GMP爱好者

Windows系统下顺利安装并运行OpenClaw

2026-03-07 20:36:00 +0800

要在Windows系统下顺利安装并运行OpenClaw，需遵循 环境准备→安装配置→验证运行的流程，并注意规避常见的权限、网络及环境冲突问题。以下是 2026年3月最新的完整安装指南（整合CSDN、阿里云开发者社区等权威来源）：

一、核心前提：环境准备

很多人安装OpenClaw失败，90%是环境没配好，先把基础环境搭稳，后面一路绿灯。

系统与硬件要求
系统：Windows 10 21H2及以上、Windows 11（必须支持WSL2，官方原生推荐WSL2运行，兼容性最好）
硬件：内存≥8GB（推荐16GB，本地跑模型更流畅），硬盘剩余空间≥20GB，CPU支持虚拟化（BIOS里开启，默认大多是开启的）
网络：能正常访问GitHub、npm官方源，不用特殊工具，普通网络即可

OpenClaw的运行依赖 Node.js、 Git及 Python/FFmpeg（部分功能需要），需提前安装并配置：

1. 安装Node.js（≥v18.0.0，推荐v20 LTS或v22）

下载地址： Node.js官网（选择“LTS版本”，如v20.11.1）。
验证安装：打开 管理员PowerShell，运行node -v，输出v18.x.x或更高版本即为成功。
注意：若已安装旧版本，需升级至v18+（可通过nvm工具管理多版本，如nvm install 20 && nvm use 20）。

2. 安装Git（用于技能依赖下载）

方式1（推荐）：通过winget（Windows包管理器）安装：

打开管理员PowerShell，运行winget install git.git。
方式2：手动下载安装包： Git官网，安装时勾选“Add Git to PATH”（添加到系统环境变量）。
验证安装：运行git --version，输出git version 2.x.x即为成功。

3. （可选）安装Python 3.9+与FFmpeg（部分技能需要）

Python：用于运行video-frames等技能，下载地址： Python官网（勾选“Add Python to PATH”）。
FFmpeg：用于音视频处理，下载地址： FFmpeg官网（选择“Windows builds”，解压后将bin目录添加到PATH）。

https://blog.csdn.net/jiangjunshow/article/details/157876339
https://www.cnblogs.com/lrzy/p/19676806

二、安装OpenClaw

Windows下推荐 手动npm安装（避免网络问题，便于排查），步骤如下：

1. 设置npm镜像源（加速国内下载）

打开管理员PowerShell，运行：

npm config 
  set registry https://registry.npmmirror.com

2. 全局安装OpenClaw

运行以下命令安装最新版本：

npm install 
  -g openclaw@latest

验证安装：运行openclaw --version，输出3.x.x（如3.1.0）即为成功。
若安装失败：
- 检查Node.js版本是否符合要求（≥v18）；
- 清除npm缓存：npm cache clean --force，重新安装；
- 以管理员身份运行PowerShell（避免权限不足）。

三、初始化配置

安装完成后，需通过 初始化向导配置OpenClaw的基本参数（如模型、通道、技能）：

1. 启动初始化向导

运行以下命令：

openclaw onboard 
--flow quickstart

风险提示：首次启动会提示“I understand this is powerful and inherently risky. Continue?”，选择“Yes”。

2. 配置模型（以Kimi为例）

选择“QuickStart”（快速部署），随后按提示选择模型（如“Kimi-K2.5”）。
输入 模型API Key（如模力方舟或Kimi的API Key），其他参数默认即可。

3. 配置通道（可选，后续可补充）

若需接入飞书、Discord等通道，可在初始化时选择“Configure Channels”，按提示填写App ID、Secret等信息；
若暂时不需要，可选择“Skip for now”（后续通过openclaw plugins install命令安装插件）。

4. 启动网关

初始化完成后，运行以下命令启动OpenClaw网关（后台服务）：

openclaw gateway 
start

验证网关状态：运行openclaw gateway status，输出“Gateway is running”即为成功。

四、验证安装

打开浏览器，访问http://127.0.0.1:18789/（本地网关地址），若能看到OpenClaw的控制台界面，且发送消息后能收到回复，说明安装成功。

五、常见问题排查

1. 权限错误（EACCES）

原因：全局安装时权限不足。
解决：
- 以管理员身份运行PowerShell；
- 或修改npm全局目录权限：mkdir ~/.npm-global && npm config set prefix '~/.npm-global'，并将~/.npm-global/bin添加到PATH（通过$PROFILE文件）。

2. openclaw: command not found

原因：npm全局bin目录未加入PATH。
解决：
- 运行npm bin -g，获取全局bin路径（如C:\Users\<用户名>\AppData\Roaming\npm）；
- 将该路径添加到系统环境变量（通过“控制面板→系统→高级系统设置→环境变量→用户变量→Path”）。

3. 网关启动失败（unauthorized: gateway token mismatch）

原因：配置文件中的gateway.auth.token与服务端不一致。
解决：
- 查看当前服务token：echo $env:OPENCLAW_GATEWAY_TOKEN（PowerShell）；
- 更新配置文件openclaw.json（位于C:\Users\<用户名>\.openclaw\`）中的gateway.auth.token`为上述值；
- 重启网关：openclaw gateway restart。

4. 网络问题（无法下载技能或模型）

原因：国内网络访问境外资源受限。
解决：
- 使用npm镜像源（已设置）；
- 手动下载技能ZIP包（如从GitHub），解压至`C:\Users<用户名>.openclaw\skills`目录；
- 配置代理（如git config --global http.proxy http://127.0.0.1:7890）。

六、（可选）接入飞书机器人

若需将OpenClaw接入飞书，实现“飞书发指令，AI做执行”的闭环，可参考以下步骤（详细指南见）：

1. 安装飞书插件

运行以下命令安装飞书适配插件：

openclaw plugins install @m1heng
-clawd/feishu

2. 配置飞书开放平台

进入飞书开放平台，创建应用并添加机器人能力；
复制App ID和App Secret，填入OpenClaw控制台的“飞书配置”页面；
批量导入权限（如im:message:send_as_bot、im:chat.members:bot_access等），并订阅im.message.receive_v1事件。

3. 发布版本并绑定

发布飞书应用版本，随后在飞书机器人聊天窗口获取配对码；
将配对码发送至OpenClaw控制台，完成绑定。

总结

Windows下安装OpenClaw的核心是 正确配置环境（Node.js、Git）、 选择合适的安装方式（手动npm）、 仔细完成初始化配置。若遇到问题，可通过openclaw doctor（诊断工具）或查看日志（openclaw logs --follow）排查。

如需更详细的飞书接入或其他通道配置，可参考阿里云开发者社区的《Windows 也能跑 OpenClaw！最完整安装教程 + 飞书接入》。

AI赋能实验室：LIMS系统的下一个进化方向

2025-12-18 17:09:00 +0800

在医疗、制药、生物科技的实验室里，有一个“隐形管家”始终在线——它管理样品流转、记录实验数据、把控合规标准，这就是LIMS（实验室信息管理系统）。如今，AI的浪潮正席卷而来，这个“管家”正在迎来颠覆性升级。今天，我们就聊聊AI如何重塑LIMS，以及实验室该如何抓住这次机遇。

先搞懂：LIMS到底有多重要？

简单说，LIMS是实验室的“中枢神经系统”。无论是医院检验科的样本追踪、药企的新药研发数据管理，还是环境监测站的检测结果归档，都离不开它的支撑。

它的核心价值在于：让样品从接收、检测到报告全流程可追溯；自动匹配法规要求，避免合规风险；减少重复工作，把实验人员从繁杂文书中解放出来。

但传统LIMS也有“短板”——面对爆炸式增长的数据，分析效率跟不上；常规任务依赖人工录入，容易出错；没法提前预判设备故障或实验风险。而AI的加入，恰好补上了这些缺口。

AI x LIMS：5大核心能力升级

当机器学习、自然语言处理这些AI技术融入LIMS，实验室的运营效率正在被重新定义。

这5个变化最值得关注：

1. 数据处理：从“慢筛”到“秒懂”

传统LIMS处理海量数据时，往往需要人工筛选关键信息，耗时又易漏。AI算法能像“超级分析师”一样，几分钟内完成数万条数据的深度挖掘——不仅能自动归类样品数据，还能识别出人类忽略的隐藏规律。比如在肿瘤研究中，AI驱动的LIMS能快速从基因数据中定位突变位点，为精准治疗提供依据。

2. 常规任务：全程“自动跑”，人工不沾手

谁没为数据录入、报告排版熬夜过？现在AI能把这些重复活全承包：实验仪器数据自动同步至LIMS，无需手动输入；样品贴标后，通过AI视觉识别实时更新追踪状态；检测完成后，自动生成符合法规格式的报告。实验人员终于能把精力集中在核心研究上。

3. 风险预判：问题“未发生先解决”

“设备突然故障，实验数据全白跑”的噩梦，AI能帮你避免。通过分析LIMS中的设备运行历史数据，AI可以提前预测维护需求——比如提示“离心机轴承磨损，预计3天后需检修”；还能监控实验过程，当数据出现异常波动时立刻报警，防止无效实验。

4. 质量控制：合规“零死角”

实验室最怕合规出问题。AI驱动的LIMS就像“实时监工”，能对照HIPAA（美国健康保险流通法案）、 GDPR（通用数据保护条例）等法规，自动检查数据记录是否完整、操作是否符合标准。一旦发现偏差，立刻推送提醒，让质量控制从“事后整改”变成“事前预防”。

5. 精准医疗：为“一人一方案”提速

在个性化医疗领域，AI+LIMS的组合堪称“黄金搭档”。它能整合患者的基因数据、病史记录和检测结果，快速匹配最优治疗方案——比如在癌症治疗中，通过分析肿瘤基因图谱，为患者筛选出最有效的靶向药，大幅提升治疗成功率。

机遇背后：实验室要跨过这4道坎，AI赋能LIMS虽好，但落地时也有挑战需要应对：

数据安全关：实验室数据多为敏感信息（如患者隐私、新药配方），需搭建加密系统防止数据泄露，确保符合法规要求。
成本投入关：初期软件采购、系统集成和人员培训需要一定成本，但长期来看，节省的人力和时间成本会带来丰厚回报。
系统兼容关：部分实验室已有老旧系统，需确保新的AI-LIMS能与其无缝对接，避免数据断层。
人才技能关：需要培养既懂实验室操作，又掌握AI基础技能的复合型人才，填补技能空白。

AI-LIMS的3个新方向

随着技术发展，AI与LIMS的融合会更深入，这几个趋势值得期待：

新药研发加速：AI能快速筛选潜在药物分子，缩短研发周期——原本需要10年的新药研发，未来可能缩减至3-5年。
物联网深度联动：通过IoT传感器收集实验设备实时数据，AI-LIMS自动优化实验参数，实现“无人实验室”的高效运转。
合规自动升级：当行业法规更新时，AI能自动调整LIMS的合规标准，让实验室始终“踩准”政策要求。

结语：拥抱AI，做实验室的“先行者”

AI对LIMS的改造，本质上是让实验室从“被动记录”转向“主动赋能”——它不仅提升效率，更能为科研突破提供新动能。对于实验室而言，现在布局AI-LIMS，不仅能规避合规风险、降低运营成本，更能在未来的行业竞争中抢占先机。

你要做的是技术负责人，还是技术领袖？

2025-12-15 10:07:00 +0800

前言

最近和几个老朋友聊天，聊到一个有意思的话题：为什么有些技术管理者能让团队心甘情愿跟着干，而有些人明明职位很高，却总感觉团队散沙一盘？后来我发现，这其实涉及到两个完全不同的角色定位——技术负责人和技术领袖。前者是职位，后者是影响力。职位可以靠升迁获得，影响力却需要真刀真枪地积累。

这篇文章想和大家聊聊这两个角色的本质区别，以及如何从一个技术负责人成长为真正的技术领袖。

一、技术负责人：职责驱动的管理者

二、技术领袖：影响力驱动的引领者

三、从负责人到领袖的五个关键转变

四、技术决策：两种角色的不同思维模式

五、写在最后

一、技术负责人：职责驱动的管理者

技术负责人这个角色，说白了就是组织架构图上的一个节点。公司给你划定了职责范围，你负责把事情做完，把团队管好，把KPI完成。这个角色的核心驱动力是“责任”和“执行”。

去年我接触过一个团队，技术负责人每天的工作状态基本是这样的：早上查看监控大盘，发现昨天的服务可用性达标了；上午开需求评审会，确保排期没问题；下午处理一堆跨部门协调的事；晚上再看看代码review的进度。所有的事情都在按部就班地推进，该做的都做了，该管的也管了。

但问题在哪？团队成员虽然在执行任务，却很少有人主动思考更深层次的技术问题。有个小伙伴私下跟我说：“我们领导挺负责的，但感觉只是在完成任务，很少能从他那学到什么新东西。”

这就是技术负责人的典型状态：

职责边界清晰：我负责这个系统，你负责那个模块，分工明确但视野受限
执行导向强：关注的是任务有没有按时完成，而不是为什么要这样做
自上而下推动：通过职位权力来驱动团队，“这是我的决定，大家执行就好”
短期目标为主：聚焦在当前季度的交付和KPI达成

这种模式在稳定业务中确实有效，但很难激发团队的创造力和长期价值。

二、技术领袖：影响力驱动的引领者

技术领袖就完全不一样了。这个角色的核心不是职位赋予的权力，而是通过技术洞察力、前瞻性思维和实际行动积累起来的影响力。

我见过一个很典型的例子。某互联网公司的架构师老王，职位上并不是最高的，但整个技术部门遇到重大技术决策时，大家第一个想到的就是问他。为什么？因为他在过去几年里，成功主导了三次关键的技术架构升级，每次都精准地解决了业务痛点。

去年公司要从单体架构迁移到微服务，很多人担心风险太大。老王没有直接下命令，而是先做了一个完整的可行性分析，然后在团队内部组织了几次技术分享，把微服务的核心价值、潜在风险、迁移路径都讲透了。最关键的是，他自己先搭建了一个pilot项目，用Kubernetes + Istio的组合验证了整套方案的可行性。

这种做法产生了两个效果：一是大家真正理解了为什么要这样做；二是看到了实际的技术路径，心里有底了。最后项目推进得特别顺利，团队的技术能力也实实在在提升了一个档次。

技术领袖的几个核心特征：

前瞻性视野：不只看当前的需求，更关注未来两三年的技术走向
技术影响力：通过实际技术贡献和成功案例建立信任
引导而非命令：让团队理解“为什么”，而不是简单地执行“是什么”
培养后继者：真正在意团队成员的技术成长，而不只是完成任务

关键的区别在于，技术领袖的影响力是自下而上生长出来的，而不是职位赋予的。

三、从负责人到领袖的五个关键转变

这两个角色之间的跨越，绝不是简单的时间积累或者职位晋升。根据我这些年的观察，需要在几个关键维度上完成转变：

1. 从“管任务”到“定方向”

技术负责人的日常是管理任务：这个需求什么时候交付，那个bug谁来修复。技术领袖则需要跳出具体任务，思考团队的技术方向。比如，我们现在用的这套技术栈，能支撑未来三年的业务增长吗？随着AI大模型的普及，我们的架构需要做哪些调整？

去年有个朋友的团队还在用传统的RESTful API，他发现随着前端场景越来越复杂，这套架构开始暴露问题：要么接口太多，要么一个接口返回一堆用不到的数据。他没有简单地修修补补，而是引入了 GraphQL，让前端可以按需查询数据。这个决策当时有争议，但他通过技术调研和小规模试点证明了价值，现在整个团队的开发效率提升了至少30%。

2. 从“做决定”到“建共识”

