这叫“同步”，那么“同步”是可以接受的。反之，则不符合GMP的基本原则。

466. 空压机是否一定采用无油机？微油空压机是否可以？（QT）

    答：GMP没有规定技术手段，尽管许多企业已使用无油压缩机，但压缩空气的原料是空气，现空气中污染程度不可忽视；采用微油空压机时，如有适当的后处理手段，也是可以达到使用要求的—这应当按风险管理原则，凭数据说话。

    如后道处理不当，无油空气压缩机也生产不出符合要求的压缩空气来。

467. 轧盖后出瓶穿墙上方是否要送风保护？（QT）

   答：如是B+A条件下轧盖，是有必要采取单向流类局部保护措施的，这是强化无菌操作区的重要措施；如在其它级别，通常没有必要。

468. 一台灌装机+2台冻干机老线改造，每天生产产量6万瓶，共两批，每批3万，冻干机前进-前出，人工采用层流车（移动式）进出箱，同一品种相邻批次生产时，在灌装某批产品且进箱的同时，能否进行另一批产品的出箱操作？（QT）

　　答：应当尽可能避免这种情况，这样操作意味着无菌操作区的操作人员较多，或人员互相干扰加大，但也不能说不允许，这要看实际风险，你的培养基灌装达到要求？你的生产环境，特别是产品暴露区监测结果如何？根据实际测试的结果，必要时调整操作规程。

469. 消毒剂过滤完后，已使用，但测滤芯完整性不合格怎么办？（QT）

    答：消毒剂虽然不是产品，为了降低无菌操作区的风险，建议重新过滤。

470. 工器具清洗机先用纯化水清洗后，再注射用水清洗，二者共用一个水箱，且水是循环使用的，这种方式可不可以？（QT）

　　答：如是不接触产品的工器具，初洗用纯化水，这并没有影响；后道注射用水清洗采用同一水箱就显得不太合理，尤其是浸泡方式的清洗。要考虑被清洗对象是否接触内包材的内表面？如系工器具、容器、灌装泵混共用清洗池，则不建议采用这种方式。当然，这还要看清洗程序，是否有适当的措施足以降低风险。

　　如全部采用注射用水，热水的清洗效果肯定要好一些，使用经过滤的回用水时，总的用水量也不大，且可避免争议，简化管路设置，建议考虑此方案。

471.B 级区的工器具清洁是否一定要退出该区域？（QT）

    答：无菌操作的B区不设水池及地漏，且清洗后须灭菌才能进入无菌操作区，此，必须退出B区后清洗。

472. 灭菌柜控制探头多少是否应与容积大小成正比？（QT）

    答：这个问题比较复杂，原则说来，温度探头是对温度的取样点，它可指示可能的缺陷及问题，但不能提高质量。当今国际的理念是QbD，质量是设计及制造出来的。关键在灭菌柜的设计及建造。当然，良好设计的灭菌柜仍应有一定的监控，例如腔室中有温度探头，另每一个灭菌车设一个温度探头，大的灭菌柜，温度探头肯定会多一些，但不是简单的正比关系。

473. 无菌灌装正常生产时间可否大于培养基无菌灌装时间？（QT）

    答：问题的关键--培养基无菌灌装应有代表性，正常生产时间可大于培养基无菌灌装时间。

474. 传递窗属于设备还是设施，验证和空调系统能同时进行吗？传递窗是否必须密封？（QT）

    答：传递窗类似物料气锁，它的特点是比物料气锁通常要小，因此，一般不设送回风（有的也设），因为高级别对低级别有压差，不会造成低级别对高级别的污染。ISPE 2009 HVAC指南第253对此一些说明，可供参考。传递窗至少要保证气流方向。

　　众所周知，人员气锁及物料气锁的门比较大，门不采用密封条。传递窗与墙壁用硅胶封，但其双门没有必要采用如灭菌柜或家用冰箱那样的密封条。

475. 同属最终灭菌工艺，大输液的瓶只洗不灭，小容量的安瓿或西林瓶是否也可只洗不灭？（QT）

    答：此问题提得很好，其实清洗的方式是基本相同的。据分析，小容量的安瓿或西林瓶瓶口小，清洗的一致性要难保持些，因此，后面加了灭菌及去热原，加后能耗增加不会过大。大容量注射剂，瓶口大，易清洗、易检查，如加灭菌及去热原，能耗会大大增加，而且产量会受较到影响。如是软包装，清洁更无问题。

　　小容量的安瓿或西林瓶已有定型设备，此方法也获得人们普遍的认可，如SVP的容器“只洗不灭”，必然会自找麻烦。

476. 双扉灭菌柜可以作为灭菌后器具存放用吗（保证正压）？联动线烘箱、传递窗和顶板需要装修一体无缝对接吗？（QT）

    答：双扉灭菌柜（例如脉动真空灭菌柜或SAM灭菌柜）可以用于已灭菌工器具的暂存，其无菌状态可以保持，（保证正压）这种提法是多余的话，因为设备均设呼吸过滤器，能保持无菌的状态。但实际设计中采用此方法的极少，因它严重影响了设备的利用率，不实用、不合算。如是无菌操作区，工器具需适当包装（如呼吸袋），因还有一个传输的环节。

    联动线烘箱、传递窗与墙壁之间的连接应密封处理，这是GMP的常规要求。

477. 水系统中，回水压力有无具体要求？老系统回水压不到0.05MPa（备注：水质监测合格，回水流速符合要求，大于0.9m/s）（QT）

    答：当所有主要用水点打开时（洗手池的用水量很小），回水仍能有大于0.9m/s的水平，但所有用水点同时用水的概率较低，因此，通常能够符合要求。没有回水压力的限度标准。

478. 无菌制剂车间物料传递窗用臭氧消毒是否合适？（QT）

     答：臭氧消毒可能有一定作用，但它不是降低污染的唯一手段，物料的外包装还需采用适当消毒剂以喷洒或擦拭等方法消毒。汽化过氧化氢法正在取得进展，但这一方式在国内还没有普及使用。另应考虑汽化过氧化氢对物料质量的安全风险。

479. 无菌厂房消毒采取日常臭氧消毒，清净区环境受破坏后，再采取甲醛灭菌可以吗？若不可以采取何种方式比较合适？（QT）

    答：如是可最终灭菌的产品，通常不采用气体消毒方式，按SOP操作、清洁、消毒即能保持设定的环境洁净级别。

　　对非最终灭菌产品而言，尽管臭氧的消毒效果受多种因素影响，如控制适当，也是有益的，不要完全否定臭氧的作用。至于甲醛熏的方法，也需要控制浓度（许多企业不测试浓度）及时间（经验控制），或用环境测试的结果反过来证明它的合理性。总的说来，甲醛熏的方式是可行的，问题在于对人员的保护。采用汽化过氧化氢则是一种有效且对环保、人员安全有利的方式。

480. 小容量注射剂是否要做“隧道烘箱及检漏灭菌柜”的热穿透？如何做？（QT）

    答：隧道烘箱及检漏灭菌柜要做热穿透试验，这是常规的做法；当产品为安瓿形式时，热穿透可采用同一规格的西林瓶替代。

481.2010 版GMP首次提出计算机化系统验证，目前中国制药认证机构对计算机化系统验证的关注度有多少，检查中是否会对不成熟的计算机化系统验证提出疑问？如何提高计算机化系统验证管理？除GAMP5外，是否还有其他官方指导文件、资料？（QT）

    答：目前我国制药认证机构对计算机化系统验证比较关注，这是国际制药业的发展趋势，但此项工作处起步阶段，缺乏必要的专职技术人员，与国际的差距较大。现国内系统或设备的设计上也存在不足，这肯定需要一个过程。国家局有关计算机系统的附录共22条，目前尚在征求意见中。

482. 冻干制剂轧盖在D+A条件下进行，如何确认胶塞气密性？是否一定要用光纤与照相的形式？人工检查可否？（现已无法加装自动检查系统）（QT）

    答：WHO无菌药品及我国法规上均没有提出景象检查的要求，但欧盟及PICs确有这样的明确规定。所提问题超出我国现行法规明文规定的要求，应由国家局解释。

483. 在老式的灌装冻干车间，半加塞制品用层流车转运到冻干柜，人工进柜。请问有什么建议来降低污染的风险？（QT）

　　答：大开门的冻干机是较难改造的，建议的措施：在车行路线的上方设单向流，垂帘不要过低，虽人员需在A级，但可采用适当的回风，有较合理的气流方向，以尽可能降低污染的风险。有些单位在灌装间满布了高效过滤器（FDA在无菌操作的无菌药品cGMP指南-2004中有此提法），有了这些措施，强化人员培训及管理，有可能符合要求。

484. 注射用水分配系统管道的灭菌可以使用过热水吗？过热水与纯蒸汽相比哪个更好？（QT）

    答：注射用水系统，并不是一个无菌系统，USP注射用水的限度标准是10CFU /100ml。国外资料均采用纯蒸汽灭菌，没有过热水灭菌的做法。

　　注射用水管路一般比较长，有可能在某个部位因安装不当积存空气，对灭菌效果影响较大，因为过热水主要是依靠接触传递热量。积存空气也会影响蒸汽的灭菌效果，但毕竟蒸汽的穿透性更好些。经过灭菌效果验证可将过热水灭菌视为强化的巴氏消毒。

485. 灌装机上手套箱及手套采用什么灭菌方式？（QT）

    答：按问题理解，讨论的是RABs系统。无菌生产手套箱及手套的消毒，要看设备情况，是封闭式的还是可开放式的，只有封闭式的才能用汽化过氧化氢类消毒剂熏；如是开放式的，通常可采用适当的消毒剂喷洒/擦拭法消毒。

486. 隧道式烘箱热分布验证中合格标准为±7.5%，是单探头合格比较？还是所有探头单个时间比较？还是所有探头所有灭菌时间段比较？为什么？（QT）

    答：此问题与下一个问题联系起来讨论。让我们先讨论灭菌工艺控制的策略，并以可最终灭菌注射剂产品为例讨论：控制策略的核心是整个批低温点的产品要保证达到无菌要求，而高温点则应保证产品在有效期内的完整性（密封可靠，无菌以及产品的其它各项质量指标符合要求，即不影响产品稳定性），因此，灭菌程序要控制的是一个适当的Fo范围，这需要在研发过程中解决。为了保证产品的均一性，实际生产运行中，Fo偏离设定值（不要简单理解为所有温度探头的“平均值”）应尽可能小一些，由此对灭菌设备提出了一定的技术要求。换言之，不同产品情况不同，不宜用同一个标准来考核它的合理性。

　　对于干热灭菌/去热原而言，是针对容器，与药品的要求相差很大，假设运行温度是300℃，则±7.5%约相当于±20℃，和美国药典认可的标准基本一致。

　　因此，从控制策略来理解，应是所有温度探头对设定温度的偏差，当然，在升温及降温阶段，温差有可能比较大（特别的干热灭菌及脉动真空灭菌柜），但它们对灭菌Fo或Fh的贡献较小，在掌握标准时，应当用整个灭菌程序的Fo或Fh/细菌内毒素下降的对数单位数来考核。当程序达到去热原要求时，不必再担心干热灭菌问题，因为前者的效果大大超过了干热灭菌。

　  对于干热灭菌柜、湿热灭菌柜、水浴灭菌柜来说，基本情况同上。湿热灭菌针对产品或工器具，而过热水灭菌则针对产品。请注意，不要将过热水灭菌应用到无菌生产线上去。

487. 胶塞清洗机、铝盖清洗机温度均匀性验证问题：由于新购上述两台设备出料设计过小，做静态温度均匀性验证时，虽然留有验证口，但布点存在较大困难；在做生物挑战试验之前，是否必须做温度均匀性验证，在探头布置困难情况下如何设计，无线探头布置同样存在上述问题；我公司目前设计方案：放2支无线温度探头，12支生物指示剂，做3次满载试验，是否可行？是否必须做热分布试验？（QT）

    答：胶塞清洗机有不同的设计，有的是滚筒式的，也有的是转篮式的，有一点十分重要，它灭菌的Fo大大超过了过度杀灭的要求。你还担心低温点灭菌不完全吗？总不能将很稳定的包装材料与药品相提并论吧！

　　当然，这要凭数据说话，即根据你的设备，确定你的低温点。冷点通常是在蒸汽冷凝水的排水口（工作原理同重力置换式灭菌柜），然后将温度探头放在低温点，其它则根据几何分布再放一定数量的温度探头，例如10支，这一个试验应在设备设计中解决，如设备设计有此详细资料，则同一型号的设备，温度探头数可减少，说不定有3-5个即可。

　　不过，提问中提到12支生物指示剂，看来不太符合GMP的要求，灭菌程序验证中，物理测试数据是首要的，生物指示剂只是辅助的，通常不可将生物指示剂试验的结果替代物理测试。

　　QbD，对设备的研究十分重要，订购设备，应向供货商了解设备的运行原理，索取必要的资料，以减少验证工作量。

　　铝盖清洗机可参考以上说明。

488. 检验工艺用水时，如连续几批中只有一批出现霉菌超出纠偏限，因取样后五天出结果，已无法重现当时情景，偏差程序进行调查原因很难有真实确切的原因，如何制定CAPA？（QT）

    答：所提问题缺乏细节，较难分析。原则说来，企业首先要从OOS及OOT去查，先分清楚是检验操作问题还是工艺本身的问题。参见Guidance for Industry Investigating Out-of-Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production 2006.

