重新思考 CAPA，寻找更现代（而且有效）的方法
- 2018-07-11 09:15:00
- gmpfan
- 原创 3428
现在，纠正和预防措施 (CAPA) 政策与程序已经成为大部分生命科学公司多年来质量管理系统的主力，以达到按照法律规定遵守各项标准的目的。放眼我们的业务和客户，我们发现目前越来越强调跨多项标准和法规开展业务的能力，这样可以满足跨多个监管区域推销产品的需求。随着技术的显著发展，公司自然而然地开始开发跨多个领域甚至跨多个监管通道的产品。举一个不那么遥不可及的例子，有这样一款产品，通过软件平台进行伴随诊断，确定疾病，然后通过个性化干细胞移植配方进行治疗，治疗时使用给药系统在特定部位注入目标剂量，所有这些都由移动设备上的保健应用进行监控。在这种情况下，采用一套适合这款跨平台疗法方方面面用途的 CAPA/质量事件系统是相当必要的，至少要考虑四项法规/标准（医疗器械、HCT/P、生物制剂、GAMP，等等）。
因此，这时的问题就变成：您的 CAPA 系统 使用什么标准/法规，您如何涵盖所有其他规范？答案存在细微的差异，但是医疗器械通常应该考虑使用 ISO 13485 第 8 节和 21 CFR 820.100，所有其他标准则作为“双保险”。本文将以 21 CFR 820.100 作为 CAPA 系统的基础，然后与 ISO 13485 调和，最终建立一个高效的最佳实践流程。
由于 820.100 法规的细致程度和流程的规范性（如 820.100 小节所述），因此以 820.100 法规为出发点至关重要。有趣的是，我遇到的大多数 CAPA 系统（包括非医疗器械）其实都以这些法规作为系统的基础。我下面会详细介绍。
规定和限制
CAPA 流程通常受适用于我们行业的法规和标准限制；截至目前，FDA 发布的 CAPA 缺陷观察项仍然比其他种类多 483 项。FDA 的 21CFR820.100 要求下列要素，按顺序（已改述）：
调查根本原因
明确为了纠正/预防事件发生和复发所需的措施，并在必要时予以纠正
核实/验证纠正/预防措施的有效性
通过记录在案的流程的程序，实施解决方案
将信息传达给相关工作人员
提交进行管理审查
记录
因此，我们将这些要素和这个流程作为构建我们 CAPA 系统的基准线。因为我们想要确保符合其他地区/标准的规定，所以我们还应该查阅另外一项最常见的法规，即 ISO 13485，第 8 节，改述如下：
确定原因
评估预防事件复发或发生所需的措施
计划/记录要实施的措施
核实措施符合要求
审查有效性
记录
现在，我们首先要注意 FDA 法规和 ISO 标准中一些词语的含义，然后再深入分析每个步骤的含义并构建我们的新系统。我们经常会误用或误解 纠正、 纠正措施 和 预防措施 这些词语。简而言之，纠正是指解决眼前的问题，纠正措施是为了预防复发，预防措施是为了从一开始预防发生。下面的例子最能说明其中的差异。
想象在一个生产区域，技术员进入房间，发现罐子的阀门打开，试剂漏到了地板上。纠正是指立即阻止泄露，可以是关闭阀门。纠正是即时的，通常纠正后再启动 CAPA 流程（您肯定希望立即阻止试剂泄露）。随后启动 CAPA 流程后，可以给阀门加锁或传感器，以防阀门门打开/阀门打开时报警，作为纠正措施。将同样的锁/传感器应用到其他罐子上（即便这些罐子暂未发生泄露），这属于预防措施。
另外一个混淆点是 和 验证。同样地，为了轻松地区分它们，仍然以上面的罐子泄露事件为例。提出纠正措施或预防措施后，可以通过两种途径确定拟定解决方案的有效性：针对一个预生产的小尺寸的或脱离生产线的罐子，对解决方案进行彻底/完整的核实，或者针对全尺寸的罐子和流程进行统计验证。
所以说，意味着针对小尺寸的脱离生产线的罐子进行测试，全面彻底 (100%) 检查所有功能；而验证意味着针对全尺寸流程进行测试，使用统计方法来确保关键/重要参数的可靠性。另外，FDA 不要求具体采用哪种方法，但是您必须证明您采用的方法适合您的情况。
解析意义
我们需要理解两种 CAPA 流程：FDA 的 820.100 和 ISO 13485 的第 8 节。我们必须调和两种流程。在此之前，我们必须解析两种流程的含义，以便了解如何结合。首先是 FDA 的规定（同样是已改述）：
调查 - FDA 希望您找到“确凿证据”或根本原因。因为有些时候，问题的原因可能并不像上面的例子中打开的阀门那么显而易见，所以有一些好工具可以帮助完成这个过程，这不在本文范围内，但是包括“5 个为什么”、“故障树分析”、“是/不是比较器”，等等。请注意，会存在不相关的干扰因素，而且如果问题涉及多个变量，会导致根本原因模糊不清。最终，根本原因必须能够解释所有观察到的事实。