负责人可以直接拍板：“就这么定了，大家按这个方案执行。”领袖则会花时间建立共识。不是说不做决定，而是让大家理解为什么这样决定。

这个过程确实更费时间，但带来的好处是巨大的。当团队理解了决策背后的逻辑，执行起来会更有主动性，遇到问题也能自己判断如何调整，而不是事事请示。

3. 从“守规则”到“立标准”

技术负责人通常是在既有规范内工作，确保团队遵守已有的规则。技术领袖则会思考：这些规则合理吗？有没有更好的方式？

比如代码review这个事，很多团队就是走个形式，点个approve就完事。但真正有价值的code review应该是知识传递和质量把关的重要环节。一个技术领袖会建立起有效的review文化：什么样的代码改动需要重点关注？如何给出建设性的review意见？如何避免review变成找茬大会？

4. 从“用经验”到“讲原理”

很多技术负责人解决问题靠的是经验：“以前遇到过类似问题，这样改就行了。”但技术领袖会去挖掘背后的原理，这样才能举一反三。

现在的技术栈更新太快了，Kubernetes、ServiceMesh、Serverless这些新东西层出不穷。如果只靠记住怎么用，很快就会过时。但如果理解了容器编排的本质、服务治理的核心诉求、函数即服务的价值边界，面对新技术就能快速判断是否适合自己的场景。

5. 从“自己强”到“团队强”

这可能是最难的转变。技术负责人的成就感往往来自于“我解决了一个难题”，技术领袖的成就感则是“我的团队能够独立解决这类问题了”。

我认识一个技术总监，他有个习惯：每次遇到技术难题，不是自己冲上去解决，而是找一个合适的团队成员，给他指明方向和资源，然后让他去攻克。过程中会给予指导，但不会直接动手。两年下来，团队里成长起来三个架构师，技术氛围特别好。

四、技术决策：两种角色的不同思维模式

技术决策可能是最能体现两种角色差异的场景。同样是面对一个技术选型问题，不同角色的思考路径完全不同。

技术负责人的决策链路：

面对要不要引入Istio这个服务网格的问题，典型的思考过程是：

这个技术成熟吗？社区活跃度怎么样？
我们团队有人会用吗？学习成本高不高？
会不会影响现在的项目进度？
老板会支持吗？

这些考虑没有错，但视角相对局限。更多是从“能不能做”、“会不会有问题”的角度出发，风险规避意识很强。

技术领袖的决策链路：

同样的问题，技术领袖会这样思考：

我们的服务治理现在面临什么痛点？流量管理、安全策略、可观测性哪个是核心诉求？
Istio能解决这些问题到什么程度？有没有更轻量的替代方案，比如只用Envoy做边缘网关？
引入后对架构的长期演进有什么影响？会不会锁定在某个特定的技术栈？
团队的技术能力现状如何？这是个提升团队对云原生理解的好机会吗？
怎么做才能降低迁移风险？能不能先在非核心服务上试点？

你看，角度完全不同。技术领袖更关注“应该不应该做”、“怎么做才能最大化价值”，同时考虑技术债务、团队成长和长期演进。

这种思维模式的差异，本质上反映了两种角色的责任边界不同。负责人对当下的稳定性和交付负责，领袖对未来的技术方向和团队能力负责。

五、写在最后

写到这里，可能有人会问：那我应该做技术负责人还是技术领袖？

其实这不是一个二选一的问题。在职业生涯的不同阶段，我们可能需要扮演不同的角色。刚开始带团队时，可能更多是在做技术负责人的工作，这没问题，因为你需要先证明自己能把事情做好。

但如果你希望在技术管理这条路上走得更远，影响力更大，那就需要有意识地向技术领袖转变。这个转变不一定需要等到职位晋升，很多时候恰恰相反——是因为你展现出了技术领袖的特质，职位才会随之而来。

记住几个关键点：

保持技术敏感度：不要因为做了管理就脱离一线技术，持续学习新技术、新架构模式
培养系统思维：从点到面，从局部到整体，从短期到长期
重视技术传承：你的价值不在于自己能解决多少问题，而在于团队因为你变得更强
建立技术影响力：通过技术分享、开源贡献、技术方案落地积累信任

最后想说的是，技术领袖不是一个高高在上的角色，而是一个真正能带领团队在技术上走得更远的人。这个过程很难，但也很值得。当你看到团队成员因为你的引领而成长，看到你推动的技术方案真正解决了业务痛点，那种成就感是职位和title无法给予的。

“人工智能+”第一课：工厂引入AI前，必须算清的五本账

2025-12-11 16:43:00 +0800

“人工智能+” 行动的号角已经吹响，上升为国家战略，以前所未有的力度推动着各行各业的深刻变革。然而，许多企业在引入AI时，往往急于求成，第一步就扎进了“上技术、找模型、买设备”的细节里，却忽略了一个更根本的问题—— 算账。

这里的“算账”，不是简单的财务核算，而是一次对企业现状与未来的全面盘点。在AI这趟昂贵的“购物之旅”开始前，我们必须冷静下来，清晰、透彻地算清五本大账： 成本账、收益账、数据账、组织账、风险账 。这五本账，构成了工厂AI转型的“家底”，决定了你的“人工智能+”之路能走多远、多稳。

第一本账：成本账

不仅是设备投入，更是“系统性成本”‍

一提到成本，很多人的第一反应是“买算法、买设备要花多少钱”。但这只是冰山一角。AI项目的成本，是一笔贯穿其整个生命周期的 “系统性成本” 。

1.技术成本： 这部分最显而易见。它包括购买或开发AI模型的费用、训练模型所需的高昂算力成本（无论是自建GPU集群还是租用云服务），以及AI应用软件的使用许可费。特别是随着生成式AI等复杂模型的兴起，训练和推理成本更是指数级增长。

2.数据成本： AI的“燃料”是数据，而获取高质量的“燃料”代价不菲。这笔账包括：安装传感器进行数据采集的硬件投入、对海量原始数据进行清洗、标注和治理的人力与时间成本，以及为保证模型持续优化而进行的数据质量监控。这是一项长期且持续的投入，绝非一劳永逸。

3.工程化成本： AI模型不是一个U盘，即插即用。

将实验室里的模型部署到嘈杂、复杂的生产现场，需要大量的工程化工作。这包括与现有的MES、ERP等系统进行接口改造与集成，根据产线环境布局边缘计算设备，以及确保算法在真实工况下稳定运行的调试工作。

4.运维成本： AI系统并非一成不变。随着生产环境、物料、工艺的变化，AI模型会像老员工一样出现“技能退化”（模型漂移）。因此，需要持续投入资源进行模型迭代、版本升级和性能监控。更重要的是，需要培养或招聘既懂AI又懂工艺的复合型人才来维护这个日益复杂的系统，这是一笔昂贵的人力成本。

5.隐性成本： 这部分最容易被忽视，也最致命。比如，为了配合数据采集或模型测试，产线可能需要临时停线；新旧流程的磨合期，可能会导致短期效率下降；如果试点项目最终失败，前期的所有投入都可能成为沉没成本。这些“磨损成本”虽不直接体现在采购清单上，却实实在在地影响着企业的整体效益。

算成本账，绝不能只看眼前的采购单。必须用“全生命周期”的视角，把技术、数据、工程、运维和隐性成本全部纳入考量。

第二本账：收益账

AI到底能带来什么可量化收益？

花了这么多钱，AI究竟能为工厂带来什么？算收益账，关键在于将AI的技术能力与具体的生产场景和业务指标紧密挂钩，避免陷入“为了AI而AI”的误区。

1.产能提升账： 这是最直接的收益。例如，通过AI优化排产调度，减少等待和空闲时间；利用AI预测性维护，提前预警设备故障，大幅降低非计划停机时间；在需要频繁换型的产线上，AI可以快速调整参数，缩短换型调试时间。这些都能直接转化为生产节拍的加快和总产量的提升。

2.质量改善账： 质量是制造业的生命线。AI视觉检测系统可以7x24小时不知疲倦地工作，其精度和稳定性远超人眼，能有效减少“漏检”和“误判”，从而降低不良品率和返工成本。此外，通过分析生产过程中的多维数据，AI还能帮助追溯质量问题的根源，实现从“事后检测”到“事中控制”的升级。

3.资源利用账： 降本增效是永恒的主题。AI可以通过优化工艺参数，提升产品良率，减少原材料的浪费。例如，在能源消耗巨大的行业，AI可以通过智能调控设备运行，实现精细化的能源管理，每年节省的电费可能就是一笔可观的数字。

4.管理效能账： AI不仅能作用于机器，更能赋能于人。通过人机协同，AI可以承担重复性、高负荷的工作，让工人聚焦于更有价值的创造性任务。同时，数据的实时透明化让管理层能够一览全局，打破信息孤岛，极大缩短决策链条，提升整个工厂的运营响应速度。

5.长期收益账： 这是一笔着眼未来的账。AI的应用过程，本身就是企业知识沉淀和能力升级的过程。通过构建工业知识图谱，老师傅的“独门绝技”可以被数字化、模型化，变成可复制、可传承的企业核心资产。这种能力的沉淀，甚至可能催生新的业务模式，为企业开辟第二增长曲线。

算收益账，必须从“AI能做什么”的“功能逻辑”，切换到“我的工厂需要解决什么问题”的“场景逻辑” 。找到能与关键绩效指标（KPIs）直接关联的场景，如 OEE提升、不良率降低、能耗减少等，才能让AI的价值变得清晰可衡量。

第三本账：数据账

没有数据准备，AI等于纸上谈兵

如果说AI是引擎，那数据就是燃料。很多工厂的现状是 “机器不少，数据不多；数据不少，质量不高” 。普遍存在数据质量稀疏、采集碎片化、系统不一致等“数据病” 。因此，在谈AI模型之前，必须先算清“数据账”。

1.数据基础账： 先盘点家底。工厂里有多少设备实现了联网？关键工艺参数的数据采集频率和实时性如何？不同系统（如MES、SCADA、ERP）间的数据标准是否统一？主数据（如物料编码、产品型号）是否干净、唯一？

2.数据价值账： 并非所有数据都有价值。要评估拥有的数据是否能够形成一个“采集-分析-决策-执行-再采集”的闭环。例如，我们采集了设备振动数据，能否通过AI分析预测故障，进而指导维修，并通过维修后的数据反馈来优化模型？

3.数据治理账： 数据如同资产，需要管理。谁有权限访问、使用和修改数据？如何确保商业机密和生产数据的安全？有没有一套清晰的数据标签体系和元数据管理办法，让工程师能快速理解和使用数据？缺乏有效的数据治理，数据越多，可能带来的混乱和风险就越大。

4.数据成本与收益比： 采集和治理数据本身就有成本。需要评估，为了解决某个特定的业务问题，投入大量资源去完善相关数据的采集和治理，其带来的潜在收益是否划算？这要求我们将数据投入与具体的业务场景紧密绑定，进行精细化的投入产出分析。

算清“数据账”，几乎等同于判定一个工厂当前有没有资格开展真正意义上的“人工智能+”。数据基础薄弱的企业，首要任务不是急于上马AI项目，而是先从数字化基建和数据治理补课。

第四本账：组织账

AI成败的真正关键不在技术

AI不仅仅是一个技术工具，更是一个“组织升级的触发器” 。它的引入必然会触动现有的流程、岗位和权责体系。因此，“组织账”算不清，再好的技术也可能在内部的壁垒和惯性中寸步难行。

1.流程适配账： AI无法自动优化一个混乱的流程，反而会放大其中的问题。在引入AI前，必须先对现有业务流程进行梳理和标准化。思考一下：AI辅助决策的结果，如何在现有的审批流程中流转？AI系统发出的预警，哪个部门、哪个岗位应该在多长时间内响应？

2.人员能力账： AI时代，人的角色发生了转变。一线操作工需要从“动手”转向“动脑”，学会与机器人和智能系统协同工作；工程师和工艺专家需要具备基本的数据分析能力，能够理解并运用AI的建议。

3.决策机制账： AI应用往往需要跨部门协作。例如，一个基于AI的供应链优化方案，可能需要采购、生产、仓储、销售等多个部门共同执行。企业内部是否存在高效的跨部门协作机制？是各自为政，还是能够基于数据形成合力，快速闭环执行？

4.组织弹性账： 引入AI必然会带来变化。某些岗位可能会被自动化，新的岗位（如数据分析师、模型运维工程师）会出现。

AI不是一个可以即插即用的“外挂插件”，它更像是一个植入企业肌体的“新器官”。如果组织本身不主动进化以适应这个新器官，就必然会产生严重的排异反应。

第五本账：风险账

政策、安全、韧性缺一不可

在拥抱AI带来的机遇时，绝不能忽视其伴随的风险。尤其在我国当前的政策导向下，数据安全、技术自主和产业链韧性被提到了前所未有的高度。

1.数据安全风险： 工业数据是企业的核心命脉。无论是设备运行数据还是工艺参数，一旦外泄，后果不堪设想。在使用公有云服务进行模型训练，或与第三方供应商合作时，如何保证数据不出境、不泄露？如何建立完善的数据脱敏和访问控制机制？这些都是必须事先规划好的安全防线。

2.业务连续性风险： 当生产流程越来越依赖AI系统时，系统的稳定性就至关重要。一个AI模型的崩溃，或者算法因数据变化而产生“漂移”，都可能导致生产中断，造成巨大的经济损失。必须建立应急预案和“人工接管”模式，确保在AI失效时，生产依然能够维持。

3.技术依赖风险： 目前，AI领域的许多核心算法、芯片和开发平台仍由少数几家巨头主导。过度依赖单一供应商或某种特定的技术路线，可能会让企业在未来的竞争中陷入被动。在技术选型时，需要考虑供应链的多元化和关键技术的自主可控性。

4.合规风险： 随着国家《“人工智能+”行动》的推进，以及数据要素相关政策法规的陆续出台，企业在数据采集、使用和流通过程中必须严格遵守合规要求。例如，数据分类分级、隐私保护等，都将成为企业不可逾越的红线。

风险并非阻碍我们前进的理由，而是要求我们必须将其纳入决策的“算账体系”中，提前做好预案，确保AI转型之路行稳致远。

AI本质上是一个优化物理世界的强大工具。用好这个工具的前提，是深刻理解自己的业务，并对投入、产出、基础和风险有清醒的认知。

从“盲目上AI”转向“算清AI、用好AI”，这或许是“人工智能+”时代，我们需要上的第一课，也是最重要的一课。只有把这五本账算得明明白白，AI才能真正从一个概念，转化为驱动工厂持续进化的强大生产力。

风险并非阻碍我们前进的理由，而是要求我们必须将其纳入决策的“算账体系”中，提前做好预案，确保AI转型之路行稳致远。

AI本质上是一个优化物理世界的强大工具。用好这个工具的前提，是深刻理解自己的业务，并对投入、产出、基础和风险有清醒的认知。

MES系统：铸就“十五五”数字化工厂的坚实基座：《智能工厂制造执行系统（MES）建设实践路径指南》，核心逻辑与价值、方案···

2025-12-08 10:21:00 +0800

1、引言

随着“十四五”征程的收官与“十五五”新篇章的开启，中国制造业正站在一个新的历史起点。面向未来，数字化转型已不再是“选择题”，而是关乎生存与发展的“必修课”。在“十五五”规划纲要明确提出“推进新型工业化，建设制造强国、质量强国、网络强国、数字中国”的宏大目标下，数字化工厂作为主战场，其建设进程将直接决定国家制造业的竞争力。而制造执行系统（MES），作为连接顶层设计与生产现场的关键桥梁，正被时代赋予新的使命，成为铸就数字化工厂、落实“十五五”战略的坚实基座。