489. 冻干制剂配液投料口不加层流罩除尘可不可以？如果必须加除尘则从上面抽可不可以？（QT）

    答：题目不是十分明确，如是注射用药液配制的投料（经除菌过滤后送往冻干），不一定加单向流；如是注射用大盘冻干产品的分装，需在B+A条件下完成；如是口服产品的分装，通常在侧向设抽风。

　　一般说来，除尘不应在上方，应在操作面以下，以降低污染的风险。

490. 冻干制剂多品种共线每次更换产品后是否均必须取样监测残留？能否完成清洁验证后制定一定周期来监测？（QT）

    答：如此问题是指配液罐及冻干腔室，则可通过验证确定清洁程序。配液罐应在更换品种时按程序清洁。冻干腔室通常会有破损，建议更换品种时进行清洁。

491.C 级需不需要设置专门的消毒剂配置间？是否可在器具清洗间配置，在器具灭菌间过滤，至B级区，行不行？（QT）

    答：GMP没有规定这样做不可以。要注意的是配制的量不要过大，因为稀的消毒剂不宜长期存放。

492. 冻干车间配液系统设计高位液罐，如何保证供液的稳定性和清洗、灭菌？(QT)

    答：供液的稳定性需要液位控制；清洁及灭菌则可设置CIP及SIP系统。

493. 运行确认和性能确认是否有严格的界限？企业为节约成本将部分性能确认纳入运行确认，但方案题目仍为运行确认，是否令人产生误解：OQ和PQ的概念没理解清楚？GMP认证检查中检察官是否会对该运行确认方案提出疑议？（因其他PQ项目会另起草PQ方案）(QT)

    答：WHO有专门的附录。通俗地说，运行确认（OQ）即是空载试车，性能确认则是装载试验，可使用替代产品或辅料。以纯化水系统为例，OQ只是试各功能段能否按预期要求运行，PQ则应按设定的运行参数运行，而且要确认达到设定的质量水平，这包括各功能段的参数以及最终纯化水的质量。二者是整个方案前-后道的关系。我国确认及验证的附录已上网，正在征求意见，可供参考。

494. 高效过滤器检漏必须用PAO法吗？PAO在滤材上是否有残留？残留有何潜在风险？(QT)

　　答：通常是这样，我国有一个国标，按GB标准（扫描法），也应可以接受。PAO是国际上公认的安全性物质，不会导致安全问题。

495. 人流物流分开如何界定？物流进出分开如何界定？(QT)

　　答：无菌操作区操作人员的进入-退出，有条件时可分开；无条件时，要采取降低污染的措施（SOP规定）。物料的进-出分开通常只有特殊原因时才考虑，因为物料退出通常应在生产结束，清场时进行，这时，“退出”对产品质量已不构成风险，可用同一物料气锁处理。

496. 在线清洗如何认为已保证各参数一致性，必须采用自动系统吗？(QT)

　　答：能自动并能验证当然更好；如手动，则应有详细规程，以保证重现性。

497 ．灌装室（可最终灭菌产品、C级背景下的A级保护）是否必须有在线的浮游菌、尘埃粒子、沉降菌的检测，可不可以定期监测？

答：对可最终灭菌的产品而言，我国法规对C级下的A级送风，无在线监测的要求。即使是非最终灭菌产品，法规连续在线监测也只局限于悬浮粒子，而浮游菌、沉降菌的检测并不能及时指示微生物的状况，因此，只有定期监测，没有连续测试的提法。

498 ．无菌检测室、微生物限度检测室的物料传递窗使用风淋装置后，是否可以不用气闸室？

答：风淋的目的是什么？请企业考虑是否有这种必要。此外，请注意，风淋装置本身就可以是气锁的一种形式。

我国法规只要求不同级别区之间物料的传输设气锁，没有风淋的要求。从质量风险管理的角度去看，无菌检测室、微生物限度检测室的物料传递窗的要求不同，进入无菌检查的物料，需灭菌或消毒；进入微生物限度检测室的物料则无此灭菌或消毒的强制要求。请注意这二者的区别。

499 ．最终灭菌产品在灭菌最冷点取样经过验证表明能达到灭菌效果，日常生产是否可以随机取样，而不是每次都在最冷点取样？

答：这要看设备的情况来定，如有明确的冷点，应在冷点取样；即使设计合理的灭菌设备，例如过热水喷淋灭菌设备，热水的喷出点与最低层流出点，温度也可能有差异，因此取样点应包括底部的位置。如果是旋转过热水喷淋灭菌柜，确实无明确的冷点，则可按几何分布取样。

500 ．值班风机：可最终灭菌大容量注射剂的C级和D级清洁区的空调净化系统是否需要值班风机，24小时运行，能不能采用验证确认其净化空气洁净度达到要求的预先开机时间？

答：按质量风险管理的要求处理，建议设调频风机替代值班风机，以保持适当的气流方向。不建议生产时开机，下班时即停机的做法。

501 ．同品种10ml、20ml注射剂，采取相同的灭菌方式是否合适？

答：同品种10ml、20ml注射剂，可以采取相同的灭菌方式，但应进行热穿透试验，考察不同体积样品的热穿透是否有一致，同时考虑采用的灭菌方式应能保证大体积产品的无菌保证水平。

502 、关于培养基灌装试验，是针对生产线验证的，还是针对申报产品进行的（每个产品都要灌装三批验证），请问：（1）生产线验证能否代替申报产品的灌装试验（同类品种）？（2）采用何种培养基，硫乙醇酸盐和改良马丁两种培养基都要吗？（3）GMP检查中不同包装规格是否都需要进行三批次的灌装试验？

答：（1）培养基模拟灌装试验应根据产品、包装规格、包装形式的不同而分别进行。例如，如果产品是粉针剂，则培养基模拟灌装试验通常会先灌装液体培养基，然后再灌装模拟产品的无菌粉末（如PEG无菌粉）；如果无菌注射液或冻干粉针剂，则只需灌装液体培养基即可；如果包装的规格有2ml、5ml、10ml几种，则即便是同一种产品也需要分别进行各自规格的培养基模拟灌装试验；如果包装的形式有西林瓶或者其他形式（如预充式注射器、安瓿），因采用不同生产线需要分别进行培养基模拟灌装试验。

在实施过程中，考虑到培养基模拟灌装试验实际上是对整个生产线的系统验证，包括生产设备、环境和人员操作等，所以，如果进行培养基模拟灌装试验采用最差条件，即瓶子最大，灌装速度最慢，人员最多，时间长于正常生产的时间等，则可不必进行每个产品、每个规格的培养基模拟灌装试验；如果不是最差条件，则应根据产品、包装规格、包装形式的不同分别进行。

（2）一般采用广谱的培养基，能促进革兰氏阳性、阴性、酵母菌和霉菌的生长，如大豆胰蛋白胨培养基，厌氧培养基只在特殊情况下使用。

（3）只有在首次验证时，每种规格需要连续成功进行3次培养基模拟灌装试验，则以后每年进行2次，如果人员培训到位，环境监测的结果表明，生产工艺能够处于良好的受控状态，每次进行1-2批次培养基模拟灌装试验即可。

503 ．在同一条大容量注射剂生产线上，如果有一台灭菌柜，需要进行多个规格产品（如250ml,100ml）以及不同灭菌参数产品（比如灭菌温度和时间不同）的灭菌，那么在进行验证和再验证的过程中，如何进行热分布以及热穿透的验证设计？是否各种规格、各种灭菌条件均需分别进行验证？

答：先说一个原则，灭菌的Fo应是一个范围，而不是一个固定的数字。在灭菌程序开发过程中，Fo的范围要保证在上限时，产品在有效期的稳定性无问题，而在低限时，确保低于百万分之一的要求。一般来说，各种规格、各种灭菌条件均需分别进行验证。但可采用质量风险管理的原则，最大或最小规格的适当多做一些，而中间规格的，则可适当少做。

不推荐采用混合装载的方式，在同一灭菌设备中灭菌不同装量规格的产品。

504 ．请问灭菌前微生物污染水平和耐热性（D值）的测试方法？

答：微生物污染水平通常采用滤膜过滤法截留微生物，再将滤膜转移到固体培养基表面，培养并作微生物计数。应注意过滤的体积、截留微生物的数量，保证足够的检出率（足量的过滤量）和可计数性（截留的微生物太多就没法计数了）。

每批产品都进行的污染菌的耐热性测试，但不要求测试D值，而是采用沸腾试验－一种定性试验。将截留了微生物的滤膜放入装有同种产品药液的试管中，进行水浴煮沸15分钟或更长时间，对该药液进行无菌检查，如阴性则通过，呈阳性，说明污染菌是耐热菌，则需要进一步测D值。在执行GMP情况下，绝大多数污染菌是非耐热菌（生长态菌）。

D 值的测定相当复杂，请参考《药品生产验证指南》（蓝皮书，国家药监局编，2003版）第三篇第三章第一节，有详细介绍。

505 ．除菌过滤使用二个滤芯串联，是否孔径一致？如对主药成分有影响，如何解决？

答：这要根据产品的情况来定，串联的两个除菌过滤器，一般要求孔径一致。有些产品不能二次均用0.2um的过滤器过滤，而采用0.45um及0.2um的，则应有充分理由。

如果滤膜材料对主要成分有影响，应根据过滤系统相容性测试的结果选用其他材质的滤膜，使其对主药成分没有影响。应注意，这一问题不应在投产后才去解决，而应在产品工艺开发过程中解决。

506 ．无菌药品应如何监控中间产品的微生物和细菌内毒素污染情况？非最终灭菌？最终灭菌？通常微生物检测需要4-5天，而中间产品须当天完成才能决定是否可以进入下道工序。

答：在无菌药品生产过程中，不管是非最终灭菌还是最终灭菌工艺，尽管中间产品的微生物检测需要几天的时间，但是通常不必等微生物检测的结果，可直接进行下一步工序的生产。等中间产品的微生物检验结果出来后，可根据检测结果采取相应的措施，如中间产品的检验结果合格，则产品可以继续生产直至最终放行，如中间产品的检验结果不合格，则产品不能放行。

细菌内毒素的测试，可在短时间内完成。采用经验证的工艺，检测的时机及结果的处理也可根据质量风险管理的原则来确定，工艺的进行不一定等待检验结果。

507 ．无菌药品应如何监控中间产品的微生物和细菌内毒素污染情况？非最终灭菌？最终灭菌？通常微生物检测需要4－5天，而中间产品须当天完成才能决定是否可以进入下道工序。

    答：在无菌药品生产过程中，不管是非最终灭菌还是最终灭菌工艺，尽管中间产品的微生物检测需要几天的时间，但是通常不用等微生物检测的结果，可直接进行下一步工序的生产。等中间产品的微生物检验结果出来后，可以根据检测结果采取相应的措施，如中间产品的检验结果合格，则产品可以继续生产直至最终方行，如中间产品的检验结果不合格，则产品不能放行。

