胶囊产生交联反应的研究

摘要：明胶胶囊在储存过程和一定的外界环境中会发生交联反应，从而导致溶出度不合格。这一问题越来越受到重视。本文主要综述了交联反应的机理并总结了防止交联反应发生的主要方法。 
　　关键词：胶囊；交联；机理；解决方法 
　　 
　　溶出度系指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂在规定条件下溶出的速度和程度。在试验或储存中，胶囊有时会出现崩解或溶出迟缓现象，具体表现为胶囊壳内壁出现一层薄膜，肿大、强韧不易破裂、水不溶。胶囊崩解时间延长，溶出速率下降甚至完全不溶，这已引起国内外制药界的关注。研究认为，溶出迟缓主要是由囊壳材料――明胶产生交联反应所致。 
　　 
　　1、交联反应的机理 
　　 
　　明胶是一系列水溶性胶原蛋白衍生物的混合物。它是一种线性高分子聚合物，分子量15000至25000，由酰胺键连接各种氨基酸构成。组成的氨基酸包括：甘氨酸25.5％；脯氨酸18.0％：羟脯氨酸14.1％：谷氨酸11.4％；丙氨酸8.5％：精氨酸8.5％；天门冬氨酸6.6％；赖氨酸4.1％；亮氨酸3.2％，缬氨酸2.5％，苯丙氨酸2.2％；苏氨酸1.9％；异亮氨酸1.4％；蛋氨酸1.0％；组氨酸0.8％；酪氨酸0.5％：丝氨酸0.4％；胱氨酸0.1％：半胱氨酸0.1％。交联反应的形成主要归因于有三个官能团的氨基酸，尤其是赖氨酸。一些报道提出组氨酸和精氨酸也参与交联反应的形成。反应主要有三种机理。 
　　 
　　1.1明胶中赖氨酸游离氨基酸残基间发生交联反应 
　　赖氨酸残基的氧化去氨基化，得到一个末端的醛官能团，这个醛与相邻赖氨酸的e一氨基结合得到一个亚胺，然后经过一系列aldol(羟醛反应)类缩合反应得到含有吡啶环的交联产物。 
　　 
　　1.2赖氨酸与外源的醛发生交联反应 
　　赖氨酸e－氨基与外源的醛，比如处方中的杂质或处方与外界环境接触后生成的醛发生反应。这个反应生成一个羟甲基氨基衍生物，脱水后生成含有一个阳离子的亚胺，后者与另一分子的羟甲基氨基赖氨酸残基生成二亚甲基醚，最后重排生成一个连接两个赖氨酸e-氨基的亚甲基，从而形成交联。 
　　 
　　1.3形成胺缩醛后发生交联反应 
　　胺缩醛，即乙缩醛的氨基形式。胺缩醛是通过阳离子亚胺中间体(同1.2中阳离子亚胺的形成过程)与一个游离氨基反应生成。这一反应对周围的pH很敏感。 
　　综上，明胶交联反应可以发生在一根多肽链氨基酸残基间，也可以发生在两个相邻多肽链氨基酸残基间。结果导致原始连接被破坏，取而代之的是新形成的连接，从而具有不同孔隙率及孔结构。因此，溶出度发生了变化。 
　　 
　　2、防止产生交联反应的方法 
　　 
　　2.1制剂过程中，选择不易产生醛类物质或不易促进交联反应发生的辅料和试剂 
　　在制剂和产品放置过程中产生醛类物质是交联反应发生的一个重要原因。在制剂的辅料中，增塑剂、防腐剂、脂肪、聚乙烯化合物比如：PEG、脂肪族醇类、脂肪族酚类、聚乙烯甘油酯等均易产生醛类物质。相关方面最早报道是非离子表面活性剂吐温80，由于分子中含有聚氧乙烯基，易发生氧化降解，形成甲醛。甲醛还会由六亚甲基四胺产生，该物质作为稳定剂添加进玉米淀粉，但在一定的湿度条件下会降解产生氨和甲醛。 
　　OFNER.C.M III等人还研究了甲醛浓度对明胶囊壳溶出行为的影响，未经甲醛处理过和经20ppm、30ppm浓度处理过的明胶囊壳溶出行为没有较大的差别。经120ppm、200ppm浓度处理过的明胶囊壳在45min时，溶出仅分别为15％、4％。 
　　另外，多羟基戊糖――纤维素的中间产物也会产生乙醛、糠醛，在40度、75％RH的湿度条件下，放样2个月也发生交联反应造成明胶囊壳的不破裂。 
　　还有一些报道过的易促进交联反应产生的物质包括：丙烯醛、戊二醛、甘油醛、葡萄糖、蔗糖、色素、过氧化氢、苯、磺酸、甲苯磺酸。 
　　 
　　2.2对于易产生交联反应的药物，不宜开发成硬胶囊、软胶囊、糖包衣片等剂型 
　　如吉非贝齐、依托度酸、氯霉素、呋喃妥因、扑热息痛、地高辛、维生素、布洛芬等在放样过程中均出现溶出度显著下降的情况。 
　　 
　　2.3控制外界环境中温度、湿度、光照等因素的影响 
　　交联反应的发生受外界环境中温度、湿度、光线的影响。 
　　室温下交联反应较不易发生，长期储存于高温下的明胶分子中氨基酸残基易发生自氧化而形成醛基，形成的醛基可以和周围明胶分子上的氨基酸残基发生交联反应，使明胶分子结构发生变化后。水溶性大幅下降。并且随着温度的升高，交联反应的程度越剧烈。 
　　高湿条件的影响尤为重大，它可以催化亚胺中间体的形成，催化辅料降解成促进交联反应发生的降解产物。同时使氧气更容易穿透明胶分子，从而加速对它的氧化作用。紫外可见光与高温、高湿相互作用也促进了交联反应的发生，和促进明胶的自氧化有关。