2、 解决方案指南

一、为什么：推动智能工厂制造执行系统（MES）建设

十五五政策锚定方向，为数字化工厂建设构建系统支撑体系。与“十四五”时期的“单点突破”不同，十五五规划首次将制造业转型纳入“科技自立自强”与“新质生产力培育”的双重框架，明确提出“引导优质要素向技术创新及产业化领域汇聚”，将工业软件国产化从“替代国外产品”升级为“构建自主可控体系”。国家信息中心主任徐强指出，这一阶段的制造业转型需以智能制造为主攻方向，通过“资金链、人才链、产业链、创新链”的四链融合，实现数字经济与实体经济的深度渗透。在具体政策设计中，MES系统作为“产线柔性生产实时管控”的核心软件，被纳入工业软件国产化攻坚的重点赛道，与光刻机、航空发动机等“卡脖子”领域形成协同突围格局。各地已同步跟进配套措施，针对MES系统部署给予最高30%的资金补贴，建立“政产学研用”协同创新平台，推动AI、数字孪生等新技术与MES系统的融合应用，为数字化工厂建设扫清技术与成本障碍。

深化智能制造，聚焦“数据驱动” ：规划将进一步推动人工智能、大数据、工业互联网等技术与制造业的深度融合。这意味着，数字化工厂的建设重点将从“机器换人”的硬件投入，转向“数据赋能”的软实力提升，强调通过数据流驱动技术流、资金流、人才流，实现全要素生产率的提升。
提升产业链韧性，强调“实时透明” ：在复杂的国际形势下，增强产业链、供应链的自主可控和韧性成为核心关切。这要求企业内部的生产系统必须具备极高的可视性、可调性与快速响应能力，以应对内外部的突发冲击。
践行“双碳”目标，推动“绿色制造” ：“十五五”将继续严格落实碳达峰、碳中和目标。制造业作为能耗主体，必须将绿色低碳理念嵌入生产制造的全流程，实现精细化的能源与资源管理。

在此背景下，数字化工厂不再是孤立的技术升级，而是承载国家战略、关乎企业核心竞争力的系统工程。MES系统，正是将这一系列宏大战略在车间层面“落地生根”的核心载体。

二、什么是智能工厂制造执行系统（MES）？

MES（制造执行系统）：国际制造业联合会（MESA）将其定义为“位于上层的计划管理系统与底层的工业控制之间的面向车间层的管理信息系统”。简而言之，它是生产现场的“大脑”和“指挥官”，负责将生产计划转化为精确的生产指令，并实时收集、处理和分析现场数据，实现对“人、机、料、法、环、测”等生产要素的精细化管理。

MES扮演着从“自动化”到“智能化”的关键角色，其驱动作用体现在以下几个方面：

实现全流程数据透明化，消除“黑箱”作业
传统车间常被视为信息“黑箱”，管理层难以实时知晓订单进度、设备状态、物料消耗等。MES通过物联网技术，自动采集设备运行参数、工时、产量、质量数据等，构建起一个实时、透明的“数字车间”。管理者在屏幕前即可纵览全局，为科学决策提供了精准的数据支撑。
驱动生产过程的精细化与敏捷化
MES通过高级排产（APS）功能，能够综合考虑设备能力、物料齐套性、工艺路径等因素，制定出最优的生产计划，并快速响应插单、急单等突发状况。在生产过程中，它精确指导每个工序的操作，实现物料、工具的精准配送，大幅缩短生产周期，提升资源利用效率。
构筑数字化质量追溯体系
在质量强国战略的指引下，产品质量追溯已成为刚性需求。MES能够记录产品从原材料投入、每道工序加工、操作人员、使用设备到最终检验的全生命周期数据，形成完整的电子档案。一旦出现质量问题，可以分钟级定位问题批次、追溯问题根源，实现精准召回与改进，极大提升了质量管控能力。
为数字孪生与工业大数据分析提供数据燃料
数字化工厂的高级形态是数字孪生，即物理工厂在虚拟空间中的完全映射。MES实时汇聚的海量、高价值的车间数据，是构建和驱动数字孪生体的“血液”。基于这些数据，企业可以运用大数据与人工智能技术进行产能预测、设备预测性维护、工艺。

安全桌面软件Secure Desktop

2025-11-12 11:35:00 +0800

Secure Desktop 11 迄今为止最好的版本
Secure Desktop 11. 销售点、咖啡馆、工厂自动化、实验室、信息亭、酒店、餐厅或图书馆——无论您的公共环境如何，Secure Desktop 都会锁定 Windows。用 Secure Desktop shell 替换开始菜单、任务栏和桌面图标，以完全控制用户可以做什么或不可以做什么。
图标向导。窗口向导。图标密码。用户审计。标签密码。禁用菜单。Secure Desktop 11 提供了您需要的安全工具。任何程序都可以禁用超过 400 个键盘快捷键。Secure Desktop 专为在公共区域运行的计算机而设计。
Secure Desktop 是公共互联网信息亭的完美端点安全解决方案。立即获取 Secure Desktop 11。
自 1994 年以来适用于 Windows 的端点安全性
1994 年，Visual Automation 创建了一个简单的 shell 程序来替代 Windows 3.1 中的 Program Manager。从那时起，Secure Desktop 几乎保护了 Microsoft Windows 的所有商业版本。对于 Windows 10 和 Windows 11，我们从客户需要的功能入手。
新功能无处不在。在处理用户界面时，几乎所有 Secure Desktop 元素都经过研究和改进，以提高触摸屏的易用性。禁用了 400 多个键盘快捷键。应用程序启动。窗口向导。Secure Desktop 11 易于使用，同时是更强大的端点安全解决方案。

安全桌面工具

服务的行业：

验收MES项目后，我们来聊聊体会最深的几点成功经验

2025-11-05 08:59:00 +0800

12个月的谨慎选型：犹豫-怕大量的投入打水漂，亢奋-首次充当甲方的选型参考人，害怕-都说MES山有虎、我们偏向虎山行，焦虑-那么多失败的MES、我的甲方会是什么结局？努力-既然甲方相信、那我们就拼尽全力！
2个月的商务推进期、多方冷静期：质疑-候选软件商各种揣测与动作，推搡-谁都不敢书面直接定论签哪个品牌，辗转-不到最后一步不倾注某一个厂商也不放弃其他选择。
9个月零10天的MES建设期：“双胞胎状态”-肚子里怀着一个娃、MES项目就像另一个娃，恐惧-每一个甲方的电话打来我都担心是事故，牵挂-产假期间不能亲临现场真的万般挂念，踏实-如期试运行并正式上线、验收！
将近2年时间里，听到最多的评价就是：你做好准备吧，没有几个MES项目做成功的，都烂尾了！所谓的烂尾，各有各的面目：

战略层面：管理思想和生产现实的脱节。高管期望通过MES解决所有生产问题，忽略自身管理流程的混乱与不规范；
利益层面：系统逻辑与人性惯性的终极冲突。收益与付出的失衡、权利的消解与转移带来的失控、“被监控感”带来的安全感丧失、能力断层与焦虑感的暴露……所有管理、技术、流程问题最终在人性层面爆发；
执行层面：刚性系统与柔性车间的冲突。想着用一套固化的软件逻辑去完全套用动态、多变、依赖人员经验的现场生产；
基础层面：空中楼阁与薄弱地基的失衡。管理体系不健全、基础数据不准确、设备自动化程度较低的情况下，霸王硬上弓跑MES；
生态层面：单一项目与系统生态的割裂。忽略MES与ERP、 PLM、自动化设备等的多系统集成关系。

那段漫长而充满忐忑的时间里，我们一直在想，这个项目是不是做了铤而走险的一步棋（担保的角色），但随着时间推移，这种感觉逐渐消散，就像产子前各种痛苦的检查，扭转痛苦的认知转变为“做完这个检查，就距离见到宝宝更近了一步”，MES的里程碑也是。
项目验收大会上，甲方、MES品牌方以及我们，都明确项目是成功的，成功的核心既是“平稳过渡”和 “数据生根”，也是MES能真正被一线员工用起来并持续为工厂的质量、成本、交期等核心指标提供可量化的数据支撑和优化。这里，聊聊体会最深的几点成功经验：
1、真的是一个暴君式的懂业务的“老板级”项目！MES建设过程会触动太多人的利益和工厂的正常运营节奏，一个或一群权力足够大、意志足够坚定并且深刻理解生产痛点的高层及项目经理是最最重要的！来自中层的软抵抗、来自软件商的忽悠等等都需要权力与定力。
2、让一线员工和管理者相信，上MES不是为了更先进、而是为了更懒！相信了他们就会主动性去推崇。比如扫码比手抄更快、自动报工不用求班组长、实时预警所负责工序的异常、自动生成每天开会要的各类报表等等，那支持上MES的群众基础就有了。
3、不要妄想一期项目就成为数字标杆工厂，死磕一个能快速变现的痛点，然后集中所有火力把它打穿！比如物料配送不及时导致的生产停线导致的齐套性问题、比如生产停线时间从2小时/天降到10分钟/天等等， 不要大而全，用一个快速的成功堵住所有人的嘴，赢得继续下去的资源和信任！
4、哪怕被定义“野蛮”也要坚决保证数据准时性。MES的血液是数据，不准，就死！一旦发现数据问题，不要绕、立刻停下来追根溯源，让他们明白，在错误的数据上跑得越快、死的越惨！
5、多系统集成生态里，MES项目组甘做小弟、别做孤雄。MES是ERP的执行者、是自动化设备的指挥者，他不去替代ERP做计划、也不试图取代PLC做设备控制，做好承上启下就可以了，而与ERP和PLM等接口是成功的前提条件，一期必须做，不要听信任何软件上的忽悠放在二期！一个无法与ERP双向同步工单状态、无法从设备获取实时状态的MES，本质上就是一个昂贵的电子表格！
6、成功的定义不在于上线那个时间点， 从“项目上线”到“系统活着”才是关键。90%的失败都发生在这里。上线的MES只是一个产品，而持续用好的MES是一个生态。所以实施厂商撤场之后的应用监督、生存依赖、运营维护也是项目长期意义真正成功的关键！所以，让高层、中层都熟悉MES、依赖MES，是巩固MES地位的细水流长之作。
7、工欲善其事必先利其器，一个被大量案例验证过成功的平台，也是很关键的。用我这个甲方领导的原话说：“建设过程没有发现这个做不了、那个不支持，这就说明了系统选型这件事从根本上没有错误”。
以上几点是这个项目在整个推进过程中的突出感想，将近24个月的“哪吒”终于降生了，我们共同期待他茁壮成长！最后总结以上要素为一句话：
一个懂业务的强权领导人物，选择一款充分成熟的平台，以满足用户懒惰需求为出发点、以一个快速兑现价值的痛点作为突破口、用偏执的态度保障数据质量，并清醒的扮演好系统在生态中的角色，就是MES成功的最响亮口诀！

药品生产物料系统检查常见共性问题

2025-10-28 11:17:00 +0800

1、物料验收入库不规范，如

（1）仓库管理员在验收某物料时未对外包装的完整性进行检查；

（2）物料合格供应商名单未发至仓库，仓库人员验收某物料时未核对是否来自合格供应商；

（3）某物料验收记录未包括物料供应商和生产商的信息；

（4）需要冷藏贮存的某物料在验收时，未确认其运输过程。

2、物料贮存条件不符合要求，如

（1）贮存条件为阴凉干燥处保存的某物料存放在常温库，且常温库未配备温湿度调控设施；

（2）需遮光保存的某物料放在仓库靠近窗户的位置，现场检查时存在阳光直晒物料的情况；

（3）药品说明书和标签未设置专门区域存放，直接存放辅料库中的货架上。

（4）常温库物料堆放杂乱，不同的物料放在同一托盘上。

3、物料标识信息不全或不准确，如

（1）物料标识内容信息不全，如缺少内部物料代码；

（2）微晶纤维素供应商标签未体现产品型号；

（3）某物料取样标识显示该件已取样，但检查发现无开包痕迹；

（4）某进口原料药无中文标签，无境内代理商名称；

（5）尚未进行检验的某物料存放在合格状态标识的区域内。

4、物料发放不规范，如

（1）未按照先进先出和近效期先出的原则发放物料；

（2）物料发放记录未记录所用产品的名称和批号，缺乏可追溯性；

（3）某第二类精神药品原料药发放未执行双人签名。

5、不合格物料的管理不规范，如

（1）检验不合格的某原料药直接存放在原料库地架上，未进行物理隔离；

（2）某辅料检验不合格后，企业作退货处理，但处理记录显示退货未经质量负责人批准。

6、供应商的管理不到位，如

（1）未按文件规定的频次对物料供应商进行审计；

（2）质量管理部门未定期对供应商进行再评估；

（3）某物料供应商质量档案内容不全，如缺少质量协议等；

（4）药液除菌过滤器作为耗材管理，未按照供应商要求进行管理；

（5）更换供应商未履行变更控制程序。

药品质量控制系统检查常见共性问题

2025-10-28 11:16:00 +0800

1、QC人员培训不到位：

（ 1）未对新进人员进行培训考核，对转岗人员的培训缺乏针对性；

（ 2）中药显微鉴别实验人员不能识别标准要求的显微特征；

（ 3）检验人员不了解有效数字、有效位数等概念。

2、取样和留样存在的问题：

（ 1）取样设施对取样人员的保护不足；

（ 2）未按照取样原则进行取样，取样不具有代表性；

（ 3）未明确取样器具；取样器具清洁、保存不规范，可能造成污染；

（ 4）未按照取样计划要求的数量进行持续稳定性考察样品的取样；

（ 5）取样记录内容不全，取样标签信息不完整；

（ 6）取样人员未充分掌握有特殊要求（引湿性、避光等）的物料知识；

（ 7）部分原辅料未留样；留样标签不规范，如未包含取样日期、贮存条件、贮存期限等信息，标识的留样量与实物数量不符等；

（ 8）未按照要求进行留样观察，未按照程序要求调用留样样品。

3、物料与产品检验管理存在不足：

（ 1）实验室样品收发台账只体现收样总量，不能体现分样过程；实验室样品间、试剂间未安装温度调控设施，不符合部分样品、试剂要求的阴凉储存条件；

（ 2）原料药生产商的质量标准包括残留溶剂检查项，企业内控标准无该检查项，也未提供合理解释；

（ 3）检验操作规程不具体，指导性差，如：《检验结果超标超常调查管理规程》未明确重新取样、重新检验的条件，对扩大调查规定不详细；部分品种检验操作规程中未包括性状、鉴别等项目，红外分光光度法、紫外 -可见分光光度法等要求不具体，如未明确样品如何进行溴化钾压片制备、空白溶剂检验要求等；

（ 4）检验记录和报告管理不规范：空白检验记录发放只记录发放数量，未记录用于检验的产品批次及领取人；空白检验记录模板存放于共用电脑中，未锁定，由QC 人员自行打印；检验报告中对委托检验的项目未备注。

4、试剂试液、培养基管理不规范：

（ 1）未建立试剂、培养基的合格供应商，接收记录内容不全；

（ 2）不稳定试剂试液未标注有效期和贮存条件，滴定液未标注校正因子；

（ 3）外购矿泉水作为试验用水，未对其质量进行定期检验。

5、标准品或对照品管理存在问题：

（ 1）中检院网站公告已停用的对照品，企业仍然使用用于成品放行；

（ 2）部分标准品或对照品未按照标识的贮存条件进行存放；

（ 3）维生素 D 2 对照品保存条件要求：遮光、充氮密封，在冷处保存；企业开封一支对照品，分四次使用，未研究开封后对照品的贮存条件和使用期限；

（ 4）未对对照品贮备液或对照品溶液的使用期限进行验证；

（ 5）企业使用的工作对照品为外购的原料药使用两种不同检测方法进行检验，未使用法定对照品进行标化。

6、仪器设备管理不到位：

（ 1）未建立维护/校准计划，部分玻璃量器未校准，仪器设备校准量程范围未涵盖实际使用范围；

（ 2）仪器使用日志中未记录检验产品批号等信息；

（ 3）溶出度仪变动了位置，未对其进行机械验证。

7、分析方法确认/验证不充分：

（ 1）部分检验方法未进行确认或验证；

（ 2）未按照经验证的检验方法开展检验，如微生物限度检查验证方案中，沙门菌的检查方法为取供试品 1 g ，但检验记录中微生物限度检查项下，沙门菌的检查仅取供试品 0.1g ，检验结果报告为：未检出 /10g。