508 ．请问，可靠的除热原方法有哪些？一般情况下，采用哪种除热原方法较好？
    答：活性炭吸附、超滤等方法都对除热源有效果。效果取决于实际条件和产品特性，应通过试验比较、确定。

509 ．对空间灭菌采用新洁尔灭溶液喷洒、紫外灯照射过夜的方式，该灭菌方法有隐患吗（与环氧乙烷消毒比较）？

答：新洁尔灭对空间消毒是无效的，而且残留固体微粒，并不可取。生产空间也不能用环氧乙烷消毒。可靠的消毒方法是甲醛（福尔马林）熏蒸或臭氧消毒。两种方法的效果取决于空气中活性成分的浓度和存留的时间。 

600 ．现有的大部分小容量注射剂的灭菌工艺的F0值均不能达到8，对此国家认证检查中有何措施或规定？

    答：国食药监[2008]7号文附件1：化学药品注射剂基本技术要求（试行），对F0值不能达到8的小容量注射剂提出了相应的技术要求，可参照执行。
    国食药监[2008]7号文附件1相关部分要求如下：
    注射剂灭菌工艺及其验证
    注射剂的灭菌是保证制剂质量和用药安全的重要工艺步骤。为保证灭菌的有效性和制剂的无菌保证水平，注射剂灭菌工艺的选择及验证应符合以下原则：
    （1）大容量注射剂
     ①应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F0≥12），如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法(8≤F0<12)，但均应保证产品灭菌后的SAL不大于10-6。采用其它F0值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。

      ②如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量优化处方工艺，以改善制剂的耐热性。如确实无法耐受，则应考虑选择其他剂型，而非大容量注射剂。

      ③工艺验证：应进行规范的灭菌工艺验证，部分验证工作可结合生产线验证一并进行。主要包括以下试验：灭菌前微生物污染水平测定，包括灭菌前产品中的污染菌及其耐热性的测定；热穿透试验；微生物挑战试验：所用生物指示剂的耐热性及数量应对灭菌工艺构成必要的挑战，生物指示剂的耐热性应大于产品中常见污染菌的耐热性。采用过度杀灭法（F0≥12）灭菌工艺的，可不进行微生物挑战试验。
    （2）粉针剂
    一般通过无菌系统环境下的过滤除菌、或直接分装工艺，来保证粉针剂的无菌保证水平。采用无菌生产工艺的粉针剂，应能保证SAL不大于10-3。这主要依赖于无菌生产工艺是否严格按照药品生产质量管理规范（GMP）的要求进行生产与验证。
      ①冻干粉针剂
      冻干粉针剂无菌生产工艺验证中的设备验证、环境监测是冻干粉针剂生产线GMP要求的常规内容；培养基灌装验证是对设备、环境以及人员操作的一种系统验证，是判断无菌保证水平的关键手段。
      常规的工艺验证试验包括：
      培养基模拟灌装验证试验：至少在线灌装三批，每批的批量详见表1，每瓶产品均应进行无菌检查，判断该试验是否合格的标准见表1。
      除菌过滤系统适应性验证试验：包括过滤系统相容性测试、过滤前后滤膜完整性测试，必要时尚需进行滤膜的微生物截留量测试。
      ②无菌分装粉针剂
      无菌分装粉针剂的质量保证主要依赖于无菌生产线的基本条件和对生产工艺各环节严格的质量控制。生产工艺的控制和验证要求对不同的无菌分装产品是一致的。严格执行GMP的有关要求，是无菌粉针剂生产的重要质量保证。
      工艺验证工作主要为培养基灌装验证试验。灌装的批数、批量与合格标准见表1。 

表1：培养基灌装试验的批量与判断合格的标准

    （3）小容量注射剂

    ①应首选终端灭菌工艺，相关技术要求同大容量注射剂。

    ②如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺，且为临床必需注射给药的品种，可考虑采用无菌生产工艺，相关技术要求同冻干粉针剂。

    ③对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌的品种，建议修改为终端灭菌工艺，技术要求同大容量注射剂；对确实无法采用终端灭菌工艺的品种，应修改为无菌生产工艺，技术要求同冻干粉针剂。

    对于采用无菌生产工艺生产的小容量注射剂，生产线的验证应结合无菌生产工艺进行。

    注射剂生产过程中，除应选择恰当的灭菌工艺外，还应对灭菌前产品中污染的微生物严加监控，并采用各种措施降低微生物污染水平，确保终产品达到无菌保证要求。此外为判断灭菌工艺对产品质量的影响，应进行灭菌前后的质量对比研究，考察项目需全面，相关方法需验证。

601. 如整个生产系统的无菌验证已通过GMP认证，这部分详细内容是否需体现在注册申报资料中？例如，生产设备、灭菌柜、滤器等验证是否需体现在申报资料中？

    答：生产系统的GMP认证资料，一般不需体现在注册申报资料中。但当生产系统的认证与注册品种同时进行时，则应将这部分资料作为注册申报资料进行申报。也就是说，灭菌工艺验证资料主要是与品种验证有关的内容。

602. 对注射剂品种，每年均系统地进行无菌保证工艺再验证，包括：设备的热分布试验、热穿透试验和微生物挑战试验，培养基模拟灌装试验等，请问，申报注射剂品种时，是否可以使用以上再验证的数据，作为8号申报资料的数据？
    答：注射剂品种每年均系统地进行无菌保证工艺再验证，在申报新的注射剂品种时，有些验证数据可以使用，有些则需要针对品种进行验证，例如，新报注射剂品种采用的灭菌条件与原生产品种相同，或更低，其设备性能（空载热分布）验证数据是可以使用原生产品种再验证的数据，装载热分布、热穿透、微生物挑战试验还应针对产品进行验证，而不能使用原生产品种再验证的数据，因不同的产品，其热分布、热穿透、微生物在其中的耐热性是有差异的。

603. 在GMP的现场检查中，如何判断我们的现场检查结果是否符合要求？
    答：根据规定：（1）如果现场检查只存在一般缺陷，或者所有主要和一般缺陷的整改情况证明企业能够采取有效措施进行改正的，评定结果就是“符合”；（2）如果现场检查存在严重缺陷或有多项主要缺陷，表明企业未能对产品生产全过程进行有效控制的，或者主要和一般缺陷的整改情况或计划不能证明企业能够采取有效措施进行改正的，评定结果就会是“不符合”。

604. 对于现场检查发现的缺陷，在进行缺陷整改时有没有什么需要注意的？

答：据新版GMP现场检查的方案，强调企业要对缺陷进行整改，并上报整改报告，这通常有几种情况：（1）对于能马上整改的问题（包括一些好的建议），建议当天立即改正，并整理出整改报告第二天上午交给检查组；（2）对于检查报告中的缺陷问题，应按期整改或提交整改计划，整改报告应详细分析缺陷形成的原因、整改情况或计划、整改责任人、整改完成时间等，必要时应进行风险评估和偏差处理；（3）整改报告中的整改情况，属于硬件整改的，应附上相应的图片和说明，属于软件整改的，应附上相关的文件和资料；整改报告应同时提交文字版和电子版；（4）整改报告越快提交越好，因为认证中心必须在收到企业的整改报告后才能进入下一个工作程序。对于存在严重缺陷的，还将派检查员现场核实。 
说明：  
     1 、本《答疑》是本网列出的问题<实施新版GMP技术性问题答疑500题> 的续辑。由于收集的问题已超过500题，所以对题目稍作了调整。本部分问题的解答，由我国知名GMP专家邓海根先生主笔，四川省医药保化品质量管理协会技术部也解答了部分问题，由锺光德先生校订、整理。
    2、本解答内容，仅可作为解决实际问题时提供的一个参考，不作为实施2010版GMP的依据或判定原则；解答同类问题时尽量与国家食品药品监管部门的解释保持一致，若有不一致之处，均应以法定机关的解释为准。必须指出的是，专家们在无菌药品部分（《答疑》1-20）所做作的解答中，属于GMP通则的基本内容也适用于非无菌药品采用。任何具体技术性问题的解决，都必须紧密结合自身实际并基于科学，正确把握质量风险管理的原则和方法，切忌生搬硬套或脱离GMP规范原意。同时需要指出的是,一些非常实际的具体问题仍需深入进行研究和讨论。由于版权问题、篇幅及时间等因素，答疑在可能条件下引用了美国同行协会或组织的一些要求，也一并供参考。

605. 库房是否必须按照GSP的要求进行管理？实行连续的在线温度监控？

答：国际上质量风险管理的二大原则是：保证安全；合理使用资源。制药企业的库房也应按此原则处理。我国2010版药典第二部，范例第二十一条提到了如下储藏温度要求：

范例还指出：除另有规定外，贮藏项下未规定贮藏温度的一般系指常温。

制药企业库房的温度控制，要根据产品及被储藏物品的特性来定，脱离被储藏物品的特性笼统地提“连续监控的要求”不是科学的提法。值得注意的是，库房的不同位置，温度情况不同，例如，高温点通常在库房货架的高位，因此，需要对库房温度分布情况进行测试，具体要求请参见ISPE HVAC 2009第17.7节。通常在仓库各个温湿度监测点（不同区域，不同高度）安放现场有纸温湿度记录仪（如毛发温湿度记录仪）。定期查看，更换记录纸，存档备查，例如有周记录的形式，每周更换一次，这种方式也属于连续监控的形式。 

606. 高效过滤器安装结束经检漏验收后，是否仍需定期检漏？

答：国际上的A、B、C、D是针对无菌药品而言的。ISPE HVAC 2009对非无菌药品有CNC的提法（第11页，表1.1 级别标准比较表，这里，CNC = Controlled Not Classified => 控制而不定级别的区域），换言之，不要将无菌药品的D级简单地套用到非无菌药品的生产上，需考虑风险情况。在HVAC的设计上，ISPE HVAC 2009中提到：“…非无菌生产区的洁净区级别应该是静态10万级。静态10万级的空调系统设计通常是将高效过滤器（HEPA）安装在组合式空调机组内, 为达到级别及防止污染的要求，将高效过滤器安装在机组的排风侧；将高效过滤器安装在终端也是可以接受的，但通常没有必要”。这一点，与国内企业传统的做法有较大的区别。如果有风险评估的依据，不采用高效过滤器也是可以的，但采用的过滤器级别不应低于F-8（过滤效率不小于95%）。

通常可考虑将高效过滤器（HEPA）安装在组合式空调机组内。同时按风险评估的需要在个别关键的区域安装局部的终端高效过滤器。

根据以上资料，可以理解我国2010版GMP的要求：

非无菌药品的D级只是参考，如设计中采用高效过滤器，在安装结束工程验收时，通常作检漏，但没有定期检漏的要求；

不采用高效过滤器的做法也是可以的，此情况下，根本就没有定期检漏可言；

口服剂的生产采用“控制而不定级别的区域”的方式，能更好更体现风险管理的思想。

此外，ISPE在此指南P54 第3.7节 Oral Solid Dosage (Non-Potent Compounds) 非高活性口服剂HVAC的设计及P57 第3.8节 Oral Solid Dosage (Potent Compounds) 高活性口服剂HVAC的设计中，用图及文字进一步阐述设计要求。非无菌药品的设计，可参考这些要求进行。

607. 若采用单独的空调系统，单独的人流、物流设置，是否可将普通的口服固体制剂和口服β-内酰胺结构类固体药品设计在一栋制剂大楼里（双层）？

答：根据2010年修订药品GMP第四十六条（三）规定，“生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；”该条款并没有要求如高致敏性药品（如青霉素类）必须采用专用和独立的厂房。

但是，普通的口服固体制剂和口服β-内酰胺结构类固体药品放在一栋制剂大楼里，除使用单独的空调系统，单独的人流、物流外，还应考虑如下几方面的风险问题：

1 ）相邻生产车间空气净化系统的新风口和排风口的位置，避免污染和交叉污染。

2 ）β-内酰胺结构类固体药品车间的人流、物流缓冲气闸设计，应避免该车间空气外泄。

3 ）同时注意，β-内酰胺结构类固体药品车间的人员工作服和物料运输不得对大楼公共区域造成污染。

608. 颗粒剂、片剂等固体制剂工序剩余的尾料可否加入下一批产品生产？

答：先进工业国在设备制造和工艺设计中，考虑了最大限度控制尾料的量，而不采用投入下一批产品的方式。按风险管理原则，如企业有数据证明对产品的加工，安全、有效性无不利影响，应可考虑。

609. 企业自己进行中药前处理（经过拣选、洗、润、切、破碎等），药材经过洗润切后是否可按一定范围折合后直接投入提取？还是需要经过干燥按干燥后数量投料？当天要投料的可否不干燥？

答：企业可按风险管理的原则处理，但需有数据、评估及书面的管理规程。

610. 请问药包材的取样量和取样规则有相关规定吗？

答：目前可参考GB2828-2012《计数抽样检验程序》或ZBC10001-89来制定你企业自己的取样规程。企业具体的取样计划，也应遵循质量风险管理的原则，结合实际情况而定。国家局将发布实施新版GMP附录：《取样》，请予关注。

611. 技改后部分生产设备更新，生产工艺及控制参数与原工艺及原控制参数不一致，如浸膏相对密度就无法达到原标准中规定的数值，该如何处理？

答：应通过试车，摸索更新后设备的运行参数，使其达到原标准中规定的数值。因为原工艺及原控制参数是通过产品生产工艺验证的。生产设备更新后应达到原标准中规定的数值。如果要改变原工艺及原控制参数，就应按照“变更控制”的SOP重新进行产品生产工艺验证和产品稳定性试验。

612. 药材和成品能否共用一个阴凉库或常温库?