明确纠正/预防所需的措施 - FDA 希望您提出解决根本原因的解决方案。这里的关键词是提出（不是实施）和解决（必须修正问题）。另外，在这个阶段，提出多个解决方案是完全合理的。
实施选定解决方案前，/验证有效性（请参见上文，了解核实与验证的区别），FDA 希望您确保您的解决方案能够真正地修正问题，不会产生意外后果。
实施解决方案。/验证拟定解决方案后，可以真正实施解决方案。是的，FDA 希望您在真正实施之前，完成前三个步骤。
传播消息。实施时，您必须确保将解决方案通知给相关职能部门，以确保开展影响评估和适当的审查。
提交进行管理审查。高层管理（领导层）必须被告知并知晓 CAPA 流程和解决方案/实施。
记录 - 无需赘言。
现在，我们来解析 ISO 标准（同样是已改述）：
确定原因。和 FDA 流程一样，找出“确凿证据”。
评估预防事件复发或发生的措施。和 FDA 一样，提出解决方案。
计划/记录要实施的措施/有一点不同，这个标准要求实施前先核实。
注意，和验证的标准没有区别。
审查有效性。与 FDA 法规类似，但是不需要管理审查；必须检查有效性（是否解决了问题）。
记录。与 FDA 法规一样。
调和
幸运的是，FDA 法规和 ISO 标准都有非常相似的方法，这样现代 CAPA 系统可以同时符合这两者。一般来说，最好的方法是以 FDA 法规为起点，因为它比 ISO 标准更规范，然后将遵守 ISO 标准作为“双保险”。因此下面的步骤同时涵盖这两者：
调查根本原因
明确/评估纠正/预防所需的措施 - 但是把这作为计划工作
核实/验证有效性
实施解决方案，但是检查有效性
传播消息
提交进行管理审查
记录
完成上述调和了 FDA 法规和 ISO 标准的步骤后，这时 CAPA 流程的状态应该是：
非常好。现在，我们的 CAPA 流程同时符合 FDA 法规和 ISO 标准。但是它效率高吗？性能好吗？未必。
效率
那么，既然我们已经调和了 FDA 法规和 ISO 标准的差异，如何把这转变成一个有效的、高效的 CAPA 系统呢？毕竟，合规的系统并不意味着它就能良好地运转，事实上甚至可能适得其反：如果对所有质量事件/问题一视同仁，就会发生“CAPA 致死”的情况（事情搞砸）。这时可以借助基于风险的方法，这种方法优先解决最需要关注的问题。很简单，如果进入 CAPA 流程的每个问题都被视为同等重要，那么这个系统不久就会慢慢停下来，重要问题就会被忽略（因为缺乏可见性）。从本质上讲，利用基于风险的方法来处理 CAPA 流程，会优先解决重要问题。另外，我见过的最好的办法，是集成到 MasterControl 的 CAPA 模块中，即 CAPA 流程启动后就进行网关评估，以确定目前考虑的问题到底有多重大。改进后的流程步骤如下所示：
初步进行基于风险的评估；确定是否作为 CAPA 进行正式调查
调查根本原因
明确/评估纠正/预防所需的措施 - 但是把这作为计划工作
核实/验证有效性
实施解决方案，但是检查有效性
传播消息
提交进行管理审查，和
记录
流程如下：
发现问题和获取初始信息后，立即实施基于风险的，可以进行相当准确的风险评估，来确定问题的严重性、即时性、行动步骤，甚至是否需要启动 MDR 或召回。请注意，如果在调查根本原因的过程中，获得了额外的或不同的信息，改变了风险评估结果，那么可能需要更新评估。
这时，即便我们在流程中又增加了一个步骤，但是通过根据优先级排序，我们可以把重点放在真正需要关注的质量问题上。您甚至会发现，在进入了这个流程的问题中，有相当数量的问题从未真正成为 CAPA。您可能会问，“没有成为 CAPA 的问题怎么办呢？”。很简单，无需进行正式的 CAPA 调查，直接记录下来并关闭即可。
示例
我们把生产区域罐子泄露的例子放在两种不同的场景下：第一种是罐子位于生产线上，装有拥有设备消毒的苛性碱溶液，正迅速泄漏到地板上。初步进行基于风险的评估后，您会发现最终用户和生产人员的安全都会受到影响，而且发生概率很高，因此属于高风险。我想不会有读者认为这不属于 CAPA 的范畴。
现在，我们把场景变成这是一个位置偏僻的罐子，只是在滴漏用于最终清洗的非灭菌型肥皂清洗剂。这对最终用户和生产人员产生的安全影响极小。罐子漏干的可能性很小，因此整体风险较低。这属于正式 CAPA 调查的范畴吗？不太可能。相反，记录这个问题时注明低风险，移交工程部门修理和关闭。
结论
按照经典帕累托原理，进入系统的质量事件中，有大约 80% 应该属于低风险事件，经历初始网关风险评估后就会关闭。另外 20% 则确实属于高风险，应该正式调查其根本原因（并完成后续 CAPA 流程）。想想看，这会给您的 CAPA 系统带来怎样的改变，而且会释放宝贵的资源，去调查那些真正重要的质量事件。