8、稳定性研究存在不足：

（ 1）稳定性考察箱未安装报警系统提示，不能及时发现异常情况；

（ 2）持续稳定性考察方案中未对检验项目少于质量标准所含项目说明理由；

（ 3）稳定性考察取出的样品未明确规定完成分析的时限及分析前的贮存条件；

（ 4）某片剂中间产品总混颗粒放置时间研究未模拟实际生产包装形式。

9、实验室检验结果调查不充分：

（ 1）未对检验结果超标、超趋势、异常开展调查；

（ 2）实验室偏差台账只有时间、编号，信息过少，调查表中偏差情况表述不清晰，难以通过台账、调查表了解涉及品种、批次发生偏差的情况；

（ 3）检验出现色谱峰异常，调查原因为色谱柱使用错误，处理为更换色谱柱，最终结果符合规定，但最后一次检测色谱图中，空白溶剂出现可能影响检验结果的色谱峰，企业未对该异常情况继续调查即关闭。

10、检验记录存在问题：

（ 1）记录设计不合理：未设计检验日期、温湿度等记录项，理化鉴别项下无具体操作过程，重金属检查项下无标准铅溶液的相关信息，红外光谱鉴别缺少样品处理过程及温湿度记录等；

（ 2）信息记录不全： “ 有关物质 ” 检查项下未记录色谱柱信息以及未体现计算公式， “ 水分 ” 检查项下未判断 3次标定的数值是否在均值的 ± 1%以内， “ 旋光度 ” 检查项下未记录测定温度，控制菌检查项下未记录使用的培养箱信息以及加入阳性对照菌的计数结果等；

（ 3）记录的称量数据为总重与空瓶重之差，非原始称量数据；

（ 4）检验结果未按照质量标准规定有效位数进行数字修约；

（ 5）pH检查时样品检验结果超出选择的标准缓冲液范围；

（ 6）部分计算结果有误，检验结果报告方式（百分比）与标准规定（质量的限度）不一致。

11、委托检验不规范：

（ 1）企业未对委托检验的第三方检验机构资质和能力开展审核；

（ 2）委托检验合同未明确具体检验项目；

（ 3）企业委托第三方检验机构检验陈皮黄曲霉毒素，未收集相关检验原始数据。

12、数据完整性不足：

（ 1）检验记录填写不及时，存在补记录和誊抄现象：正在开展的样品释放度检查，无检验记录；培养箱中已培养几天的微生物检查样品无检验记录；

（ 2）提前填写记录和结果：微生物检查样品仍在培养箱中培养，检验记录、检验结果已填写完成，检验人、复核人均已签名、签日期；

（ 3）检验记录信息不可追溯：未记录检验日期、鉴别项下称量数据、配制溶液编号等信息，且相应的天平使用日志也无对应批次的使用记录；

（ 4）抗生素效价测量仪未安装审计追踪功能，电脑时间未锁定，存在修改电脑时间现象；

（ 5）实验室标识为“封存”状态的高效液相色谱仪，不能解释其中不明数据产生的原因。

当智能制造遇见生成式AI

2025-10-23 09:58:00 +0800

“自适应生产”是工业4.0成熟度的最高阶段，意味着产线可以像自动驾驶汽车一样，根据实时路况（工况）动态调整参数，确保车辆（产品质量）在行车线（质量阈值）以内行驶（生产）。埃森哲团队2023年在浙江的一个工厂车间实现了自适应生产，帮助该车间在提升产品质量的同时，显著降低了质量不稳定所带来的物料、人工、能源和产能损失。得益于这一突破，该项目入选“《财富》（中国）最具影响力物联创新榜”。

但站在工业4.0成熟度之巅，像蒸汽机那样，能彻底改变生产运营模式的工业革命并没有如期而至。原有的人员组织、管理流程没有任何改变。虽然质量有所提升、成本也有所下降，但其幅度远远达不到工业革命的程度。难道我们被工业4.0、智能制造给忽悠了？

工业4.0革新：从“面向流程的管理”到 “面向结果的持续改善”

要回答这个问题，我们首先要搞清楚“自适应产线”与“自适应生产运营”间的区别。前者描述的是“生产设备”，而后者描述的是“生产管理”。在这一管理体系中，数字化技术的作用并非替代产线操作员完成实时调参工作，而是彻底改变生产业务运营的管理模式。

所以，在智能制造的语境里， “制造”指的是生产设备，“智能”则更着重描述运营管理，而“智能制造”指的不仅仅是生产设备升级，而是指生产运营管理模式的革命性重塑。

与自动化、信息化技术在第三次工业革命中分别解放了蓝领和白领不同，第四次工业革命的两个使能技术——工业互联网（IoT）与人工智能（AI），则将重塑生产运营管理思想和管理模式。其中，IoT解决了数字世界与物理世界的“数物互联”问题，AI则将彻底改变生产运营管理模式，加速向“发现问题、分析根因和解决问题的管理闭环”转型。

这便是精益管理理论中，针对生产运营过程非增值活动所产生“损失（LOSS）”的两个管理闭环—— PDCA （持续改进）和SDCA（实时纠偏）。其核心在于“结果”，即如何持续发现与消除“损失”。

传统模式下，传统精益管理是通过“全民皆兵”方式，把不断发现与消除非增值活动这种持续改善思想钢印到生产组织中每一位成员的脑子里而实现的。这在当今极为动态的用工环境和市场环境中，是很难实现的。数字化技术加持下的精益管理（简称“ 数字化精益 ”）便应运而生。

加速精益管理：生成式AI大模型与 AI小模型的优势与约束

要讨论数字化精益的优势，我们首先必须理解数字化技术及其解决问题的方式。我们发现，生成式AI和AI这两种技术工具，在精益管理的应用过程中都有各自的优势，也有各自的先天不足。它们取长补短，相互协作，共同完成数字化精益管理使命。

AI的底层逻辑是统计学，它理解和分析问题的方式是对量化数据，通过聚类、分类和回归等方法寻找“因”“果”关系。而生成式AI的底层逻辑是自然语言处理，它理解和分析问题的方式是按照人的逻辑推理方法，通过快速查找、分析和整理文字、图像、视频资料找出最佳答案。

这两种迥然不同的思维方式，导致它们在精益管理应用中展现出各自的先天优势和不足。AI的量化分析特性使其在“以数为本”的参数化生产环境中（比如，对产线的实时和精准控制）能给出非常精准与量化的解决方案。但在大部分尚未参数化的生产环境中（比如，依赖工程知识和工人经验的运营管理环境），AI就捉襟见肘、无力发挥了。而这个“以人为本”的环境恰是生成式AI的沃土。

那么，AI和生成式AI的协作模式是什么？通俗点说，它们应该如何交流呢？这时就该知识图谱出场了！

（点击查看大图）

通过多个“实体Entity——关系Relation——实体Entity”三元组，知识图谱同时用AI熟悉的参数和生成式AI熟悉的逻辑表达了一个质量问题或一段生产工艺。围绕同一个知识图谱，生成式AI可以快速查找黄金批次、执行 SDCA 闭环管理；AI则可以通过生产数据推动PDCA持续改善，逐步实现从传统精益管理向以“零损失”为目标、以数字化工程知识为核心、生成式AI与AI协同推动的数字化精益管理模式的转型。

（点击查看大图）

智能制造：实现“数字化人才+生成式AI/AI+自动化设备”的生产组织重塑

在数字化精益的工业4.0时代，如果生成式AI能取代白领的生产运营工作，AI能取代蓝领的自动化设备操控工作，那么未来工厂还需要人吗？答案是：肯定需要！不过，未来工厂里的人所负责的工作与所需的技能，与今天完全不同。

（点击查看大图）

未来工厂里，人的核心工作包括：

以知识图谱作为“人、生成式AI和AI”间的通用语言，表达财务目标、KPI与工程知识间的逻辑关系，并构建生产业财一体化管理闭环，以“零损失”为终极目标，推动生产运营的持续改善；

以思维链方式向生成式AI植入解题思路，并利用来自内部生产数据与外部论文研究，推动生成式AI的持续学习，以及对知识图谱的持续跟新；

以函数表达式描述目标函数y与变量x，并利用生产数据与实验设计探索未知变量，以及y和x间的量化关系，并对知识图谱进行量化更新。

为了满足以上工作需求，未来工厂需要三类数字化人才的专属能力：

厂长：统筹财务目标与生产运营的一体化管理能力

工艺工程师：工艺研发与持续改善的能力

数据科学家：量化分析能力

过去8年，埃森哲团队在工业4.0参考架构的指引下，通过理论研究与实战探索，利用运营数字孪生（工业互联网+知识图谱）与AI技术，让传统自动化产线实现了自适应生产能力，提高了生产质量的同时，削减了物料、人工、能源和产能损失。

随着生成式AI技术的快速成熟，我们开始融合生成式AI与AI技术，以“零损失”为财务目标，重塑精益管理组织和流程，推动更大规模的生产运营管理创新。

APIC发布《数据完整性-问答(FAQ)》-2025年10月

2025-10-21 08:59:00 +0800

Digital and electronic signatures:

数字签名和电子签名：

Q1: What is the difference between a digital and an e-signature?

问 1：数字签名和电子签名有什么区别？

A: A digital signature is attached to an electronic file and not maintained within an electronic system and stays with the data and moves with the data. The signature can be verified by the recipient. An e-signature is executed and maintained within a validated electronic system and stays in the electronic system. The e-signature can only be verified in the source system.

答：数字签名附加在电子文件上，不在电子系统内维护，随数据移动，接收者可以验证。电子签名在经过验证的电子系统内执行和维护，只能在源系统中验证。

Q2: What is the best practice to handle hybrid signature? (Hybrid signature is mixing handwritten or ‘wet’ signatures and digital signatures/e-signature on the same document)

问 2：处理混合签名的最佳做法是什么？（混合签名指在同一文档上同时使用手写签名（或 “湿签名”）与数字签名 / 电子签名）

A: It is the preference to sign off documents fully wet or fully digital. Hybrid signature should be more exceptional if there are no other options. In that case the handwritten signature (s) must be applied first and afterwards the document can be prepared for digital signature (s). In that way the metadata for the digital signature (s)/e-signature (s) can be maintained. The fully signed electronic document is the official GXP document. (a printout doesn’t contain the metadata and verification of digital signatures/e-signatures can’t be done) The wet or a true copy of the wet signature and e-signed copy must be kept as a linked document in a secure, validated for intended use, environment, in line with the company’s record management policy.

答：最佳做法是文档要么完全使用手写签名，要么完全使用数字签名。若没有其他选择，混合签名应仅作为特例使用。在这种情况下，必须先签署手写签名，之后再为文档准备数字签名。这样才能保留数字签名 / 电子签名的元数据。经完整签署的电子文档为正式的 GXP 文档（打印件不包含元数据，无法对数字签名 / 电子签名进行验证）。手写签名原件或其真实副本与电子签名副本必须作为关联文档，保存在安全且经验证符合预期用途的环境中，且符合公司的记录管理政策。

Q3: Is it acceptable to use a scanned image of a wet signed document as GXP? (internal use)

问 3：可以将手写签名文档的扫描图像用作 GXP 文档吗？（内部使用）

A: It is only acceptable if the scanned image is a verified true copy of the original wet signed record and allowed by your local, legal and regulatory requirements. The wet or a true copy of the wet signature must be retrievable, reproducible and unaltered for the retention period of the record.

答：只有当扫描图像是经核实的手写签名原始记录的真实副本，且符合当地法律法规要求时，才可以接受。在记录的保存期限内，手写签名原件或其真实副本必须可检索、可重现且未被篡改。

Q4: How do I need to handle a document with a scanned image of a wet signed document that I also need to sign? (external use, e.g. with third parties, working on different locations)

问 4：对于包含手写签名文档扫描图像且自己也需要签署的文档，应如何处理？（外部使用，例如与第三方合作、在不同地点工作时）

A: This document can be used if the party who’s sending this scanned document has an established true copy process in place and the scanned document is already verified and attested as a true copy. The sender should have and an established document retention policy in line with your expectations.

答：如果发送该扫描文档的一方已建立真实副本流程，且该扫描文档已被验证并证明为真实副本，则可以使用该文档。发送方应制定符合你方预期的文档保留政策。

Q5: How do we handle digitally signed documents in an electronic document management system? (e.g. loading an Adobe digitally signed document into your document management systems without loosing the digital signature certificate)

问 5：在电子文档管理系统中如何处理数字签名文档？（例如，将 Adobe 数字签名文档加载到文档管理系统中且不丢失数字签名证书）

A: The document management system should be validated for this intended use, verifying that the digital signature is maintained in the system and that it is possible to retrieve it when necessary. This process should be defined and documented. If it is not possible to maintain this digital signature in the system, the digitally signed document should be stored in a secure validated environment.

答：文档管理系统应针对此预期用途进行验证，以确认数字签名在系统中得到保留，且在需要时可检索。此流程应予以定义并形成文件。如果无法在系统中保留该数字签名，则数字签名文档应存储在安全且经过验证的环境中。

Password management:

密码管理：

Q1: When I logged into a system, do I need to re-authenticate myself for every data entry?

问 1：当我登录系统后，每次输入数据时都需要重新验证身份吗？

A: No, it depends upon the criticality of the data/action. This criticality should be based upon process mapping and a risk assessment as explained in the guide. Criticality of the data and/or responsibility associated with the action should be taken into account when evaluating electronic signature requirements.

答：不需要，这取决于数据 / 操作的重要性。此重要性应基于流程映射和指南中所述的风险评估。在评估电子签名要求时，应考虑数据的重要性和 / 或与该操作相关的责任。

Q2: What are the requirements for e-signature components?

问 2：电子签名组成部分的要求是什么？

A: This practice is described in 21CFR11, chapter 11.200 ‘e-signature and components’:(i) When an individual executes a series of signings during a single, continuous period of controlled system access, the first signing shall be executed using all electronic signature components (= user ID and password or biometrics); subsequent signings shall be executed using at least one electronic signature component that is only executable by, and designed to be used only by, the individual.(ii) When an individual executes one or more signings not performed during a single, continuous period of controlled system access, each signing shall be executed using all of the electronic signature components

答：该操作在《联邦法规汇编》第 21 篇第 11 部分（21CFR11）第 11.200 章 “电子签名及组成部分” 中有规定：（i）当个人在一次连续的受控系统访问期间执行一系列签名操作时，首次签名应使用所有电子签名组成部分（即用户 ID 和密码或生物识别信息）；后续签名应使用至少一个仅可由该个人执行且设计为仅供该个人使用的电子签名组成部分。（ii）当个人执行的一次或多次签名操作不是在一次连续的受控系统访问期间进行时，每次签名都应使用所有电子签名组成部分。

Q3: Is the storage of passwords in the internet browser allowed for GXP applications?

问 3：对于 GXP 应用程序，允许在互联网浏览器中存储密码吗？

A: No, ideally this feature should be deactivated in all browsers used for GXP applications.