答：由企业根据风险分析，按实际情况处理，有可能可以共用一个阴凉库或常温库。

613. 文件起草、审核、批准人签名时是否可以不体现出职务？

答：企业在文件系统中需有明确而统一的要求，在签名栏中应体现出部门和职务。

614. 标签库的隔断是否可采用栅栏隔断的方式?

答：标签库通常应有单独房间，并能上锁，有专人管理。不建议采用栅栏隔断方式处理。

615. 包装材料如钠钙玻璃输液瓶、丁基胶塞等的某些指标企业无法全检，我们对供方进行了现场审计，提出让供应商每半年或一年提供一次省药检所的检验报告，并对此做风险评估，是否可以用供应商检验报告的结果作为检测依据？（注意：这个问题也适用于无菌药品）

答：包装材料如钠钙玻璃输液瓶、丁基胶塞等的某些指标企业无法全检，这是完全可以理解的。由于这类直接接触产品的包装材料对产品质量起着十分重要的作用，简单的审计及对包材的检测报告并不能说明它们与产品的兼容性。因此，除产品研发过程中需要进行系统的产品的兼容性外，对一些特殊品种而言，还有必要在产品长期稳定性考察中，增设与包材相关的项目，例如掉屑、脱片及密封完整性等。

616. 在生产非无菌原料药的D级洁净区内清洁用水是否可以设置饮用水管?   例如在已建成的D级洁净厂房(非无菌原料药精烘包)内，其一更的洗手用水、洁具清洗用水、洗衣间(包括洁净服清洗)用水、容器具初洗用水都设置了饮用水管道，并在洁具清洗间、洗衣间、容器具清洗间同时设置了纯化水管道；饮用水主要用于洗手、清洁墙面、地面及洗鞋和洁净服初洗等，设备和容器具清洗用水都规定使用纯化水，在设备安装点只设置清洗用的纯化水管道。请问:这种设置是否符合2010年版药品GMP要求，是否需要在申请2010年版药品GMP认证前拆除饮用水管道?

答：请注意，国际上非无菌药品采用CNC的设置（参见606题），通常此区的工作服不采用防静电布料，而与外包装区采用相同的材质相同，只是颜色不同。这类区域工作服的关注点是清洗水中的微粒，风险通常是可以接受的。因此，问题中所述的饮用水设置情况不违背GMP，不需拆除饮用水管道。饮用水可用于一更洗手、容器具初洗用水、洁具清洗用水、清洁墙面、地面及洗鞋和洁净服清洗等。

617. 质量受权人的地位和作用是否可以不在组织机构图中体现？

答：组织机构图不可能十分详细，质量受权人的地位和作用可在阐述质量系统及职责范围的文件中加以说明，可以不在组织机构图中体现。

618. 药品生产企业的产品销售是否必须按照GSP的要求进行管理？采用计算机系统对库存药品的有效期进行自动跟踪和控制及自动锁定的措施？

答：药品生产企业的产品销售，应按照GSP的要求进行管理；采用计算机系统管理时，系统的URS应包括数量、品名、鉴别及有效期管理等的内容，确保过有效期的产品不投放市场。

619. 目前工厂在建立阶段，微生物限度实验室的空调系统尚在进行PQ，但是限度室内部的层流台已经完成PQ并符合要求，请问此时是否可以开展微生物限度方法学的验证工作？

答：此问题与无菌药品的生产更为密切。无菌与非无菌药品生产的微生物限度，通常相差一个数量级。目前，无菌药品生产的微生物限度检查应在环境洁净度10 000级下的局部洁净度100级的单向流空气区域内进行。微生物限度检查实验室如已完成PQ，可做方法学验证的预试验，正式的验证应在HVAC的确认完成后进行。

620. 器具或洁具的清洗、存放可以设在一个功能间内吗？  

答：这要根据企业的具体情况，按风险管理的原则处理。例如，称量间器具用的清洗布，放在同一室内影响不大；但地面清洁用的小车或拖把纱等，不宜和生产用器具的清洗放在同一间内。

621. 中成药制剂车间除采用真空上料机、设备自带除尘、产尘量大的房间采用直排的方式或使用移动式除尘器外还有更好的有效的除尘方式吗？

答：通常产尘量大的生产区除了空气净化的送、排风系统以外，设计有独立的工艺除尘系统。产尘量大的生产点都配有工艺排风系统的吸风口。工艺除尘系统吸风口的风门开关和空气净化系统的排风联锁，相对平衡房间的压差。工艺排风系统的终端一般都安装袋式压缩空气脉冲除尘器。

622. 水系统的分配系统，工艺用水使用点的温度为自动化控制，对此需要做计算机化系统的验证吗？

答：验证是保证药品质量可控的基础性手段，因此，涉及药品生产的各个环节，若采用自动化控制，均应对计算机控制系统进行验证或确认，由于多数情况下，水系统只是部分设置计算机功能的控制，因此，通常只做设备计算机功能的确认。

623. 一般生产区可否采用除尘罩的方式?

答：一般生产区通常没有产品暴露的操作，不涉及排风罩问题。如确实有品种需作此控制，如中药的前处理，则应设计，安装独立的工艺排风系统。

624. 中药材和中药饮片的取样需设专门的捕尘、排风设施吗？

答：（1）空气净化的空调系统满足生产区域空气洁净度的要求。（2）有独立的工艺排风解决粉尘问题。中药材和中药饮片的取样按要求来选择。

625. 在固体制剂生产中，传送完成内包装后的传送带是否可以在D级/一般区之间穿越？

答：非无菌制剂内外包装传送带是否必须断开，在规范中没有明确规定，这是因为其风险与无菌药品之间存在很大区别。若生产中存在该情况，级别高的区域对级别低的区域保持～10帕的压差，对区域不会构成大的风险，传送带从一般控制区进入D级区，当然也会造成一些风险，因此，通常情况下，宜根据风险情况，将二段分开设置。

626. 水提醇沉时会使用乙醇，属于第三类有机溶剂，需要在浸膏或制剂产品中增加残留溶剂限度吗？

答：请咨询注册主管部门。

627. 提取用的管道可否用过滤蒸汽清洁、灭菌？

答：可以，但不一定必要。美国PDA 第61号技术报告（2013）即有这方面的说明。然而，灭菌应有专门的管路设计，需要疏水器，通常提取没有必要采取无菌药品同样的方式处理。参见下题的说明。

628. 提取输送浸膏用的管道（30m长，通到制剂洁净区）用蒸汽冲洗后，再用饮用水洗，行否？

答：对627, 628二个问题作如下说明：

A ）提取用的管道和提取输送浸膏用的管道都是工艺管道。通常非无菌口服制剂的工艺管道是只需要清洗，不需要灭菌。B）CIP清洗一般先采用清洁剂，再采用符合要求的工艺用水来清洗。清洗的SOP要通过清洁验证。C）PDA有一个技术报告，TR 61，SIP涵义可以是降低生物负荷，也可以是灭菌。如果蒸汽有利于清洗管道中粘度较高的残留，可采取提问中的形式（用蒸汽处理，以降低残留物及生物负荷）。D）提取输送浸膏用的管道的最终清洗用水应该和下一步制剂的工艺用水的质量相同。

629. 采用一次总混的片剂，若分成几锅进行包衣，是否还算做一批？
    答：规范第312条（二十七）规定：批经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。
    对于一次总混的片剂分几锅包衣而得的成品，同时要考虑包衣是否具有特殊用途，如果只是一般性包衣，如薄膜衣，具有均一质量特性，可视为一批；如果是功能型包衣，如：肠溶衣，则要考虑具体情况以确定是否需要分批。
630. 提取输送清膏用的30m长的管道可否中间不用快装连接，放坡度，到制剂车间再用快接？
    答：提取输送清膏用的30m长的管道可采取快装连接，以方便分段清洁；也可采用贮料罐运输的方式，这完全要看被加工物料/产品的特性来确定。
631.2010 版GMP第116条规定：配制的每一物料及其重量或体积应当由他人独立进行复核，并有复核记录。这是否意味着操作人员称量或量取物料之后，复核人员必须将该物料再重复称量或量取一次？复核记录是否需要单独记录称量复核的数据吗？
    答：独立复核的目的在于保证复核操作的可控性，以最大限度降低称量和配料操作过程中可能产生差错的风险。独立复核可以通过不同方式来实现，复核的内容应当包括对称量操作的复核和记录的复核，如：物料是否正确，称量仪器是否经校准合格并在有效期内校验，计算是否正确，称量记录是否准确、完整，打印记录的签字确认等。
    企业应当结合生产设备和生产管理模式等来确定适合自己的有效的、具有可操作性的独立复核方式，以确保所配制的每一物料及其重量（或体积）能够避免混淆、差错。
632. 提取输送物料用的压缩空气终端需用0.22um的过滤器处理吗？
    答：无菌生产对压缩空气有特殊要求，一般会在使用点的终端安装无菌过滤器。非无菌产品对提取输送物料用的压缩空气的洁净标准通常参照下一步生产区的空气洁净度标准。

633. 直接入药的药材细粉的灭菌可采用湿热加压灭菌或辐照灭菌或微波干燥灭菌的方式吗？需作相应的验证吗？

答：这应当在产品研发时解决，不应放到正常生产时才来解决的问题，尤其是辐照灭菌。此外，应当切记“质量风险管理”的原则，看这类工艺对产品的影响。如有经验数据，也可按经验数据进行风险分析。从所提问题看，对验证的概念并不很清楚，例如，你说验证，那验证合格的标准是什么？其实，所提问题是“寻找适当的工艺方式”，这应是确立设计空间的过程，至少它是方法开发的过程，尚不是验证阶段的工作内容。

蒸汽灭菌一般不适合于药材细粉，因灭菌过程中会产生冷凝水，如将细粉密封后再灭菌，则蒸汽又难以穿透细粉；微波干燥通常可在药材前处理中使用（清洗后干燥），但微波是不均匀的，还可能造成局部过热，因此，需要设计方案，通过验证，确定适当的工艺条件。

634. 已进行D级洁净级别改造的口服固体制剂车间，在申报新版GMP认证时，是否需要法定的药品检验部门出具检测报告证明达到D级要求？

答：如果企业按照D级区进行设置，则须证明相应洁净区环境达到了D级，但是否需要法定部门出具检测报告并非GMP的强制要求。

635. 前处理后中药饮片的检验：中药材是经过检验合格的，仅通过洗、润、切制或破碎处理成饮片，还需再按饮片标准检验吗？

    答：你的产品做什么用处，如作为中药饮片处理，给第三方，当然需要检验；如是自用，则你的工艺过程是否适用于预期目的，也应有数据支持；若工艺通过验证，且你的工艺参数能有效受控，则不一定需要检验。这在欧美是即时放行（Real Time Release Testing）的概念，即不再检验，根据工艺参数作出决定。