答：不允许，理想情况下，所有用于 GXP 应用程序的浏览器都应禁用此功能。

Access management:

访问管理：

Q1: Can I use generic accounts for 3rd party support employees? (e.g. lab technicians, on-line support SAP)

问 1：可以为第三方支持人员使用通用账户吗？（例如，实验室技术人员、SAP 在线支持人员）

A: No. The account should be attributable to the person executing the actions and there should be processes and systems in place to manage this.

答：不可以。账户应可追溯到执行操作的个人，且应有相应的流程和系统来管理此事。

Q2: Can we extend the time of a user session before this is automatically locked for inactivity because of a HSE (health-safety-environment) concern? (e.g people need to interact in case of emergency in a DCS-distributed control system in production)

问 2：出于健康、安全与环境（HSE）方面的考虑，能否延长用户会话因闲置而自动锁定的时间？（例如，在生产中的分布式控制系统（DCS）出现紧急情况时，人员需要进行操作）

A: The inactive time of a user session should be managed by the user locking their computer station when they move away for an extend period of time to prevent unauthorised actions been taken by other persons. The automatic lock is a security measure. A reasonable amount of time should be supported by a risk assessment.This type of HSE concern should be managed independently of the GXP system with an emergency stop button as an example. If this is approach is not feasible, the computerized system should be designed as such that a fast intervention is possible. It is best practice for a system like a DCS to be configured in such a way that the screen does not completely goes into operating system lock and actions can be taken by clicking on the valve or object and entering a password to confirm the action.

答：当用户需要长时间离开时，应通过手动锁定电脑来管理用户会话的闲置时间，以防止他人进行未授权操作。自动锁定是一项安全措施。合理的自动锁定时间应基于风险评估确定。此类 HSE 相关问题应独立于 GXP 系统进行管理，例如可设置紧急停止按钮。如果这种方法不可行，则计算机化系统应设计为允许快速干预。对于像 DCS 这样的系统，最佳做法是进行如下配置：屏幕不会完全进入操作系统锁定状态，通过点击阀门或相关对象并输入密码确认操作，即可执行相应动作。

Record life cycle management:

记录生命周期管理：

Q1: How to protect critical paper records? Is it necessary to scan all records or is physical protection (fire protected cabinets, location of the paper record archive (s)) sufficient?

问 1：如何保护重要纸质记录？是否需要扫描所有记录，还是物理防护（防火柜、纸质记录档案存放位置）就足够了？

A: Records should be protected and retrievable for the appropriate retention period. There is no need to scan under the condition that the documents are stored in a safe and secure environment.

答：记录应在规定的保存期限内得到保护且可检索。若文档存放在安全可靠的环境中，则无需进行扫描。

Q2: Is it allowed to replace a physical paper archive if your scan your records? Can the paper records be destroyed afterwards?

问 2：若对记录进行扫描，是否可以用扫描件替代纸质档案？之后能否销毁纸质记录？

A: In practice this is possible if the digital copy is a true copy, however you need to comply with local legal and regulatory requirements to decide if you can destroy the paper records or not.

答：实际上，若数字副本为真实副本，则可用其替代纸质档案，但需遵守当地法律法规要求，以确定是否可销毁纸质记录。

Q3: If hardware and/or software packages are not supported anymore (Windows updates, application software), is it possible to print out the electronic data or do you need to keep the ‘old’ systems up and running? (with the risk that you’re not able to see the electronic data anymore in case of soft and hardware errors)

问 3：若硬件和 / 或软件不再受支持（如 Windows 系统更新、应用程序停止支持），是否可以将电子数据打印出来，还是需要维持 “旧” 系统正常运行？（存在软硬件故障后无法查看电子数据的风险）

A: A print-out is only allowed if it is a true copy with all raw data and meta-data. In practice this is very difficult. The first option is to migrate those data to an appropriate system. Another option is to create a virtual environment where you can run the legacy system in a validated state and where all data can be retrieved.

答：仅当打印件包含所有原始数据和元数据且为真实副本时，才允许打印。实际上，这一点很难实现。首选方案是将这些数据迁移到合适的系统中。另一种方案是创建虚拟环境，在经验证的状态下运行旧系统，确保所有数据均可检索。

Q4: If approved forms and templates that are part of a procedure are printed out of an electronic system just before use (e.g. training attendees sheets, checklists, housekeeping checklists, …), is it necessary to have controlled issuance of those templates and forms, and to have a systematic audit trail review of those printing activities?

问 4：若作为流程组成部分的已批准记录表格和模板在使用前才从电子系统中打印（例如，培训签到表、检查表、内部检查表等），是否需要对这些模板和表格进行受控发放，并对打印活动进行系统性审计追踪审查？

A: The term “FORM” should be used to refer to the controlled copies (blank forms) obtained from approved TEMPLATES stored as paper or through and electronic system.

答： “记录表格“FORM”一词应用于指代从批准的模板（以纸质或电子系统存储）中获取的受控副本（空白表格）。

If the form is printed and data is collected on paper, various provisions are to be taken to assure proper adherence to ALCOA+ principles; paper may not fully effective to prevent falsification. When the data are collected with electronic means, the controls has to be provided by the electronic system itself.

若记录表格经打印后以纸质形式收集数据，需采取各类措施确保严格遵守 ALCOA + 原则（数据完整性原则，涵盖可归因性、清晰性、同时性、原始性、准确性及额外的完整性、一致性、持久性、可用性）；纸质形式可能无法完全有效防止数据篡改。若以电子方式收集数据，则需由电子系统本身提供相应控制措施。

The criticality of forms should be defined, and controls should be based on criticality

应明确记录表格的重要性等级，且控制措施需以重要性等级为依据。

A. Different levels of controls can be put in place to discourage falsification. For critical forms means to increase data integrity assurance include control the issuance of those documents, including controlled access for printing, reasoning for reprint, authentication of the original copy (e.g with stamps or signatures), control of distribution, binding in logbooks, second person review, reconciliation also through the audit trail review.

A. 可实施不同等级的控制措施以防范数据篡改。对于重要的记录表格，提升数据完整性保障的措施包括：对这些文件的发放进行控制（包括打印权限控制、重新打印的原因说明、原始副本认证，如盖章或签字）、分发控制、装订成册、双人审核、通过审计追踪审查进行核对等。

Not all the above controls have to be put in place for all forms, in order to put the highest effort on most critical forms.

无需对所有记录表格均实施上述全部控制措施，目的是将主要精力投入到最重要的表格上。

B. The criticality of forms can be defined based on the criticality of data they will record (i.e if they are used for production and release activities or for supporting processes), but also based on the probability that a falsification takes place (e.g. a printed form that is shared between different departments and personnel or printed by an independent department is less prone to falsification than a form that is printed and used by the same department and by a limited number of people); the level of redundancy of the data that the form will capture (i.e. if it captures primary raw data or it summarizes or refer to data recorded also elsewhere) can also be considered in the form criticality assessment.

B. 记录表格的重要性等级可根据其将记录数据的重要性来定义（例如，表格用于生产和放行活动，还是用于支持性流程），也可根据数据篡改发生的可能性来定义（例如，在不同部门和人员间共享或由独立部门打印的表格，比由同一部门、少数人打印并使用的表格更不易被篡改）；表格所采集数据的冗余程度（例如，采集的是原始数据，还是对其他地方已记录数据的汇总或引用）也可纳入表格重要性等级评估。

As per the example in the question, for the lower criticality blank forms (e.g. training attendees sheets), controlled printing only can be applied; for checklists, the control strategy should be designed based on the criticality of the data being collected.

结合问题中的示例，对于重要性较低的空白表格（如培训签到表），仅需实施打印控制即可；对于检查表，则需根据所收集数据的重要性等级设计相应的控制策略。

Finally, forms should carefully designed to avoid potentials for data integrity issue including

最后，表格设计应严谨，以避免潜在的数据完整性问题，具体包括：

• Clearly defined fields to record data that allows the operator to understand how the datashould be entered including specification limits and/or exempla

• 明确定义数据记录字段，确保操作人员理解数据录入方式（包括规格限值和 / 或示例）

• Instructions on what to do if data do not fit the expectations

• 说明数据不符合预期时的处理方法

• Logic time sequencing

• 符合逻辑的时间顺序

•Company Recognizable and standardized pattern/frame

• 具有公司可识别的标准化格式 / 框架

• Archiving rules

• 明确归档规则

Various:

其他事项：

Q1: How to deal with analytical testing where data is a visual check? (appearance, insoluble matter testing, TLC, …)

问 1：对于数据需通过目视检查获取的分析测试（如外观检查、不溶性物质检测、薄层色谱分析等），应如何处理？

A: See table 1 ‘Minimum system requirements based on categories’ in the guide.

答：请参考指南中的表 1 “基于类别划分的最低系统要求”。

注：表格中“X¹” 表示 “Access control only for securing time and date settings（仅用于保护时间和日期设置的访问控制）”。

Q2: Is it allowed to use a personal notes in a lab or production environment? (personal notes: containing training info/attention points you documented during training or during discussions with colleagues, …)

问 2：在实验室或生产环境中是否允许使用个人笔记？（个人笔记：包含培训信息、你在培训期间或与同事讨论时记录的注意事项等）

A: No. All information needed to perform activities in a GXP environment should be described in controlled procedures and work instructions. Any data supporting a GXP batch must be controlled, maintained and reviewed.

答：不允许。在 GXP 环境中执行操作所需的所有信息，均应在受控的规程和作业指导书中明确说明。任何支持 GXP 批次的相关数据，都必须经过控制、保存和审核。

根据指南总结如下：

文件提及记录表格和模板在使用前才从电子系统中打印（例如，培训签到表、检查表、内部检查表等），是否需要对这些模板和表格进行受控发放，并对打印活动进行系统性审计追踪审查？表示：应明确记录表格的重要性等级，且控制措施需以重要性等级为依据。可实施不同等级的控制措施以防范数据篡改。对于重要的记录表格，提升数据完整性保障的措施包括：对这些文件的发放进行控制（包括打印权限控制、重新打印的原因说明、原始副本认证，如盖章或签字）、分发控制、装订成册、双人审核、通过审计追踪审查进行核对等。无需对所有记录表格均实施上述全部控制措施，目的是将主要精力投入到最重要的表格上。对于重要性较低的空白表格（如培训签到表），仅需实施打印控制即可；对于检查表，则需根据所收集数据的重要性等级设计相应的控制策略。
记录表格的重要性等级可根据其将记录数据的重要性来定义（例如，表格用于生产和放行活动，还是用于支持性流程），也可根据数据篡改发生的可能性来定义（例如，在不同部门和人员间共享或由独立部门打印的表格，比由同一部门、少数人打印并使用的表格更不易被篡改）；表格所采集数据的冗余程度（例如，采集的是原始数据，还是对其他地方已记录数据的汇总或引用）也可纳入表格重要性等级评估。

关于混合签名，文件指出，最佳做法是文档要么完全使用手写签名，要么完全使用数字签名。若没有其他选择，混合签名应仅作为特例使用。在这种情况下，必须先签署手写签名，之后再为文档准备数字签名。这样才能保留数字签名 / 电子签名的元数据。经完整签署的电子文档为正式的 GXP 文档（打印件不包含元数据，无法对数字签名 / 电子签名进行验证）。手写签名原件或其真实副本与电子签名副本必须作为关联文档，保存在安全且经验证符合预期用途的环境中，且符合公司的记录管理政策。

文件提及是否可以使用签名的扫描图像用作GXP（签名）使用？（内部使用），表示：只有在签名扫描图像是原始签名的经认证的真实副本，并且符合当地法律和监管要求时才可接受。湿签名或其真实副本必须在记录保存期限内可检索、可复制且未被篡改。
文件提及当对方（其他公司）发来需要我也签名的文件扫描版，如何保证合规，表示：如果发送扫描文件的一方已建立真实副本流程，并且扫描文件已认证并证明为真实副本，则可以使用该文件。发送文件的一方应有符合所期望的文件保存政策。
文件提及是否允许在互联网浏览器中存储GXP应用程序的密码？表示：不允许，理想情况下，此功能应在所有用于GXP应用程序的浏览器中禁用。
文件提及是否可以为第三方支持人员（例如，实验室技术人员，在线支持SAP）使用通用账户？表示：不可以。账户应可追溯至执行操作的个人，并且应有流程和系统来管理此操作。
文件提及如何保护关键纸质记录？是否需要扫描所有记录，还是物理保护（防火柜，纸质记录档案的位置）就足够了？表示：记录应得到保护，并在适当的保存期限内可检索。在文件存储在安全和受保护的环境中时，无需扫描。
文件提及扫描记录是否可以替换物理纸质归档？扫码之后可以销毁纸质记录吗？表示：如果数字副本是真实副本，则可以这样做，但需要符合当地法律和监管要求，以决定是否可以销毁纸质记录。
文件提及如果硬件和/或软件包不再支持（Windows更新，应用程序软件），是否可以打印出电子数据，还是需要保持“旧”系统运行？（如果软硬件出现错误，可能无法再查看电子数据）表示：只有在打印出的副本是包含所有原始数据和元数据的真实副本时，才允许打印（不维持旧系统）。在实践中，这非常困难。首选选项是将这些数据迁移到适当的系统。另一个选项是创建一个虚拟环境，在其中可以通过经验证的状态运行旧系统，并可以检索所有数据。
文件提及是否允许在实验室或生产环境中使用个人笔记？表示：不允许。执行GXP环境中活动所需的所有信息都应描述在受控程序和工作规程中。支持GXP批次的任何数据都必须受控、维护和审核。

AI赋能：五大场景实践，从自动化审核到智能CSV

2025-10-17 09:39:00 +0800

场景一 权限配置AI自动审核

这是一个相对简单的场景，根据法规要求，被监管企业的计算机化系统需定期进行配置审核，保证当前系统配置基线与验证的时候一致。按照凯莱英内部要求，每年需要执行一次。对于 IT部门来说，希望由系统来做这件事，但是往往领导会认为使用系统并没有人工成本低，所以这就导致了现在很多有经验的 IT人员在做一些重复性的机械工作。但是目前来说，通过 AI+自动化，可以快速低成本的开发出相应的系统，来解放有经验的人，做更有意义的事，所以有了 AI和自动化，并不意味着就要裁撤员工，而是要把人才解放出来。

通过系统，我们现在做系统权限的检查，大概需要两个小时，一个厂区大概需要 15天，我们通过 RPA技术，把每一个系统的相关配置导出，用 AI、大语言模型，通过提示词做自动对比，看结果是否可以接受。当然我们会在系统中提前置入相应的权限和配置，判断是否与 SOP中的相符，最终通过大语言模型加工作流输出结果。对于一些权限风险，也会在输出时做人工提示。

另外需要提醒大家的是，在做 AI识别时，不但可以用 OCR或大模型智能提取，同时也可以试着用多模态，它提取的视觉模型，效果可能要超过 AI直接提取的效果，尤其是像一些矩阵和表格。在我们的多肽厂区，我们做了 ROI的分析，得出的结论是节省了 70个人/天，虽然数据并没有特别惊艳，但我认为最大的好处，是释放出了一些有经验的人来做更有价值的工作。

场景二 审计追踪审核

近期与国内的监管部门沟通时，得到的一个信息，遥远的未来可能会要求企业与监管系统实时对接，从而实现能够实时分析企业的关键数据，目前的话还很难实现。审计追踪审核，一般分为几层，例如一些不符合法规、高危的操作，以及一些取消、暂停、断网事件的发生等。

按照凯莱英内部要求，每年需要对计算机化系统执行一次审计追踪审核，导出审计追踪，按要求进行筛选审查，整理截图，复核、报告等工作，需要大量时间，急需基于 AI技术的工具帮助用户完成自动化的审核。所以我们通过 RPA将各个系统审计追踪导出，利用 LLM及提示词建立智能体，使其自动按照特定规则对审计追踪进行审核。

如果监管部门通过 AI来检查，那我们的内控一定要做到更高级别，通过与多个系统适配，最终我们计算下来，我们能够在全年节省 500多个人/天。

场景三 系统账户核对

这需要与权限管理系统进行匹配，判断是否用户权限分配有误等，每个厂区每年平均要做 80+套系统账户周期核对工作，并且重要审计前需要再次对重要系统的账户进行核对。预计全年不少于 200次 +双人核对。预计耗时 400小时，亟需自动化流程降低人工成本。

所以我们通过 RPA，使用机器人将系统的权限清单导出，再与权限管理系统中输出对应的系统结果进行对比。通过自然语言与账户状态活动 Agent交互， Agent识别意图并调用 RPA导出系统用户清单，并智能核查，反馈给用户核查报告，最终可节省 37个人/天。

场景四 系统备份恢复

按照要求，系统本身和数据需要每天或者是每周都要做备份，由于现在企业中广泛应用虚拟机，所以备份数据后在虚拟机或者是超融合上做一个镜像就可以。但是做完备份还需要每年做一次恢复测试，明确备份是否成功，并且能够恢复。另外对于数据的审计追踪和电子签名的记录也需要每年做相关的检查。

所以我们通过机器人，让机器人配置安装好每一个系统， RPA针对相同类型的系统配置通用流程机器人。实现自动安装、配置、数据抽查、截图整理等流程。实现通过 RPA完成 LabX测试环境搭建和数据恢复，完成红外系统审计追踪、配置抽查，完成红外系统随机数据抽查对比截图。最终可在一个厂区节省 102个人/天。

场景五 AI在CSV中的应用探索

谈到 CSV，给人的固有印象就是专业性强、费时费力、成本高昂。所以目前还有很多企业会需要请顾问来共同开展相关的工作。对于凯莱英来说，有大量的系统，所以在做 CSV时也会面临很大挑战，对于设备来说，可以通过一些固定的方式，但是对于系统来说，复杂性就会比较高，所以我们也在探索 AI技术的边界。

从大模型的角度来说，首先它具备的优势就是拥有大量的知识，因此在评估和预测方面会强于人类，为了让大模型专注在 CSV上，所以我们打造了一个知识库，将历史文件按照系统进行分类，并打造简单的问答功能。打造知识库的目的在于为流程提供一个知识底座，第二步我们还会让 AI尝试生成一些文件，例如我们要采购新系统时，就可以通过 AI生成相关的 URS。此外有了 URS之后，我们还可以在做 CSV或者选供应商时，进行风险评估，这时 AI具备很大的强项，只需要通过一定的提示词限制，就可以给到不错的风险评估。

以上就是我们的部分尝试与实践， AI火爆了这么久，我认为 IT部门不但要有想法，而且还要积极的实践起来，只有通过实践，才能找到 AI的技术边界。个人认为 AI也是一个释放人才的有效路径，通过 AI，将 IT人才释放出来，从事更多有价值的工作，比如花时间研究 AI和平台，以释放出 AI更大的能力。以上是我的分享内容，谢谢。

转自CIO发展微信公众号，如有侵权及时删除。

EMA 发布《附录 22：人工智能》（Annex 22）——“解读”制药行业迎来 AI 监管新时代

2025-07-16 09:17:00 +0800

欧盟药品管理局（EMA）首次在《良好生产规范》（GMP）中专设“AI 附录”—— Annex 22：Artificial Intelligence（人工智能），明确了 AI 在制药生产中的合规边界，为行业提供“红绿灯式”监管指引。

附录 22 的适用范围

适用系统：凡是在药物及活性物质生产中，利用 AI/ML 模型进行数据预测或分类，且对患者安全、产品质量或数据完整性有直接影响的关键系统，都需遵守本附录

支持类型：

静态模型：上线后不再学习；
确定性模型：同输入、同输出

明令禁止：

动态（不断学习）模型、生成式AI、大型语言模型（LLM）不得用于关键GMP流程

若用于非关键流程，必须有“人机共治”（Human-in-the-loop），且由具资质人员全程监管

1. Scope (范围)

This annex applies to all types of computerised systems used in the manufacturing of medicinal products and active substances, where Artificial Intelligence models are used in critical applications with direct impact on patient safety, product quality or data integrity, e.g. to predict or classify data. The document provides additional guidance to Annex 11 for computerised systems in which AI models are embedded.

• 解读：本附件适用于所有用于药品和活性物质生产的计算机化系统，特别是当这些系统在 关键应用 中使用人工智能模型时。这些关键应用需对 患者安全、产品质量或数据完整性 产生直接影响，例如用于预测或分类数据。它是对《附件11》关于嵌入AI模型的计算机化系统的额外指导。

• 示例：

一个AI模型用于预测药品生产过程中某个批次是否可能存在质量问题。一个AI模型用于分类成品药物，将其区分为“合格”或“不合格”产品。这些应用因直接影响药品质量和患者安全，因此受本附件管辖。

The document applies to machine learning (AI/ML) models which have obtained their functionality through training with data, rather than being explicitly programmed. Models may consist of several individual models, each automating specific process steps in GMP.

• 解读：本文件适用于通过 数据训练 获得功能，而非通过明确编程实现的机器学习（AI/ML）模型。一个完整的模型可能由多个子模型组成，每个子模型自动化GMP（良好生产规范）中的特定工艺步骤。

• 示例：一个AI系统通过分析大量历史生产数据来学习识别缺陷产品，而不是通过编写硬编码的规则来识别。这个系统可能包含一个子模型用于图像识别，另一个子模型用于数据分析。

The document applies to static models, i.e. models that do not adapt their performance during use by incorporating new data. The use of dynamic models which continuously and automatically learn and adapt performance during use, is not covered by this document, and should not be used in critical GMP applications.

• 解读：本文件适用于 静态模型 ，即在实际使用中不通过吸收新数据来改变其性能的模型。 动态模型 （即在使用过程中持续自动学习并调整性能的模型）不属于本文件管辖范围，且 不应用于关键的GMP应用 。

• 示例：

◦ 静态模型 ：一个AI模型在部署前经过训练和验证，其参数在运行中保持固定，不会根据新输入的数据自动调整其判断逻辑

◦ 动态模型（不适用） ：一个AI模型在生产线上实时运行，并根据每次新处理的产品数据自动微调其识别精度。这种模型不被允许用于关键GMP应用。

The document applies to models with a deterministic output which, when given identical inputs, provide identical outputs. Models with a probabilistic output which, when given identical inputs, might not provide identical outputs are not covered by this document and should not be used in critical GMP applications.

• 解读：本文件适用于 确定性输出 的模型，即相同输入总是产生相同输出的模型。具有 概率性输出 的模型（即相同输入可能产生不同输出的模型）不属于本文件管辖范围，且 不应用于关键的GMP应用 。

• 示例：

◦ 确定性模型 ：一个AI模型用于根据特定参数计算化学反应的终点，每次给定相同参数，它都会给出完全相同的终点值’

概率性模型（不适用） ：一个AI模型用于生成新的分子结构，即使输入相同，每次也可能生成不同的结构。这种模型不被允许用于关键GMP应用。

Following the above, the document does not apply to Generative AI and Large Language Models (LLM), and such models should not be used in critical GMP applications. If used in non-critical GMP applications, which do not have direct impact on patient safety, product quality or data integrity, personnel with adequate qualification and training should always be responsible for ensuring that the outputs from such models are suitable for the intended use, i.e. a human-in-the-loop (HITL) and the principles described in this document may be considered where applicable.

• 解读：基于上述规定，本文件 不适用于生成式AI和大型语言模型（LLM） ，且这些模型 不应用于关键的GMP应用 。如果它们用于对患者安全、产品质量或数据完整性没有直接影响的非关键GMP应用，则必须由具备资质和培训的人员 负责确保其输出适用于预期用途 ，即需要 人工介入（human-in-the-loop, HITL） ，并且可以考虑适用本文件中描述的原则。

• 示例：

不适用关键GMP应用 ：一个LLM用于自动生成药品的批次放行报告。这属于关键应用，因此不允许使用。

可用于非关键GMP应用（需HITL） ：一个LLM用于自动生成内部培训文档草稿，这不直接影响患者安全或产品质量。在这种情况下，文档草稿必须由具备资质的员工 审核和批准 ，以确保其准确性，这意味着需要“人工介入”。

------------------------------------------------------------------------

2. Principles (原则）

2.1. Personnel. In order to adequately understand the intended use and the associated risks of the application of an AI model in a GMP environment, there should be close cooperation between all relevant parties during algorithm selection, and model training, validation, testing and operation. This includes but may not be limited to process subject matter experts (SMEs), QA, data scientists, IT, and consultants. All personnel should have adequate qualifications, defined responsibilities and appropriate level of access.

• 解读：为了充分理解AI模型在GMP环境中应用的预期用途和相关风险，在算法选择、模型训练、验证、测试和操作过程中， 所有相关方都应紧密合作 。这包括但不限于工艺主题专家（SME）、质量保证（QA）、数据科学家、IT人员和顾问。所有人员都应具备 足够的资质、明确的职责和适当的访问权限 。

• 示例：开发一个用于质量控制的AI模型时，制药工艺工程师（SME）需要与数据科学家协作定义数据特征，QA人员审核验证计划，IT人员负责系统部署，确保各环节的专业性与协同性。

2.2. Documentation. Documentation for activities described in this section should be available and reviewed by the regulated user irrespective of whether a model is trained, validated and tested in-house or whether it is provided by a supplier or service provider.

• 解读：本节所述活动的 所有文档都应可查阅 ，并由受监管的用户进行审查，无论模型是 内部训练、验证和测试 ，还是由 供应商或服务提供商提供 。

• 示例：无论是公司内部开发还是外包的AI质量检测系统，其训练过程、验证报告、测试结果等所有相关文档都必须由公司质量部门审核和存档。

2.3. Quality Risk Management Activities described in this document should be implemented based on the risk to patient safety, product quality and data integrity.

• 解读：本文件所述的所有活动都应基于对 患者安全、产品质量和数据完整性 的风险进行管理和实施。

• 示例：在决定AI模型测试的严谨程度时，需要评估其可能对患者健康造成的潜在风险。例如，用于关键诊断的AI模型需要比用于预测设备维护的AI模型更高程度的验证和风险控制

------------------------------------------------------------------------

3. Intended Use (预期用途)

3.1. Intended use. The intended use of a model and the specific tasks it is designed to assist or automate should be described in detail based on an in-depth knowledge of the process the model is integrated in. This should include a comprehensive characterisation of the data the model is intended to use as input and all common and rare variations; i.e. the input sample space. Any limitations and possible erroneous and biased inputs should be identified. A process subject matter expert (SME) should be responsible for the adequacy of the description, and it should be documented and approved before the start of acceptance testing.

• 解读：模型的预期用途及其旨在辅助或自动化的具体任务，应基于对模型所集成工艺的 深入了解 进行详细描述。这应包括对模型预期使用的输入数据及其所有 常见和罕见变异 进行全面表征，即定义 输入样本空间 。应识别任何 限制以及可能的错误和有偏差的输入 。 工艺主题专家（SME）应负责描述的充分性 ，且该描述应在开始验收测试前 记录和批准 。

• 示例：

一个AI模型用于识别药片外观缺陷。其预期用途应详细描述为“自动检测药片表面裂纹、崩边、异色点等缺陷”。

输入样本空间应明确包括各种药片的尺寸、颜色、批次差异，以及在生产过程中可能出现的各种缺陷类型（常见和罕见）。

还需识别模型可能无法识别的缺陷类型（例如，极小的内部缺陷），或可能因光照变化等引起的误判（限制和错误输入）。

这些描述必须由SME确认并记录批准，然后才能进行验收测试。

3.2. Subgroups. Where applicable, the input sample space should be divided into subgroups based on relevant characteristics. Subgroups may be defined by characteristics like the decision output (e.g. ‘accept’ or ‘reject’), process specific baseline characteristics (e.g. geographical site or equipment), specific characteristics in material or product, and characteristics specific to the task being automated (e.g. types and severity of defects).

• 解读：在适用的情况下，输入样本空间应根据相关特征划分为子组。子组可根据决策输出（例如“接受”或“拒绝”）、工艺特定基线特征（例如地理位置或设备）、物料或产品的特定特征，以及自动化任务的特定特征（例如缺陷类型和严重程度）来定义。

• 示例：

一个用于药物质量控制的AI模型，其输入数据可以根据 药物类型 （如片剂、胶囊）、 生产批次 、 生产设备 、 缺陷类型 （如颜色不均、尺寸偏差、杂质）等划分为不同的子组。

模型对“接受”或“拒绝”的判断，也可能根据不同的子组有不同的表现或标准。

3.3. Human-in-the-loop. Where a model is used to give an input to a decision made by a human operator (human-in-the-loop), and where the effort to test such model has been diminished, the description of the intended use should include the responsibility of the operator. In this case, the training and consistent performance of the operator should be monitored like any other manual process.

• 解读：当模型作为 人工操作员决策的输入 （即“人工介入”），并且模型的测试工作因此有所减少时，预期用途的描述应 包含操作员的责任 。在这种情况下，操作员的培训和持续表现应像任何其他手动过程一样受到监控。

• 示例：

一个AI模型根据图像识别结果，推荐操作员某批次产品可能存在缺陷，最终由操作员决定是否“放行”或“拒绝”。由于AI只是提供建议，测试工作可能相对简化。

在这种情况下，文件的预期用途说明中，必须明确操作员对最终决策的责任。同时，需要定期评估操作员的培训情况，并监控他们是否始终能正确地基于AI的建议做出判断。

------------------------------------------------------------------------

4. Acceptance Criteria (验收标准)

4.1. Test metrics. Suitable, case dependent test metrics, should be defined to measure the performance of the model according to the intended use. As an example, suitable test metrics for a model used to classify products (e.g. ‘accept’ or ‘reject’) may include, but may not be limited to, a confusion matrix, sensitivity, specificity, accuracy, precision and/or F1 score.

• 解读：应根据预期用途定义 合适且依赖具体情况的测试指标 ，以衡量模型的性能。例如，用于产品分类（如“接受”或“拒绝”）的模型的适用测试指标可以包括但不限于 混淆矩阵、敏感性、特异性、准确性、精确度和/或F1分数 。

• 示例：一个AI模型用于识别不合格药品，测试指标需要清晰定义。除了总体准确率，还需要关注：

敏感性（Recall） ：能正确识别出所有不合格品的比例（避免漏报）。

特异性（Specificity） ：能正确识别出所有合格品的比例（避免误报）。

混淆矩阵 ：表格形式展示真阳性、真阴性、假阳性和假阴性的数量。

4.2. Acceptance criteria. Acceptance criteria for the defined test metrics should be established by which the performance of the model should be considered acceptable for the intended use. The acceptance criteria may differ for specific subgroups within the intended use. A process subject matter expert (SME) should be responsible for the definition of the acceptance criteria, which should be documented and approved before the start of acceptance testing.

• 解读：应为定义的测试指标 建立验收标准 ，以此判断模型的性能是否符合预期用途。验收标准对于预期用途中的 特定子组可能有所不同 。 工艺主题专家（SME）应负责定义验收标准 ，且该标准应在开始验收测试前 记录和批准 。

• 示例：

对于识别药片外观缺陷的AI模型，验收标准可能设定为“总准确率不低于98%，对裂纹缺陷的敏感性不低于95%”。

如果药片有不同颜色，对红色药片的识别准确率可能允许略低于白色药片，因为红色药片的光学检测难度更高。这些子组差异化的标准需由SME定义。这些标准必须在验收测试开始前，由SME签字批准，并有完整记录。

4.3. No decrease. The acceptance criteria of a model, should be at least as high as the performance of the process it replaces. This implies, that the performance should be known for the process which is to be replaced by a model (see Annex 11 2.7).