636. 提取1批浸膏、芳香水贮存后可否用于2批制剂的生产？若用于2批制剂的生产需再次搅拌混合后再分成2批吗？

答：第一题：应当可以。第二题提得不是十分明确，应从保证产品均一性的目标来设计工艺。

637.2010 版GMP第114条规定，原辅料应当按照有效期或复验期贮存。贮存期内，如发现对质量有不良影响的特殊情况，应当进行复验。请问是不是有效期内的原辅料还需要制定复验期定期进行复验吗？例如某个原料已由生产厂家标示有效期为5年，在这5年的有效期内，是否还需要制定复验期定期进行复验？

答：原辅料的有效期和复验期均是基于稳定性实验数据而制定，因此在有效期内通常不需要复检。企业基于对原辅料的质量管理，对于已经建立有效期的原辅料，应根据其特点并结合实际在库的贮存、使用等可能对稳定性（吸潮、结块、降解等）有影响的活动来制定相应复验周期，并定期进行复验；完全符合供货商贮存要求的原辅料，在规定有效期内，通常没有必要定期复检。

638. 由于预处理有损耗，所以制剂中的配料、预处理，是否应在预处理后进行配料？

答：企业应对具体品种的预处理损耗进行风险管理；通常应在预处理后配料。

639. 关于回收：充填、压片后剩余的合格尾料，可以加到下一批的总混中做回收处理。但颗粒剂的头子 、细粉可否粉碎后重新制粒，做为回收处理？

答：尾料的处理，参见规范总则第134条的原则来处理。要考察尾料对制品影响的风险。在尾料处理上，要特别注意避免2007年6月，上海华联制发生硫酸长春新碱尾料 =>注射用甲氨喋吟及盐酸阿糖胞昔，造成重大质量事故的风险。

640. 口服固体制剂车间物料进出：（1）进入D级区的物料脱外包装后是否需要消毒后才能进入？（2）物料脱外包装后进入气锁缓冲间是否需要自净一段时间后才能进入D级区，如果需要自净，时间一般多长时间？

答：1）GMP没有明确规定物料进入D级区经脱外包装后是否需要消毒，因此“消毒”不是必须的程序，企业可根据自身生产线、产品、物料的具体情况自行规定。2）新设计中，在物料气锁间通常都设置了送、回风，物料脱外包装进入气锁间后，应有一个缓冲时间，具体时间长短，可通过对悬浮粒子的监测予以确定。此外，应注意，ISPE对非无菌药品的要求，国际上CNC（控制而无法定级别）考虑了风险，在物料非暴露时，空气对物料污染的风险是比较小的；直接接触产品的容器或内包材料等的清洁状况才是最重要的。在实施GMP时，应执行质量风险管理的方针。

641. 待包装产品必须制定质量标准吗？制定了必须等检验报告吗？中间产品结果用于成品检验如何操作？

答：通常应根据品种制订一些必要的工艺控制参数，但不一定称“质量标准”。如果工艺参数在规定范围，而且有长期积累的数据支持，不一定要检验，也不要等检验结果。中间产品的结果是否可用于最终产品，这要看情况，例如，片子的硬度，中间控制的取样次数多，结果更有代表性，当然就可以作为成品检验的结果。这种做法，在欧盟的指南中称作“实时放行”。

642. 原辅料仅采用核对标签的方式可行否？还是必须每件都要进行鉴别？

答：这要看物料对产品的影响及来源，如是本企业生产的主药，可采用标签核对的方式。另外，每件鉴别主要是针对注射剂而言的。每件，可以是一个托盘，不一定是每个很小的包装单位，这也需要按质量风险管理的原则去考虑。

643. 外用液体制剂(聚维酮碘溶液)本身是一种广谱消毒杀菌药,2000版药典微生物限度检查是按剂型要求的,GMP规范对生产厂房空气洁净度级别也是按剂型规定,故在98版GMP背景下其生产厂房设计级别为30万级,但2005版药典微生物限度检查要求按用途进行,规定用于烧烫伤的药物必须满足无菌要求,而GMP规范对空气洁净度的要求按剂型进行,请问,象聚维酮碘溶液这种要求做无菌检查而本身又是消毒杀菌药的外用液体制剂,生产厂房的空气洁净度应如何把握?

答：以前的规定已成了历史，应按现行要求来考虑。药品生产厂房洁净级别设置主要依据其相应剂型工艺以及给药途径以确保其质量符合相应的用途要求，该产品的生产亦应遵循此原则，即洁净级别的设置需确保其产品最终符合无菌的要求，其设置是选择B+A或是C+A的方式，应在对洁净系统进行风险评估的基础上确定。

644. 每件物料和产品都需要粘贴相应的物料信息标识吗？

答：标识应以防止混淆和差错的有效性来考虑；在具体操作中，对每个中间环节的小包装通常不一定要有标识，可采用一个大容器或托盘为单位进行标识。

645 、待验的方式采用围绳活动的方式是否有效？还是需要有栅栏？

答：围绳如能做到如机场安检那样的管理水平，也是可以的，不一定用栅栏。

646. 按GMP的通行要求，中药材的前处理、提取、浓缩和动物脏器、组织的洗涤或处理等生产操作应与其制剂生产严格分开。请问：这里的“严格分开”如何理解？中药材前处理的拣选，清洗，烘干，粉碎等步骤，是否可以和制剂车间在同一建筑物的不同楼层布局？

答：可以在同一建筑的不同楼层布局，但前处理步骤的产尘、以及蒸汽所产生的高温高湿等，不能影响制剂车间。

647. 实验室使用的化学试剂需要进行质量确认吗？可否至采用核对标签的方式？

答：通常采用核对标签的形式，进口试剂通常有article No，这个编号的内涵包括质量标准，作为一个企业来说，一般不可能有能力对试剂全检，也说不上质量确认。如果因为检验结果不符合要求，出现OOT的情况，则应进行偏差调查。

648. 物料有效期或贮存期：化学原料及辅料均有有效期，中药材在规定的贮存期内使用，是否必须制定复验期？

答：由企业根据质量风险管理的结果来确定，通常不需要制订复检期。

649. 验证涉及工艺验证、系统验证、清洁验证、设备验证等。没有发生任何变更的情况下，哪些可以做回顾性验证哪些又可以不做呢？

答：在没有发生任何变更的情况下，在生产一定周期后，应进行再验证，再验证的方式不一定与初期验证完全相同，许多系统可采取回顾性验证的方式。无菌药品生产中的灭菌工艺及培养基灌装试验，因其重要性而不得采用回顾的方式。
    回顾性验证所用的批次是连续生产的批次，并不局限稳定性试验的批次，持续性时间可以是一年，也可以是半年。
650. 对于持续稳定性考察的条件，药典上只有温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%或温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%，那么阴凉储存的药品选哪个条件进行考察呢？
    答：药典提出的要求是原则要求，它可以提供产品贮存稳定性方面的信息，但最终还是要按标签规定的条件来证明贮存条件的合理性。
651. 持续稳定性考察条件是按药品标签所标示的贮存条件（阴凉库与常温库之分）还是一律按长期稳定性考察条件（温度25±2℃，RH：60±5%）进行考察？
答：同上。
652.2010 版GMP附录：中药制剂第四章第11条中药提取、浓缩、收膏工序宜采用密闭系统进行操作，并在线进行清洁，以防止污染和交叉污染。采用密闭系统生产的，其操作环境可在非洁净区；采用敞口方式生产的，其操作环境应当与其制剂配制操作区的洁净度级别相适应。
是不是中药提取过程的物料收集、转移、中间产品投料等都不能暴露在一般生产区？
    答：按照药品GMP的原则生产过程应当尽可能的防止污染和交叉污染，对于中药制剂来讲，条款本身要求中药提取、浓缩、收膏工序宜采用密闭系统进行操作，企业应根据实际的生产工艺情况并结合质量风险管理的原则进行设计。

653.2010 版GMP规定，应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区（必要时）进行动态监测。那么D级区必须检测浮游菌吗（成本较高）？
    答：D级区动态和静态监测的项目是一样的，静态给出大体能力，动态给出生产条件下的实际数据。非无菌药品的生产，通常不做沉降菌和接触产品的表面监测。请特别注意无菌药品及非无菌药品间风险的差异，与产品直接接触的容器和器具对产品的污染风险大，而环境对非无菌药品的微生物污染风险要小得多；因此，非无菌药品检验项目中，通常有“杂菌总数及控制菌”要求，此外，监测频率通常不需要与无菌药品相同。
654. 风险评估：是否设备、设施（共用厂房）、产品、操作、均需要做，还有其他更好的方式吗？如何将风险评估应用到实际工作中，如何接轨？
    答：设备、设施（共用厂房）、产品、操作、均需注意质量风险管理的原则，尽可能降低风险，但需同时兼顾资源的合理利用。请参见ICH的质量风险管理（ICH Q9）并同时参见FDA的工艺验证指南及专著。
655. 口服固体制剂产品一个批号，分装成每板10粒和每板12粒可以吗？如果可以是不是每个规格都要取样检验？
    答：这种情况是允许的。但如果分装成两个包装规格，则最终两个包装规格的产品批号应予以区别。
包装前，每一个最小制剂单元应是均一的（在规定的范围以内），则某些不会受到包装过程影响的化学或物理检验项目，可引用分装之前的检验结果。
656. 企业生产品种较多，认证时可否每种剂型选代表性品种进行现场动态操作？如果没有生产线是否不能再注册了？
    答：这种情况是允许的，但通常应选较难生产且有代表性的品种，国际上称之谓统筹法--Bracketing approach。第二个小问题，请向注册主管部门咨询。

657. 原料药是一品种一条生产线认证，如两个品种的生产线有共用的部分，那认证时可以同时申请吗？还是只能分开申请认证？

答：有共用部分的情况确实存在，不能一概而论，按共用部分对产品质量的影响来定。
658. 口服固体制剂车间的地面处置是否一定要采用环氧树脂或PVC材质？采用水磨石能否通过生产许可证检查和GMP认证？
    答：药品GMP没有要求洁净区一定要采用环氧树脂或PVC材质。采用水磨石地面，首先应考虑每水磨石板块之间接缝的维护和清洁问题；其次，根据口服固体制剂车间的生产特点，还应考虑承载一定重量的车轮的反复碾压，水磨石地面是否会产生粉屑。如存在上述问题，则应对洁净区水磨石地面进行特殊处理（例如涂加保护层），以降低污染或交叉污染的风险。
659. 多产品共用厂房中，各产尘操作间进行了产尘控制，设立了前室，前室的气流应如何设置？采用陷阱式还是挤压式？进出人员在前室如何处理洁净服？
     答：方案（一）1）. 有污染性的产品（包括青霉素，β-内酰胺结构类药品，激素，抗肿瘤药）生产区和走廊都对前室保持正压，生产区和走廊的传递风量都通过前室（陷阱式，又称负压式）；2）无污染性的产品生产区对前室保持正压，前室对走廊保持正压（挤压式）。方案（二）国外设计一般不设前室。走廊为净化走廊。即走廊和生产区的净化级别相同，但走廊洁净度更高。走廊对生产区保持正压，传递窗中的风从走廊进入生产区；生产操作区对外部又呈正压。生产区内除空气净化系统的通风系统外还有独立的工艺排风系统。ISPE HVAC 2009 P253对此有相应的论述，可供参考。
660. 我公司有薄膜衣片生产线，在2011年生产三批用于认证检查，2012年未生产，现2014年准备进行GMP认证，问2013年是否需生产三批进行工艺验证？
    答：当生产线没有任何改变时，通常不需要。不过要注意人员的培训，如果此过程中，人员变动比较大，应有必要的培训，保证工艺的正常运行。

661 、设备验证中，如果厂家在FAT或SAT验证时进行了相关的验证试验，如金属元素检测、表面粗糙度检测、烤箱及湿热灭菌柜的热分布试验。那么药品生产企业在进行安装或性能确认时，还要再进行一次相关的试验吗？相关试验用厂家的验证设备进行测试是否可以？对有些不常用的验证设备企业是否必须配置？

答：这个问题已涉及无菌药品的生产设备了。大型设备的确认通常分为几个阶段，每个阶段都要按URS定出相应的验收标准，如在前面的测试中已经完成，且此项功能在后期安装调试中也不会发生变化的，可不必重复测定。在遵循GEP（工程设计规范）时，前期工作的许多资料可供后期使用。由于FAT或SAT实际存在着安装、运输及公用系统连接等问题，因此，FAT的结果并不能完全替代SAT的测试。不常用的验证设备/仪器，企业不一定必须配置，可采用委托外单位的方法。

662 、回收乙醇如何评估套用时限？如无法进行回收乙醇的杂质鉴定和定量检测，经验证（回顾分析）使用回收乙醇生产的产品质量符合规定且与使用新乙醇无明显区别，可否直接规定循环次数？

答：首先要考虑风险，如同一产品或同类产品情况，可以考虑规定循环次数，但应有适当的含量测试项目，例如比重法，即有数据来证明循环次数的合理性；如是完全不同类型或活性不同的产品，则不应采用同一回收设备来回收乙醇。

663 、以胶囊剂为例，批次划分确定后的中间产品要按照成品标准进行全项检验，合格后进行胶囊充填、铝塑压板、外包，成品仅进行微生物限度、水分等检测，不再进行薄层鉴别、含量检测（成品含量数据用中间品含量数据折算），是否可行？

答：按国际上一般的做法，这是可以认可的。

664 、在做口服固体制剂车间空调验证时，对于2010版GMP D级洁净区的微生物（浮游菌、沉降菌）检测等的静态有标准吗？还是必须对浮游菌和沉降菌及表面接触都做动态的检测？

答：2010版GMP中没有规定微生物的静态标准，《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录1：无菌药品 第十一条规定了洁净区微生物监测的动态标准。注意D和C级不要求测试手套微生物。

在做空调系统验证时，微生物监测标准可参照动态标准进行。应当注意的是，对于D级区而言，重要的是监控趋势的变化，应当进行微生物监测的趋势分析并制定警戒限度和纠偏限度以及达到相应限度时应采取的措施。在实际生产过程中，非无菌药品不要完全按无菌药品的要求去处理。

665 、偏差处理、风险评估后采取的纠正与预防措施是否还需按照纠正与预防管理规定进入CAPA？

答：这本来就是一个循环改善的过程，CAPA所表述的，就是当出现偏差时，要调查，找出原因，然后再采取适当的措施。

666 、中药口服制剂品种的风险评估应细化到何种程度？可否前处理、提取、制粒这几个工艺段分品种进行风险评估，其他后续工序按剂型进行？是否每个管理系统均需进行风险评估（如供应商管理系统、设备管理系统等）？

答：企业可根据市场反馈的信息，找出重点，进行风险管理。当不清楚风险时，即你回答不了风险管理的三大问题时，可利用外部资源来协助企业做好此工作。

667 、2010版GMP第131条：不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的每个包装容器上均应当有清晰醒目的标志，并在隔离区内妥善保存。其中“每个包装容器”如何理解，如某成品整箱不合格，那么是不是大箱上贴不合格证即可，而不需在每瓶都贴不合格证？

答：药品GMP的仓储原则是：标识清晰，不易混淆。在接收后，建议贴上待验签，放入待验区，检验后，以签压签的方式贴上合格签或不合格签，待验签贴在什么包装上，合格与不合格签就贴在什么包装上，至于贴在小包装、中包装还是大包装上由生产企业依据风险评估决定。在仓储管理过程中，关键在于存放和发放环节，能确保防止差错和混淆。

668 、2010版GMP第通则第198条规定：应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性，如何评估？

答：这个题目比较宽，但并不是很难做到。你可将产品、环境、介质等的年度总结系统回顾一下，以风险管理的三大问题为中心，找出什么是风险(可能会出现什么样的故障?)；其概率/可能性有多大？以及有什么后果（严重性），如没有这方面的数据资料，说明原来的管理相当薄弱。

669 、2010版GMP第通则第214条规定，因包装过程产生异常情况需要重新包装产品的，必须经专门检查、调查并由指定人员批准，重新包装应当有详细记录。实际生产中，正常包装过程中会出现疵品（如铝塑过程中产生缺粒板），我们在生产时，从铝塑板中剔出当批的胶囊，重新进行铝塑包装。岗位SOP中进行了剔出方法等有明确规定，未再进行专门检查、调查和指定人员批准，上述处理在生产记录中有说明，是否可行？

答：从铝塑板中剔出胶囊的操作一般是人员手工操作，胶囊有可能出现松动或损坏的风险，企业应当对这类操作有很明确的SOP规程，并对人员进行培训，在这类操作不影响产品质量条件下，也许是可以接受的。如果没有书面规程，人员的随意操作会带来不确定性，这种松散的管理情况是难以接受的。
670 、根据GMP要求不同级别间压差大于10Pa，目前我公司有一些跨级别的传递窗，请问是否必须在传递窗旁安装压差表？
    答：药品GMP无菌药品附录第三十四条规定“应当在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表”。一般情况下，洁净区与非洁净区、不同洁净级别之间有气流流动的位置，例如传送带开口的位置，应安装压差指示装置；但也不是必须在每个传递窗旁边安装压差指示装置，例如，在洗衣房的进、出设了二个小的传递窗，只装一个压差指示装置也是可以接受的。
671 、颗粒分装过程中有时会出现分装袋漏气或击穿现象，此时需对该阶段的分装产品进行重新包装。岗位SOP中规定了具体处理方法，并规定在批生产记录中进行记录。规定一批分装中出现两次及以上此种情况需按偏差处理程序进行偏差处理，是否可行？
    答：参见上669的说明，如有严格规定，应是可接受的。
672 、中药生产时个别时候会出现提取率略高于规定范围的情况，经过调查各环节均未发现有异常，该批是否可以继续进行下工序生产？
    答：提取率本来就是一个范围，超出范围，说明标准的制订可能不合理；如果有证据证明它不造成质量风险时（风险可忽略），则应调整提取率的范围，使限度标准更加合理。
673 、请教中药生产中的几个问题：
1）丸剂的生产过程中蜜丸的合坨及水丸的制软材选用槽型混合机是否符合2010版GMP的要求？如果符合要求，槽混机是否可以与制丸机及糖衣机摆放在同一个操作间内？
2 ）口服液灌装后所用的灭菌设备是否必须采用水浴灭菌柜？还是蒸汽灭菌也可以？
3 ）处方中含有毒性药材的中成药制剂设备是否必须专用？
4 ）麻黄、细辛是否可以放入毒性药材库存储？
5 ）制粒工序是否必须放在制剂车间，是否允许放在提取车间？
    答：1）新修订药品GMP并未规定选用何种设备，应根据自身工艺适用性考虑是否放在一个房间，同时还应考虑是否会导致交叉污染等。
2）应根据注册申报批准生产工艺来进行设备的选择，需要变更的应进行相应的研究并报补充申请批准。
3）没有强制要求必须专用，需注意交叉污染的风险及清洁验证资料是否充分。
4）麻黄、细辛不在28种毒性药材名单中，根据药材特性及成药处方合理规划储存区。
5）具体情况应具体分析，放一个车间，还是放一个房间？空调系统如何设置？要根据产品工艺特点来设计。

674 、在产品质量回顾分析中进行了该品种相关物料的质量回顾分析，是否还需按第256条进行定期供应商质量回顾分析？
    答：供应商是外部资源，存在不确定因素，如果质量回顾分析中发现偏差与供应商相关，则应对供货商作回顾，必要时强化现场审计。通常情况下，建议定期对供应商作质量回顾分析。
675 、注册标准中规定收膏温度为70℃，实际生产中现场浸膏检测温度低于70℃，经三批验证后，工艺规程规定50℃时的比重范围，是否可行？
    答：这个问题需要与主管部门沟通，因为工艺规程应与注册标准相一致，如果有数据证明这种做法的合理性，则可写成书面报告，报主管部门备案或修订注册标准的文字内容。
676 、设备清洁验证问题：

答：1）设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限如何验证？
这样操作是否符合要求：（A）待清洁设备放置到达一定时间后（比如规定8小时，生产结束后放置8小时开始清洁），按清洁SOP清洁，清洁后进行目测检查、活性成分残留、清洁剂残留、微生物污染合格，就可确定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限为8小时。（B）待清洁设备放置2小时8小时16小时24小时擦拭取样作微生物，如果微生物在一定时间内不变化（比如16小时），即可确定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限为16小时。
2）设备连续生产同一品种最长时间如何验证？是否可做以下操作：连续生产5批（5天）再作清洁，清洁后应进行目测检查、活性成分残留、清洁剂残留、微生物污染合格，即可确定设备连续生产最长间隔时限为5批（5天），到期后清洁。
3）上面有关时间验证做一批还是需作三批？
答：1）设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限如何验证的问题，企业需要先生产结束至清洁前可能存放的时间，通常需要使用最差条件的假设来设计方案，如周五结束工作后来不及清洁，放置到下周一上班开始清洁，可假定72小时作为可能的最差条件。实际验证工作时，生产结束后放置72小时，按照清洁程序进行清洁后取样检验，判断是否符合标准，如果符合，则可采用72小时作为最大放置时间进行日常的清洁管理程序；如不符合要求，则需缩短放置时间或修订清洁程序后重新开展验证工作。
2）设备连续生产同一品种最长时间如何验证的问题，企业需要根据生产计划采用阶段性生产方式组织生产，例如连续生产6批，批与批之间只进行简单清洁（如移除表面残粉等操作），连续生产6批后进行全面清洁，清洁后应进行目测检查、活性成分残留、清洁剂残留、微生物污染合格，即可确定设备连续生产最长间隔时限；如果不合格则需重新确定连续生产的批次或修订清洁程序后重新开展验证工作。
3）上面有关的验证工作需要在生产固定批次并放置最长时间后，按照清洁SOP完成清洁后取样检验，连续重复三次且结果都符合要求。
677 、待清洁设备放置时间如何验证？以下两种方法是否可行？
    答：1）预设一个能够接受的最长的待清洁设备放置时间，比如24小时，当天生产结束后到达放置时间24小时后，按清洁SOP清洁，清洁后应进行目测检查、活性成分残留、清洁剂残留、微生物污染，如合格即可规定待清洁设备放置时间24小时。
2)生产结束后不清洗，在2、6、12、24小时擦拭取样作微生物检查，如无上升趋势，可规定24小时内任一时间，如12小时。
答：待清洁设备保留时间应作为清洁验证中设备确认的重要内容之一。生产结束至开始清洁的时间会对残留物的物理、化学、微生物特性造成影响。如上述时间延长，可能会造成既定的清洁程序无法实现设备清洁目的，导致清洁失败，故应对残留物的物理、化学、微生物随时间变化的情况进行风险评估。企业应根据常规生产状态并综合考虑最差因素，经研究分析确定待清洁设备保留时间。在进行清洁验证时，应对确定的时间进行挑战，按照清洁程序完成清洁工作，考察残留物物理、化学、微生物等方面是否为清洁验证可接受限度。理论上，日常实际生产中，设备自生产结束至开始清洁的时间应在挑战时间内。
678 、工艺规程中规定了参数范围，是否需对参数上限和下限均进行验证？
    答：这还是要看参数的重要性，例如中间产品在常温下贮存，你就没有必要对10℃和30℃分别进行考察，因为产品高温时容易降解，而低温时则稳定，没有必要在低温条件下去考察。

679 、怎样在洁净区进行活性炭投料？

答：有的设计考虑先将活性碳在负压的小室内配制成糊状，防止洁净区内活性碳的污染。

680 、氢氧化钠清洗液可以在药液配制室配制吗？

答：（1）如果是CIP使用的氢氧化钠清洗液，可以在CIP清洗液配制区的CIP配制罐内配制，通过CIP清洗管路用泵打到药液配制室的配制罐。（2）如果现场清洗，可在配制区内的消毒液配制室（用于环境清洁的消毒液）内配制。

681 、2010版GMP225条规定物料留样“1.制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样。与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已有留样，可不必单独留样；2.物料的留样量应当至少满足鉴别的需要；”