• 解读：模型的验收标准应 至少与其所替代工艺的性能一样高 。这意味着，必须已知被模型替代的现有工艺的性能。

• 示例：如果AI模型将取代人工目视检查药片缺陷，那么AI模型的缺陷识别准确率必须 至少达到甚至超过 熟练人工目视检查的准确率。这意味着在引入AI前，必须对人工目视检查的性能有一个清晰的量化评估。

------------------------------------------------------------------------

5. Test Data (测试数据)

5.1. Selection. Test data should be representative of and expand the full sample space of the intended use. It should be stratified, include all subgroups, and reflect the limitations, complexity and all common and rare variations within the intended use of the model. The criteria and rationale for selection of test data should be documented.

• 解读：测试数据应 代表并涵盖预期用途的完整样本空间 。它应进行分层，包括所有子组，并反映模型预期用途中的 限制、复杂性以及所有常见和罕见变异 。测试数据选择的标准和理由应被记录。

• 示例：如果AI模型用于识别药品包装上的印刷错误：

测试数据需要包含所有 不同字体、字号、颜色、背景 的正确和错误印刷样本。

需要包含 常见错误类型 （如错别字、漏印）和 罕见错误类型 （如墨水污染、轻微模糊）的样本。

数据还应反映实际生产中可能遇到的各种 复杂情况 （如光线变化、包装材料反光）以及模型的 已知限制。

5.2. Sufficient in size. The test dataset, and any of its subgroups, should be sufficient in size to calculate the test metrics with adequate statistical confidence.

• 解读：测试数据集及其任何子组的大小应 足够大 ，以便能够以足够的统计置信度计算测试指标。

• 示例：不能只用少数几个样本来测试AI模型识别某种罕见缺陷的能力，而需要 足够多的这种缺陷样本 才能得出有统计意义的结论。

5.3. Labelling. The labelling of test data should be verified following a process that ensures a very high degree of correctness. This may include independent verification by multiple experts, validated equipment or laboratory tests.

• 解读：测试数据的标签应通过一个确保 极高正确性 的过程进行验证。这可能包括由 多位独立专家 进行验证、使用 经过验证的设备 或进行 实验室测试 。

• 示例：如果图片被标记为“合格药片”，必须有多名经验丰富的QA人员独立确认该药片确实合格，或者通过实验室分析确认其质量符合标准，以确保标签的准确性。

5.4. Pre-processing. Any pre-processing of the test data, e.g. transformation, normalisation, or standardisation, should be pre-specified and a rationale should be provided, that it represents intended use conditions.

• 解读：测试数据的任何 预处理 ，例如转换、归一化或标准化，都应 预先指定 ，并提供理由证明其代表预期用途条件。

• 示例：如果AI模型处理的图片在输入前都需要进行图像灰度化和尺寸统一化，那么这些预处理步骤必须在测试计划中明确说明，并解释为什么这些处理与实际操作中的数据处理方式一致。

5.5. Exclusion. Any cleaning or exclusion of test data should be documented and fully justified.

• 解读：任何对测试数据的 清洗或排除 都应被 记录并充分证明其合理性 。

• 示例：如果由于测试数据中存在损坏或不完整的样本而将其排除，则必须详细记录排除的原因、排除的样本以及决策依据。

5.6. Data generation. Generation of test data or labels, e.g. by means of generative AI, is not recommended and any use hereof should be fully justified.

• 解读：不建议通过 生成式AI等方式生成测试数据或标签 ，任何此类使用都应 充分证明其合理性 。

• 示例：不应使用生成式AI来生成虚拟的药片缺陷图像作为测试数据，因为其真实性存疑。如果特殊情况必须使用，则需要提供非常强的理由和验证过程。

------------------------------------------------------------------------

6. Test Data Independency (测试数据独立性)

6.1. Independence. Effective measures consisting of technical and/or procedural controls should be implemented to ensure the independency of test data, i.e. that data which will be used to test a model, is not used during development, training or validation of the model. This may be by capturing test data only after completion of training and validation, or by splitting test data from a complete pool of data before training has started.

• 解读：应实施由 技术和/或程序控制 组成的有效措施，以确保 测试数据的独立性 。这意味着用于测试模型的数据 不应在模型的开发、训练或验证过程中使用 。这可以通过在训练和验证完成后才捕获测试数据，或者在训练开始前从完整数据池中分割出测试数据来实现。

• 示例：

方法一 ：先用一批数据训练和验证AI模型， 待模型稳定后 ，再从生产线上 采集一批全新的数据 作为最终测试数据。

方法二 ：在项目开始时，从所有可用数据中 预先划出20% 隔离保管 ，确保开发和训练团队无法接触到这部分数据。

6.2. Data split. If test data is split from a complete pool of data before training of the model, it is essential that employees involved in the development and training of the model have never had access to the test data. The test data should be protected by access control and audit trail functionality logging accesses and changes to these. There should be no copies of test data outside this repository.

• 解读：如果在模型训练前从完整数据池中分割出测试数据， 关键在于参与模型开发和训练的员工从未接触过这些测试数据 。测试数据应通过 访问控制 和记录访问及更改的 审计追踪功能 进行保护。该存储库之外不应存在测试数据的任何副本。

• 示例：如果测试数据预先分离，那么训练模型的团队成员不应有权限访问存储这些测试数据的服务器或文件夹。任何对测试数据的访问和修改都应被系统自动记录（审计追踪），并且不能在其他地方保留测试数据的副本。

6.3. Identification. It should be recorded which data has been used for testing, when and how many times.

• 解读：应记录哪些数据被用于测试，以及测试的时间和次数。

• 示例：系统应有日志显示，某个测试批次的特定图片或样本集在何时、被哪个测试过程使用了多少次。

6.4. Physical objects. When test data originates from physical objects, it should be ensured, that the objects used for the final test of the model have not previously been used to train or validate the model, unless features are independent.

• 解读：当测试数据来源于 物理对象 时，应确保用于模型最终测试的这些物理对象 以前未曾用于模型的训练或验证 ，除非其特征是独立的。

• 示例：如果AI模型通过图像识别来检测药瓶的缺陷，那么用于最终验收测试的药瓶 不应是之前用于训练或验证模型所用的药瓶 ，除非可以证明这些药瓶的缺陷特征在不同药瓶之间是完全独立的，互不影响。

6.5. Staff independency. Effective procedural and/or technical controls should be implemented to prevent staff members who have had access to test data from being involved in training and validation of the same model. In organisations where it is impossible to maintain this independency, a staff member who might have had access to test data for a model, should only have access to training and validation of the same model when working together (in pair) with a colleague who has not had this access (4-eyes principle).

• 解读：应实施有效的 程序和/或技术控制 ，以防止 接触过测试数据的员工参与同一模型的训练和验证 。在无法维持这种独立性的组织中，可能接触过模型测试数据的员工，只有在与 未接触过测试数据的同事一起工作（两人一组） 四眼原则 ）。

• 示例：

理想情况 ：A团队负责收集和准备测试数据，B团队负责模型的训练和验证，A团队成员不参与B团队的工作。

无法独立时 ：如果A团队的一名成员因工作需要接触了测试数据，那么在进行模型训练或验证时，他必须与B团队中一位从未接触过测试数据的同事 共同操作和审核 ，以确保公正性。

------------------------------------------------------------------------

7. Test Execution (测试执行)

7.1. Fit for intended use. The test should ensure that a model is fit for intended use and is ‘generalising well’, i.e. that the model has a satisfactory performance with new data from the intended use. This includes detecting possible over-or underfitting of the model to the training data.

• 解读：测试应确保模型 符合预期用途 并“ 泛化良好 ”，即模型在使用来自预期用途的 新数据时表现令人满意 。这包括检测模型对训练数据可能存在的 过拟合或欠拟合 。

• 示例：

泛化良好 ：一个AI模型在训练时表现出色，但在实际生产中处理从未见过的产品图片时，依然能准确识别缺陷。

过拟合 ：模型在训练数据上表现完美，但在新数据上表现糟糕，因为它过度学习了训练数据的特定“噪音”而不是普遍规律。

欠拟合 ：模型甚至在训练数据上都表现不佳，因为它没有充分学习到数据中的模式。

7.2. Test plan. Before the test is initiated, a test plan should be prepared and approved. It should contain a summary of the intended use, the pre-defined metrics and acceptance criteria, a reference to the test data, a test script including a description of all steps necessary to conduct the test, and a description of how to calculate the test metrics. A process subject matter expert (SME) should be involved in developing the plan.

• 解读：在测试开始前，应准备并批准 测试计划 。它应包含 预期用途摘要、预定义的指标和验收标准、测试数据引用、包含执行测试所需所有步骤描述的测试脚本 ，以及 如何计算测试指标的描述 。 工艺主题专家（SME）应参与制定该计划 。

• 示例：在测试一个AI视觉检测系统前，需要制定详细的测试计划，包括：系统将检测何种缺陷（预期用途），合格标准是什么（验收标准），使用哪些特定批次的产品作为测试样本（测试数据引用），以及详细的测试步骤（如将样本放置在哪个位置、如何启动系统、如何记录结果），并说明如何计算准确率、敏感性等指标。这些内容都需要SME的参与和批准。

7.3. Deviation. Any deviation from the test plan, failure to meet acceptance criteria, or omission to use all test data should be documented, investigated, and fully justified.

• 解读：任何偏离测试计划、未能达到验收标准或未能使用所有测试数据的情况，都应被 记录、调查并充分证明其合理性 。

• 示例：如果在测试过程中发现AI模型未能达到预设的98%准确率，或者因为某种原因未能测试所有预设的样本，这些情况必须详细记录，并进行根本原因分析，说明为何偏离以及如何纠正或接受这种偏离。

7.4. Test documentation. All test documentation should be retained along with the description of the intended use, the characterisation of test data, the actual test data, and where relevant, physical test objects. In addition, documentation for access control to test data and related audit trail records, should be retained similarly to other GMP documentation.

• 解读：所有测试文档都应与 预期用途描述、测试数据特征、实际测试数据 以及（如果相关） 物理测试对象 一并保留。此外，测试数据访问控制的文档和相关的 审计追踪记录 也应像其他GMP文档一样保留。

• 示例：测试完成后，不仅要保存测试报告，还要保存当初的预期用途文件、测试用到的原始图片或数据文件、测试时使用的实际物理样本（如药片），以及谁在何时访问或修改了测试数据的记录。

------------------------------------------------------------------------

8. Explainability (可解释性)

8.1. Feature attribution. During testing of models used in critical GMP applications, systems should capture and record the features in the test data that have contributed to a particular classification or decision (e.g. rejection). Where applicable, techniques like feature attribution (e.g. SHAP values or LIME) or visual tools like heat maps should be used to highlight key factors contributing to the outcome.

• 解读：在关键GMP应用中使用的模型测试期间，系统应捕获并记录 测试数据中导致特定分类或决策（例如，拒绝）的特征 。在适用情况下，应使用**特征归因技术（例如SHAP值或LIME）或可视化工具（例如热图）**来突出导致结果的关键因素。

• 示例：

一个AI模型将一批药片分类为“不合格”。系统应能显示是 哪些特定的特征 （例如，图片中某一区域的异常颜色、形状或纹理）导致了这个“不合格”的判断。

可以使用 SHAP值 来量化每个特征对模型决策的贡献，或者使用热图来直观地在图像上标记出模型“关注”的区域。

8.2. Feature justification. In order to ensure that a model is making decisions based on relevant and appropriate features and based on risk, a review of these features should be part of the process for approval of test results.

• 解读：为了确保模型是基于 相关和适当的特征 以及基于风险做出决策，对这些特征的审查应作为 测试结果批准过程的一部分 。

• 示例：AI模型判断一个产品不合格，因为它检测到某个特征。除了识别出这个特征，还需要人工专家 验证这个特征确实是导致不合格的原因 ，而不是模型学习到了不相关或错误的关联。例如，如果模型仅仅因为背景光线的微小变化就判断产品不合格，那么这个特征归因就是不合理的。

------------------------------------------------------------------------

9. Confidence (置信度)

9.1. Confidence score. When testing a model used to predict or classify data, the system should, where applicable, log the confidence score of the model for each prediction or classification outcome.

• 解读：在测试用于预测或分类数据的模型时，系统在适用情况下应记录模型对每个预测或分类结果的 置信度分数 。

• 示例：一个AI模型判断一个产品为“合格”，并给出“99.5%”的置信度。另一个产品被判断为“合格”，但置信度只有“60%”。这些置信度分数都应该被系统记录下来。

9.2. Threshold. Models used to predict or classify data should have an appropriate threshold setting to ensure predictions or classifications are made only when suitable. If the confidence score is very low, it should be considered whether the model should flag the outcome as ‘undecided’, rather than making potentially unreliable predictions or classifications.

• 解读：用于预测或分类数据的模型应设置 适当的阈值 ，以确保仅在合适时才进行预测或分类。如果 置信度分数非常低 ，则应考虑模型是否应将结果标记为“ 未定 ”，而不是做出可能不可靠的预测或分类。

• 示例：

可以设定一个阈值，例如，只有当AI模型对结果的置信度超过85%时，才将其分类为“合格”或“不合格”。

如果模型的置信度介于50%到85%之间，则系统应将其标记为“ 未定 ”，需要人工介入进行复核，而不是强行给出一个可能不准确的分类。

------------------------------------------------------------------------

10. Operation (操作)

10.1. Change control. A tested model, the system it is implemented in, and the whole process it is automating or assisting should be put under change control before it is deployed in operation. Any change to the model itself, the system, or the process in which it is used, including any change to physical objects the model is using as input, should be documented and evaluated to determine if the model needs to be retested. Any decision not to conduct such retest should be fully justified.

• 解读：经过测试的模型、其所实现的系统以及它自动化或辅助的整个过程，在投入运行前都应置于 变更控制 之下。对模型本身、系统或其所用过程的任何变更，包括对模型作为输入的物理对象的任何变更，都应 记录和评估 ，以确定模型是否需要 重新测试 。任何决定不进行此类重新测试的情况都应 充分证明其合理性 。

• 示例：

如果AI模型升级了算法版本。

如果AI系统所运行的硬件环境发生了变化。

如果AI识别的对象（如药片）的包装材料或尺寸发生了变化。

所有这些变更都需要通过变更控制流程，评估是否需要对AI模型进行重新验证或重新测试。如果决定不重测，必须给出充分的理由并记录。

10.2. Configuration control. A tested model should be put under configuration control before being deployed in operation, and effective measures should be used to detect any unauthorised change.

• 解读：经过测试的模型在部署运行前应置于 配置控制 之下，并应采取有效措施检测任何 未经授权的更改 。

• 示例：模型文件、参数设置等应被版本控制系统管理，并且只有授权人员才能修改，任何修改都应有审计记录，以防止未经批准的篡改。

10.3. System performance monitoring. The performance of a model as defined by its metrics should be regularly monitored to detect any changes in the computerised system (e.g. deterioration or change of a lighting condition).

• 解读：应定期监控模型的性能（由其指标定义），以检测计算机化系统中的任何变化（例如，照明条件的恶化或变化）。

• 示例：一个视觉检测AI系统，其缺陷识别准确率应该持续监测。如果发现其准确率突然下降，可能需要检查是否是摄像头磨损、光源强度变化或其他系统性问题导致的。

10.4. Input sample space monitoring. It should be regularly monitored whether the input data are still within the model sample space and intended use. Metrics should be defined for monitoring any drift in the input data.