有两个问题需要咨询：

1 ）包材只有检验合格才能用于成品包装，既然成品留样包材可以不留，那包材取样检测还需要取出留样的用量吗？

2 ）“2.物料的留样量应当至少满足鉴别的需要；”指生产用所有物料吗？

答：制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样。与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已有留样，可不必单独留样；你企业生产口服制剂应按规定进行留样，不属于不必单独留样范围，只有体积较大的输液瓶可以不单独留样。 （

物料的留样量满足鉴别需要是指最低要求，即应当留出足够的能够满足质量追溯和检验的量。
    物料指的是对产品质量有影响的物料，无论其是否在最终产品中出现。

682 、进入洁净区物料外包装使用纯化水或饮用水清洁可否？

答：对非无菌药品而言，使用饮用水（自来水）或纯化水清洁物料的外包均是可以接受的；但饮用水不适用于内包材料的最终清洗。

683 、洁净区最大容纳人员的验证应该包含哪些内容？洁净鞋怎样清洗、烘干、消毒？

答：对非无菌药品而言，没有对人员数控制的特殊要求，人员数是根据设备、产品、产量及工艺要求来定的，人员经培训，严格遵循SOP即可。

无菌操作区的人员数应严格控制，但也必须与生产工艺相适应，如果人员过少，人员的活动量就会加大，同样会给产品带来风险。需避免机械地理解GMP科学管理的要求。鞋清洁、消毒问题，也要看产品工艺，如是非无菌药品的生产，可在一般控制区洗鞋，烘干或凉干均可；如是无菌药品的生产，则清洗后应用消毒剂处理，使其至少达到相应级别环境微生物控制的标准。

684 、中药提取车间和口服固体制剂车间若分别设置单独的人流、物流通道，是否可以布置在同一建筑内？

答：药品GMP没有明确中药提取车间必须是独立建筑物。

但考虑到中药提取车间的温度、湿度、噪音和可能涉及到防爆的要求，以及制剂车间空调系统新风口布置等因素，从质量风险管理角度来理解，建议中药提取不与口服固体制剂车间布置在同一建筑内。

685 、物料平衡：包装材料(非PVC膜、口管、大小塞)这些如何来计数？

答：在讨论物料平衡时，应当十分清楚它的目的。此目的简单说来，就是避免混淆和差错，在容易出现这类问题的环节，就要强化物料平衡的管理，例如包装过程中的标签。对于一般包装材料(非PVC膜、口管、大小塞)而言，有一个大体的范围即可，因为它不可能造成产品的混批。企业可按自己的实际情况决定如何处理。应努力避免物料平衡没有重点的误区。

686 、对2010版GMP中第102条的理解：“药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准”，其中，对于直接接触药品的包装材料，是否必须要按照标准进行全项检验？企业可否根据自身情况和对产品的影响程度自行制定相关的检测项目？

    答：2010版GMP第223条：“物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求：（一）企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验。”这里物料指的是原料、辅料和包装材料。注意，包装材料有些项目是不可能全检的，例如，玻璃瓶的组分，你只是提出玻璃的类型，认定供货商的标准，并加以审计。在研发阶段，会进行兼容性试验，但日常生产的标准中，只列入关键项目，不会将不切实际的项目作为检查标准。 

687 、生产结束后空调机组可采用值班风机吗？洁净区与一般区压差应控制多大?

答：由于值班风机方式需要另行设置HVAC机组，此模式基本已淘汰，转而采用变频电机的形式。我们知道，药品生产中，人是主要的污染源，从这个理念出发，当无生产操作时，既无产品，又无操作人在现场时，风量是可以适度调低的，于是出现了计算机化的HVAC系统，以致没有产品生产，没有人员时，仍能保持洁净区与非洁净区之间、不同等级洁净区之间有适当的压差及气流方向，当开始生产操作时，系统再恢复到正常运行状态。

然而，一般说来，生产区通常由多个机组协调运行，如果没有采用计算机化的系统，全是人工操作时，不应在下班时，将风量调低，因为调低的结果可能使洁净区与非洁净区之间、不同等级洁净区之间的压差及气流方向发行变化，导致洁净区洁净度的破坏。如果是独立的非洁净区，可作别论，但一般不再采用值班风机。
    洁净区与一般区的压差控制应不低于10帕斯卡，相同洁净度等级不同功能的操作间之间应保持适当的压差梯度。

688 、问题：1）洁净区空气消毒方式规定为臭氧定期消毒，按洁净区监测结果不定期进行甲醛熏蒸，此种消毒方式能否被认可？

2 ）2010版GMP第46条第四款对于“高活性化学药品”如何定义？是否所有抗肿瘤药品都会被认为“高活性”？

答：1）洁净区定期用臭氧消毒，按监测结果不定期进行甲醛熏蒸，此种消毒方式目前企业仍在采用。以前设置臭氧消毒系统的，如有数据证明对保持环境有利，仍可使用。考虑到臭氧消毒的局限性，以及甲醛的致癌作用，无菌区的消毒正在被其它消毒方式所替代，如杀孢剂，汽化过氧化氢等，不宜再采用臭氧消毒或甲醛熏蒸的方法。先进工业国已不再采用甲醛熏蒸，而是采用杀孢剂，汽化过氧化氢等处理，应特别注意，当执行SOP，正常清洁，用常用消毒剂能使洁净区保持规定的受控状态时，没有必要人为地“定期采用杀孢剂，汽化过氧化氢来消毒。

 “ 高活性化学药品”是指低剂量就能产生很高活性的一类物质，可参考化合物的理化性质，特别是职业暴露等级（OEL或OEB值）来判断。

689 、不溶性微粒的检测可否在一般区放超净台下进行？细菌内毒素的检测可否在一般区进行？

答：这二种测试均可在一般控制区内进行，这相当于CNC区（控制而无法定级别），实践证明，它们不会给结果的准确性带来不可接受的风险。

690 、称量中心：一个房间放两个称量台，房间全排，分别用于注射剂原辅料、口服制剂原辅料的取样，是否符合要求？

    答：似乎全排就能确保消除交叉污染的风险，这实际是一个误区。注射剂生产的环境与口服剂不同，一个是C级，另一个是D级，即使全排，也难以保证相应的级别要求，这种做法不妥，不建议采用。

691 、称量及取样中心全部为D级，未设洗衣间，洁净工作服均在车间D级洗衣室清洗消毒后转运到该区是否符合要求？

答：非无菌药品的称量及取样中心全部为D级，取样人员所用的工作服，可从D级洗衣房清洗后转称量及取样中心。没有必要为称量及取样中心全部取样设单独的洗衣间。

692 、对新车间进行GMP现场检查时，对旧车间的生产情况及现场是否要进行检查，如要，一般会检查那些内容？

答：问题不是十分明确，通常这可能是一个新老交替阶段。新车间GMP检查时，执行2010的标准；而旧车间可能执行1998-修订的标准，对即将停止生产的老车间生产线，应不会去检查；但当有人举报老车间有某种严重缺陷时，也可能会检查，这与新车间的检查是二回事。

693 、文件系统：我们公司根据新车间，重新做了一套新的文件系统，准备在2013年7月底全面实施，这样做在GMP认证检查时是否有问题？在认证检查时是否查以前的老文件系统？

答：检查时，当然是看你现在执行的文件；当有不妥处，你可将拟更新的系统，向检查员作必要的说明。

694 、持续稳定性考察的贮存条件应符合《中国药典》附录ⅩⅨC的规定，根据品种的实际情况选择25℃±2℃或30℃±2℃的温度条件。如果产品的贮存条件是阴凉，即20℃以下。选择25℃±2℃作为持续稳定性考察的贮存条件是否合适？

    答：持续稳定性考察的贮存条件，采用与药品标示贮存条件相对应的《中国药典》规定的长期稳定性试验条件，如果产品的贮存条件是阴凉，可选择25℃±2℃的温度条件进行持续稳定性考察。如果品种特殊，例如要求某品种在2-8℃保存时，则应按注册批准标签上注明的温度考察。 

695 、车间异地新建，但企业人员、品种、工艺均不变的情形下，品种是否不必进行3-6个月稳定性考察？

答：产品不是重新注册，应无此要求；但车间异地新建，生产设备不可能没有更新，工艺条件也不可能完全与老的相同，为了证明新的生产线，能生产出质量更好或等同的产品，企业应做稳定性考察试验，用数据说话。欧盟企业通常有这样的做法，即在投入正常生产后，也要有一定的批次作常规稳定性考察，被考 察的批次通常包括生产中出现过某些偏差的批次，以积累更多的稳定性数据。

697 、我公司是口服固体制剂，现已进行了D级洁净级别改造，请问在申报新版GMP认证时是否需要法定的药品检验部门出具检测报告证明达到D级要求。

答：如果企业按照D级区进行设置，则须证明相应洁净区环境达到了D级，但是否需要法定部门出具检测报告并非GMP的强制要求。

698 、原料药复检周期的制定是否需要验证？

答：在实施GMP中，有一个重要的理念，就是生命周期—life cycle。它的基本思想是，对产品质量的控制，是一个持续不断的过程，不断观察，不断发现问题，不断改进。原料药复检周期的制定应有依据，在有充分依据下，没有必要再验证。如因故发现新的问题，需要变更，则按变更管理要求处理。

699 、应根据产品质量回顾分析结果，来确定是否进行产品再验证，此理解对否？

答：不完全对，产品质量回顾分析不一定会详细包括工艺参数、设备更新、供货商原料工艺变更等因素，而这些因素都可能导致产品再验证。回顾分析可以是再验证的一种方式，但产品生产的工艺，有些内容不得采用回顾的方式，例如灭菌程序的验证，仍有必要定期进行。

700 、2010版GMP第114条规定，原辅料应当按照有效期或复验期贮存。贮存期内，如发现对质量有不良影响的特殊情况，应当进行复验。
    请问是不是有效期内的原辅料还需要制定复验期定期进行复验吗？例如某个原料的厂家标示有效期为5年，在这5年的有效期内，还需要制定复验期定期进行复验吗？
    答：原辅料的有效期和复验期均是基于稳定性实验数据而制定。对于已经建立有效期的原辅料，企业应根据原辅料的特点并结合实际在库的贮存、使用等可能对稳定性（吸潮、结块、降解等）有影响的活动来制定相应复验周期，并进行定期复验。
701 、对照品在开封后若未使用完，是否可以用封口胶密封后继续再使用？
    答：对照品通常是指工件对照品，它应有有效期，如果过了有效期，则封口胶密封后的余料也不能再用；如采用标准品重新标定后符合要求，则可再次使用。企业应有工作对照品管理使用的SOP。
702 、2010版GMP第116条规定：配制的每一物料及其重量或体积应当由他人独立进行复核，并有复核记录。这是否意味着操作人员称量或量取物料之后，复核人员必须将该物料再重复称量或量取一次？复核记录是否需要单独记录称量复核的数据吗？
    答：独立复核的目的在于保证复核操作的可控性，以最大限度降低称量和配料操作过程中可能产生的污染、交叉污染、混淆和差错等风险。
    独立复核可以通过不同方式来实现，复核的内容应当包括对称量操作的复核和记录的复核，如：物料是否正确，称量环境是否符合要求，称量仪器是否经校准合格并在有效期内校验，计算是否正确，称量记录是否准确、完整，打印记录的签字确认等。企业应当结合生产设备和生产管理模式等来确定适合自己的有效的、具有可操作性的独立复核方式，以确保所配制的每一物料及其重量（或体积）能够避免混淆、差错，避免污染和交叉污染。
703 、一次总混的片剂分几锅包衣是否可以设为一批？
    答：批：经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。
    对于一次总混的片剂分几锅包衣而得的成品，同时要考虑包衣是否具有特殊用途，如果只是一般性包衣，如薄膜衣，具有均一质量特性，可视为一批；如果是功能型包衣，如：肠溶衣，则要考虑具体情况来进行是否需要分批。

704 、对照品在开封后若未使用完，是否可以用封口胶密封后继续再使用？

答：对照品通常是指工件对照品，它应有有效期，如果过了有效期，则封口胶密封后的余料也不能再用；如采用标准品重新标定后符合要求，则可再次使用。企业应有工作对照品管理使用的SOP。
705 、中药饮片生产企业生产的中药饮片是否需要进行稳定性考察？

答：2010版GMP第231条至第239条有关于药品稳定性考察的规定，稳定性考察是为了使上市药品在标示的贮存条件下符合质量标准的各项要求。附录5中药制剂第三十九条“应当根据中药材、中药饮片、中药提取物、中间产品的特性和包装方式以及稳定性考察结果，确定其贮存条件和贮存期限。”根据以上条目，中药饮片应做稳定性考察。

说明： 
     1 、从第44 辑开始，以后各辑的《答疑》问题是本网在四川省中药生产企业2010 版GMP 技术交流会议上收集整理的。本部分问题，分别由锺光德、郑晓、邓良洁、陈立中四位专家解答，经锺光德先生校订、整理。
    2 、本解答内容，仅可作为解决实际问题时提供的一个参考，不作为实施2010 版GMP 的依据或判定原则；解答同类问题时尽量与国家食品药品监管部门的解释保持一致，若有不一致之处，均应以法定机关的解释为准。必须指出的是，专家们在无菌药品部分（《答疑》1-20 ）所做作的解答中，属于10 版GMP 通则的基本内容也适用于非无菌药品采用。任何具体技术性问题的解决，都必须紧密结合自身实际并基于科学，正确把握质量风险管理的原则和方法，切忌生搬硬套或脱离GMP 规范原意。同时需要指出的是, 一些非常实际的具体问题仍需深入进行研究和讨论。

706. 长期稳定性考察温度的选择依据？我公司是按药典附录中国气候带的划分标准选择25±2℃，但同样成都地区有的企业选择30℃，如果我们想延长产品有效期，应在药品的贮存条件下还是25/30℃条件进行稳定性考察？

    答：中国药典对稳定性考察有明确的规定，同时ICH也有指导原则，考察的温度是给出的一个范围值，请按药典指导值进行。重新制定药品的有效期也必须依据稳定性考察的数据来判断，考察温度也是按照药典规定进行。

707. 一个药品标准中规定，浸膏比重1.20（50℃），企业可否将工艺参数设置成一个可控范围，如1.18-1.22？

    答：请严格按照注册批件的工艺范围进行工艺控制，可以进行工艺参数范围控制，但是若要进行工艺参数修订工作，请先进行工艺性研究并完成补充申报工作，在获批后才能修订工艺规程。

708. 有效的除尘设施如何做到有效的监测？

    答：除尘设施采用的原理都是不同的，10版GMP对暴露物料的工序要求定期进行监测，同时也发布了相应洁净区等级指标，如果是固体制剂请按照D级标准定期进行检查。

709. 中药浸膏需要从洁净区收集后至冷库存放，冷冻为一般区，采取什么措施才能够控制转运及贮存过程中的污染？

    答：中药浸膏在D级洁净区收集，在一般区冻库储存，在至D级洁净区使用，温度的波动较大，故应该采用对温度不敏感的密闭措施进行储存，如果采用橡胶密封需要考量密封后对温度的敏感性。

710. 喷雾干燥塔清洁用空气吹扫，如果粘塔咋办，估计清洗不干净？

答：可以将扫塔管设计为多功能装置，即高压喷洗、高压空气吹干或者热空气吹干，同时对于不同的物料性质还可以采取针对性的溶媒，当然使用溶媒处理是需要做残留检验的。

711. 药材粉碎后的灭菌一般采取什么方法较好，可否用钴-60辐照，如果用此方法，需要验证吗？

     答：药粉的灭菌可以采用辐照方式，但是应该按照原卫生部1997-78号文给出的药材名单及照射剂量进行，若产品不在名单之列，也可以选择其他灭菌方式，但是均要做工艺性参数考核并验证，同时按照注册变更申报。

712. 中药提取标准要求浸膏相对密度为1.18（60℃-75℃），请问这类情况在生产时应如何控制及记录？

     答：浸膏标识1.18（60℃-75℃）说明研发时浸膏比重随温度的变化不大，应该按实进行控制并记录，但是应该注意冷冻储存后再溶化发生的粘度变化，以及对后工序的影响。

713. 中药颗粒剂如无含量测定项，如何验证其混合均一性？

     答：可以选择制粒工序中在后加工工序下相对稳定的指标进行考量。

714. 尾料与当批合格颗粒无含量测定的如何验证？

     答：关注主要物料的其他标识性指标进行评价。

715. 中药附录32条  回收乙醇：既分品种使用，同时规定每批回收乙醇的加入量作为控制？

     答：回收提取的溶媒并且需要再利用时，按照32条的要求，是应该建立SOP防止操作的随意性，同时解决企业往往是关注了溶媒的回收率，而忽视了回收溶媒中残留非药用的提取物质数量的限度对下次使用工序产品的影响。

716. 提取浓缩生产线清洁验证清洁效果的评价可否将终洗水通过紫外作吸收度的测定来控制？

    答：按照提取采用的溶媒作为基础，可以采用最终液体作为指标物质相适应的仪器进行检测，但是应该注意仪器的检出限与清洁效果相适宜，同时要做方法学验证。
717. 大容量口服液塑料瓶瓶子如何清洗消毒？

    答：大容量口服液塑料瓶是可以采用机器进行清洗的，但是是否能够承载消毒或者灭菌的温度关键决定于瓶的材质，如果采用PP塑料瓶可以满足工艺需要高温消毒；PP塑料瓶是使用 ASB吹瓶工艺经二轴拉伸后，改变 PP内微晶体基础构造的定向面，能提高PP瓶的透明度、强度、硬度和光泽。

718. 有的中成药在标准中规定了辅料的种类及固定用量，但实际中药浸膏是有一定波动，导致成型差，在实际生产中可以调整辅料量吗？

    答：中成药使用的浸膏是按照处方投料的，特别是复合型处方，浸膏的制备收得率肯定是有一定的波动的，但是有一定的范围，若超出规定的范围将直接影响制剂的质量，所以不应当用调整辅料配比的方法控制收率的波动。

719. 微波干燥算一般干燥方法还是特殊干燥方法? 

    答：微波是波长为1mm-1m，频率在300-300000MHZ具有穿透性的电磁波，我国工业使用的限制频率在915-2450MHz，当介电质处于交变电磁场中时，带有不对称性电荷的分子受到激励产生转动与原物质的分子运动产生摩擦，产生分子热运动使得物质被加热，该方法只是相对传统方法较先进，但在中药注册变更申报时将此类变更列为3类变更，属于特殊干燥方法。

720. 多能罐、双效浓缩可否不在线清洗而用人工清洗？

    答：在线清洗分为自动或手动两种模式，只是清洗的过程为非拆卸方式。

721. 采用超声波提取方式，而注册工艺是用多能提取罐提取，改变该提取方式可否不做临床试验？

    答：超声波提取方式只是在普通提取方式基础上增加了超声波功能，超声波提取中药材的优越性，是基于超声波的特殊物理性质。主要是通过压电换能器产生的快速机械振动波来减少目标萃取物与样品基体之间的作用力从而实现固--液萃取分离。中药材中的药效物质在超声波场作用下不但作为介质质点获得自身的巨大加速度和动能，而且通过“空化效应”获得强大的外力冲击，所以能提高分离效率。工艺方法的改变需要做变更申报。是否做临床试验需由政府药品注册部门决定。

722. 饮片企业提问：在接受10版GMP认证过程中，检查组提出如下缺陷：

    （1）部分品种未按确定的生产批量进行工艺验证（第一百四十条）；

    （2）***品种（净）工艺规程未按不同批量制定工艺规程。（第一百六十八条）

    说明：上述品种仅两个工序（人工挑选、包装），供口服液体制剂生产用。（后续有提取、浓缩、收膏工序）

    问题：

    （1）工艺规程批量是指成品批量还是投料（药材）批量？（如果是成品批量，投料量不易确定）

    （2）工艺验证是否应按品种做，可否按工序做？需按规定批量做？还是可按梯度做？

    （3）上述缺陷如何整改？

    答：（1）问题提的不太清楚。工艺验证通常是针有规定炮制工艺的品种，所以需按照品种并针对所有生产工序进行稳定性考量的验证方法，不同的品种走相同的生产工序其控制参数是不同的；对于净制、切制是否做工艺验证需根据具体品种，经风险评估确定。
    （2）“***品种（净）工艺规程未按不同批量制定工艺规程（第一百六十八条）”。对这一评价所指的具体品种及其工序背景不明确，所以无法做出解释或讨论。若就净制这个单一工序而言，且系采用人工拣选方式，由于是可连续的加工环节，工艺规程可不设定批量。
    （3）参见本解答（1）（2）综合考虑。

723. 复验期是否可以无限循环？

    答：（1）已规定有效期的原辅料可以不规定“复验期”，如原辅料原有包装已被破坏，并被反复打开取用，有可能对其质量产生影响或原辅料储存条件不符合标示要求，可能影响其质量的，可规定“复验期”；

    （2）对未标示有效期的物料，药品生产企业应根据不同品种、不同类别的物料性质以及储存条件，分别确定复验期，并注重积累相关的稳定性考察数据，以此为依据修改“首次复验期”；

    （3）复验间隔时间应在相关稳定性考察数据支持下确定；

    （4）物料复验项目应根据物料性质、稳定性考察数据、杂质变化趋势分析数据以及对使用目的的影响程度确定。一般先采用全检方式，待积累了一定的稳定性考察数据后，再确定增减复验项目物料；

    （5）复验次数的确定，物料可以进行多少次复验、复验期长短以及每次复验后可以延长多少时间，应基于物料本身的性质、特点和储存条件进行具体分析，由于物料质量标准具有一定的局限性，不可能对所有相关物质的变化情况进行全面检测判断，因此，建议物料不可无限循环使用。

724. 请问：

    （1）国家规定的28个毒性药材，如果制剂中用炮制品，是否按毒性药材管理？

    （2）如何在低温条件下给中药饮片灭菌？并符合新版GMP要求，并且能够用于生产上。

    答：（1）按《医疗用毒性药品管理办法》的补充规定：毒性药品中药品种系指原药材和饮片，不含制剂（单方制剂地方有规定的按地方规定办理）。

    （2）饮片系指药材经过炮制后可直接用于中医临床或制剂生产使用的处方药品。据查国家药品标准和《四川省中药饮片炮制规范》未规定对生产的中药饮片须灭菌要求，药品生产企业依法取得生产许
可证，GMP认证证书，产品符合质量标准就可以用于生产。

725. 物料取样能否在车间？

    答：企业按“规范”的要求制定各种物料取样的操作规程，物料取样环境应与药品生产环境条件一致，企业采购的物料到货后应逐批验收，取样检验，合格后存放在符合条件的仓储区。故物料取样不应在车间进行，如果属中间产品和待包装产品的取样，则应在车间内进行。

726. 如何评估购入中药材质量？

    答：根据具体的品种情况，可从以下方面进行评估：

    （1）获取种质、栽培技术、采收及产地加工等基础信息

    （2）中药材性状质量必须作为评价质量的指标之一

    （3）选择一个（或几个）成份进行定性定量（如将指标成分含量测定、浸出物测定、杂质检查、水分测定、重金属测定、农药残留量等）的内控质量标准测控 

    （4）中药材实物标准品对照

    （5）采用科学适合的取样（或采样）方式（如针对不同海拔、季节、气候、土质差异等）

    （6）建立档案，对量化数据做趋势分析(产量较大及质量不稳定的品种进行年度质量回顾分析) 
727. 从农户购买中药材，建立的质量档案主要指哪些内容？

    答：可以参考726的内容结合具体品种的使用需要建立质量档案。
728.10 版GMP附录5第二十六条规定“未经处理的中药材不得直接用于提取加工”，是否表示中药生产企业外购中药材必须经过本企业前处理流程？企业外购中药材如产地已经进行了炮制加工，各项质量指标均符合企业中药饮片质量标准，可否经入厂检验合格后直接用于生产投料？

    答：对第一个问题，准确的说，是应当满足本企业特定品种所需要的处理流程，不管这个药材是外购还是自种。对外购的中药材，如果已经进行了炮制加工，则已经不再是法规意义的“中药材”，而成为一定形态的制成品，则需看这种制成品的“加工”是否具备法规许可条件。若从产地合法企业中购入并经检验合格的产品，当然可以直接投入生产；若没有合法资质，即使其产品可能合格，也不能去购入使用。