• 解读：应定期监控输入数据是否仍在 模型的样本空间和预期用途内 。应定义指标以监控输入数据的任何漂移。

• 示例：AI模型是针对特定形状和颜色的药片训练的。如果在生产中开始使用 新型号的药片 ，其形状或颜色与训练数据大相径庭，那么这些新的输入数据就可能超出了模型的样本空间。需要有机制（例如定义新的药片颜色和形状的参数范围）来检测这种“漂移”，并进行相应处理。

10.5. Human review. When a model is used to give an input to a decision made by a human operator (human-in-the-loop), and where the effort to test such model has been diminished, records should be kept from this process. Depending on the criticality of the process and the level of testing of the model, this may imply a consistent review and/or test of every output from the model, according to a procedure.

• 解读：当模型作为 人工操作员决策的输入 （即“人工介入”），并且模型的测试工作因此有所减少时，应保留此过程的记录。根据过程的关键性和模型的测试水平，这可能意味着根据程序对模型的每个输出进行 持续审查和/或测试 。

• 示例：如前所述，如果AI只是辅助决策，并且其测试力度有所减小，那么操作员每次采纳或不采纳AI的建议，都应有记录。对于高风险流程，可能需要操作员 逐一审核 AI模型的每个推荐结果。

------------------------------------------------------------------------

Glossary (术语表)

Artificial Intelligence – ‘AI system’ means a machine-based system that is designed to operate with varying levels of autonomy and that may exhibit adaptiveness after deployment, and that, for explicit or implicit objectives, infers, from the input it receives, how to generate outputs such as predictions, content, recommendations, or decisions that can influence physical or virtual environments;

• 解读：人工智能（AI）系统是一种 基于机器的系统 ，其设计旨在以不同程度的自主性运行，并可能在部署后表现出适应性。它根据接收到的输入，为明确或隐含的目标推断如何生成预测、内容、建议或决策等输出，这些输出可以影响物理或虚拟环境。

• 示例：用于药品生产的AI系统，可以根据传感器数据预测设备故障，或者推荐最佳的生产参数设置。

Deep Learning – Approach to creating rich hierarchical representations through the training of neural networks with many hidden layers

• 解读：深度学习是一种通过训练具有多个隐藏层的神经网络来创建丰富分层表示的方法。

• 示例：AI视觉检测系统中用于识别复杂图像特征（如微小划痕或污点）的核心算法，可能就是基于深度学习的。

Feature – A pattern in data that can be reduced to a simpler higher-level representation

• 解读：特征是数据中的一种模式，可以将其简化为更高级别的表示。

• 示例：在检测药片外观时，“颜色”、“形状”或“纹理”都是药片图片数据中的“特征”。

LIME – Local Interpretable Model-Agnostic Explanations; a technique that approximates any black box machine learning model with a local, interpretable model to explain each individual prediction.

• 解读：LIME（局部可解释模型无关解释）是一种技术，通过使用局部、可解释的模型来近似任何黑盒机器学习模型，以解释每个单独的预测。

• 示例：一个复杂的AI模型判断某批药品不合格，LIME可以生成一个简单的、可理解的解释，例如“因为它在某个特定区域的亮度异常高”，而无需理解整个复杂模型的内部运作。

Machine Learning – Machine learning refers to the computational process of optimising the parameters of a model from data, which is a mathematical construct generating an output based on input data. Machine learning approaches include, for instance, supervised, unsupervised and reinforcement learning, using a variety of methods including deep learning with neural networks.

• 解读：机器学习是指从数据中优化模型参数的计算过程。模型是一种数学构造，根据输入数据生成输出。机器学习方法包括例如监督学习、无监督学习和强化学习，使用多种方法，包括神经网络的深度学习。

• 示例：通过给AI系统输入大量的合格和不合格产品数据，让系统自己学习并调整其内部参数，从而能够识别新的产品是合格还是不合格，这就是机器学习的过程。

Model – Mathematical algorithms with parameters (weights) arranged in an architecture that allows learning of patterns (features) from training data

• 解读：模型是数学算法，其参数（权重）以某种架构排列，允许从训练数据中学习模式（特征）。

• 示例：一个AI视觉识别模型，其本质是一系列复杂的数学公式和其中的参数（权重），这些参数通过训练数据被调整，使其能够识别出图片中的特定“模式”或“特征”（如缺陷）。

Overfitting – Learning details from training data that cannot be generalised to new data

• 解读：过拟合是指从训练数据中学习到无法泛化到新数据的细节。

• 示例：AI模型在训练时记住了每一张缺陷图片中背景墙上的一个小斑点，并将其误认为是缺陷的标志。当遇到新图片时，即使没有缺陷但背景墙上有类似小斑点，模型也可能错误地将其识别为缺陷。

SHAP – Shapley Additive Explanations; an explainable AI (XAI) framework that can provide model-agnostic local explainability for tabular, image, and text datasets

• 解读：SHAP（Shapley加性解释）是一种可解释AI（XAI）框架，可以为表格、图像和文本数据集提供模型无关的局部可解释性。

• 示例：与LIME类似，SHAP可以帮助解释AI模型为什么对某个药品的图像做出了“合格”或“不合格”的判断，指出图像中哪些像素区域（特征）对这个决策贡献最大。

Static – Frozen model: A model where all parameters have been finally set, not allowing further adaption to new data.

• 解读：静态模型（Frozen model）是指所有参数都已最终设定，不允许进一步适应新数据的模型。

• 示例：一个AI模型在部署到生产线后，其内部的算法和参数就被“冻结”了，不会因为后续接收到的新产品数据而自动改变其识别规则。

Test dataset – The "hold-out" data that is used to estimate performance of the final ML model.

• 解读：测试数据集是用于估计最终机器学习模型性能的“保留”数据。

• 示例：在训练AI模型之后，会拿出一批从未参与训练和验证的数据，用这批数据来最终评估模型在实际应用中的表现，这批数据就是测试数据集。

Training dataset – The data used to train the ML model.

• 解读：训练数据集是用于训练机器学习模型的数据。

• 示例：为了让AI模型学会识别药片缺陷，我们向其输入大量已经被人工标记为“合格”或“不合格”的药片图片，这些图片组成了训练数据集

Validation dataset (in AI) – The dataset used during model development, to inform on how to optimally train the model from training data. size smaller than the training set

• 解读：验证数据集（在AI中）是在模型开发过程中使用的数据集，用于指导如何从训练数据中优化训练模型。其大小通常小于训练集。

• 示例：在AI模型训练过程中，会周期性地用一小部分验证数据集来评估模型当前的训练效果，并根据验证集上的表现来调整训练的策略或参数，以避免过拟合

智能跃迁AI驱动制药产业的未来图景

2025-07-07 21:10:00 +0800

中国生物制药有限公司及附属公司是中国领先的创新研究和研发驱动型医药集团，业务覆盖医药研发平台、智能化生产和强大销售体系全产业链。产品包括多种生物药和化学药，在肿瘤、肝病、呼吸系统、外科 /镇痛四大治疗领域处于优势地位。公司于2000年在香港联交所上市，2013年入选MSCI全球标准指数之中国指数成分股；2018年入选恒生指数成分股；2020年入选恒生沪深港通生物科技50指数成分股、恒生中国（香港上市）25指数。中国生物制药连续6年荣登美国权威杂志《制药经理人》发布的“全球制药企业TOP50”，连续三年获评《福布斯》（亚洲）“亚太最佳公司50强”。

数字融合驱动医药行业战略转型

中国生物制药的核心战略涵盖组织整合、全面创新、国际化和数字化，其中数字化已成为支撑企业持续发展的关键力量。在生物制药领域，数字化建设主要贯穿于药物研发、生产制造、销售管理以及企业内部运营等多个环节。通过对各业务板块的深度拆解，并以数字化系统进行全面的数据沉淀，企业能够将原本分散的信息转化为系统化的业务衡量指标。不同指标间的关联性分析，进一步为企业提供辅助决策的最优路径，助力提升整体经营效率。

以药物研发为例，针对早期研发、临床前研究及临床试验阶段，实施全方位数字化管理，可有效加快试验进程，提高研发效率。在生产环节，围绕生产计划、执行管理和质量保障进行数字化建设，有助于及早识别潜在风险，优化生产流程。在销售领域，通过对客户目标设定和作业过程的数字化管理，能够帮助销售人员快速掌握关键信息，提升精准营销能力。与此同时，在人力资源、财务、运营及风险控制等企业内部管理方面，数字化转型也正同步推进，形成覆盖全业务链条的数字化体系。

由此可见，数字化已深度融入企业的各个板块，并不断积累高质量的数据资产。随着数据规模和质量的提升，企业面临的核心课题也在发生变化 ——不仅是实现数据的记录和存储，更需要探索如何释放数据的更大价值。单纯依赖传统的数字化手段已难以满足这一需求，因此必须引入人工智能（AI）技术进行深入应用。唯有当数据在质和量层面均积累到一定程度，AI才能基于这些数据进行有效学习和预测，从而真正发挥出驱动业务创新与效率提升的最大价值。

中国生物制药 AI 落地场景探索

在集团内部， AI 的落地探索主要聚焦于两条主线：一是业务流，二是资源流。业务流指向生物制药全生命周期中的各个关键环节，资源流则关注企业内部人力、财务、供应链及运营管理等支撑体系的全面优化。两条线并行推进，相辅相成，助力企业实现业务效率与资源配置效能的同步提升。

具体来看，在药物研发方向， AI 技术正加速化合物的筛选与发现，提升研发效率并降低早期开发的失败率。在临床试验阶段， AI 广泛应用于智能阅片、患者入组筛选、临床试验方案设计与优化等环节，显著缩短试验周期，提升入组质量与临床数据的可信度。在药物生产环节， AI 通过智能排产、生产质量过程保障、车间资源调度优化、工艺参数实时监控等方式，提升生产灵活性与稳定性。在药物流通领域， AI则赋能交付管理、仓储管理、采购管理及供应链计划管理，实现供应链的动态可视与预测优化。在销售环节，AI 主要应用于客户关系管理、销售质量控制、学术活动管理及销售作业流程管理，帮助销售团队实现更精准、更高效的市场拓展。

AI 正在逐步渗透到集团内的每一个业务节点，不仅提升了各环节的运行效率和决策科学性，也在不断推动企业构建出一个智能化、动态可调、持续优化的生态系统。随着数据沉淀的不断加深与 AI技术的持续迭代，这一智能生态体系将成为企业核心竞争力的重要组成部分。

价值导向引领 AI场景落地

AI实际落地过程中，技术本身往往并不是主要的限制因素，真正的挑战在于如何精准筛选出既具备落地可行性、又能实际创造业务价值的应用场景。基于与业务团队多年深度共创的实践经验，我们总结出了一套系统性的场景筛选逻辑框架，主要包括四个维度：业务认知度、数据完备度、流程复杂度以及投入产出比。

首先，业务认知度是场景落地的前提条件。如果业务团队对 AI的理解和认知较弱，即便技术团队投入大量努力，最终的应用效果也往往难以达成预期。因此，我们会优先选择那些对 AI有一定认知基础、且对智能化转型持开放态度的业务团队作为切入点。其次，数据完备度直接决定了AI项目的建模质量与效果。AI本质上是输入与输出的系统，数据质量越高，算法训练效果越好；反之，低质量数据则可能对整体模型产生破坏性影响。再者，流程复杂度是衡量场景价值的重要因素。我们倾向于优先选择那些业务流程相对复杂、依赖大量人力资源、且存在明显效率提升空间的“高耗能”场景，以确保智能化能够带来显著的改进成效。最后，投入产出比是综合评估的重要依据。我们系统性地评估人力、资源、算力等各类投入与预期产出之间的关系，确保AI项目在落地过程中具备经济可行性和可持续性。

基于上述逻辑框架，我们对企业内部各业务板块进行了系统梳理。其中财务管理、营销管理以及研发管理是企业最早实现信息化和数字化的领域。这些板块不仅数据积累相对完善，业务人员对 AI也有一定认知基础，同时具备明确且可衡量的投入产出比，具备优先应用AI的天然优势。例如，财务智能审核、临床试验数据分析、合规风险预警、患者入组筛选等场景，都是AI应用的理想切入点。这些场景的成功落地，不仅为AI应用积累了可复制的方法论，也为企业持续构建智能化核心能力奠定了坚实基础。

场景探索案例一：流程⾃动化

在业务体量庞大的生物制药企业中，每年都会积累海量的合同、发票、协议等票据材料。这些票据来源多样、格式各异，既包括系统导出的结构化文档，也包括大量扫描件、拍照图片，甚至手写内容。这一现状导致传统审核流程高度依赖人工，审核人员需反复核对票据内容、适用规则与流程节点，不仅工作负担沉重，还容易产生错审、漏审等合规风险。

针对这一痛点，我们与业务团队紧密协作，系统梳理审核规则、票据模板及合规逻辑，搭建了涵盖 OCR识别、信息抽取、规则匹配与异常检测的AI审核体系。在技术落地方面，我们采用私有化部署的DeepSeek大模型，结合RAG（检索增强生成）技术、丰富的提示词工程及场景化微调机制，不断提升模型对实际业务语境的理解能力。同时，我们建立了人机协同的闭环机制，通过持续收集人工反馈的高质量审核样本，反哺模型训练，实现审核能力的持续迭代优化。

这一体系不仅显著释放了人力资源，提升了审核准确率，更推动了业务流程的标准化、规范化与智能化，为更多流程型场景的 AI替代与协作奠定了方法论基础。类似的应用场景还包括企业合同智能审核、临床试验患者入组筛选、生产质量报告智能审核等，统称为“流程自动化”，能够大幅释放人力、提升业务效能。

场景探索案例二：合规⻛控保障

以生物药品制造流程为例，从种子库管理、细胞培养、发酵反应、生物分离、层析纯化到纳滤，每一个环节都高度复杂且严格受控，且受 GMP等国际监管标准的严格约束。任何微小偏差，均可能对药品的质量、安全性乃至上市审批造成重大影响。然而，现实中制药生产过程依然大量依赖人工操作与纸质记录，容易引发流程偏差、记录缺失或标准执行不一致等问题，埋下合规隐患。尤其在生产变更管理、偏差事件处理、批记录审核等关键节点，传统模式下不仅人力投入巨大，还难以实现全流程、全周期的风险闭环管理。

针对这些挑战，我们正在建设基于 AI的智能合规保障体系。一方面，基于流程数据与设备运行数据，AI可以实时监测关键工艺参数，识别偏差趋势，提前预警潜在质量波动，辅助企业实现主动干预。另一方面，在操作端，我们引入图像识别与视频分析技术，对人工操作进行实时监测，捕捉不符合SOP的行为，做到即时提醒与过程可追溯。同时，通过挖掘历史偏差与CAPA（纠正与预防措施）数据，AI辅助发现系统性风险，持续优化质量管理体系。

最终目标，是让合规生产从 “事后审查”转变为“过程感知”与“智能守护”，实现生产有证可循、操作有据可查、风险有迹可控。这一智能合规保障体系，不仅成为制药企业应对日趋严格监管环境的“安全阀”，更是未来建设“智能工厂”“数字化质量管理体系”的关键基石。

类似的应用场景还包括学术会议风控保障、采购风险识别、财务合规风险预警等，通过对关键节点和异常行为的智能监测与分析， AI能够助力企业构建系统化、前瞻性的合规风控保障体系，有效降低运营风险，提升内控水平。

场景探索案例三：智能决策支持

第三个重要应用场景是智能决策支持，尤其在生物制药行业早期药物研发阶段尤为关键。药物研发周期长、投入高、失败率高，且决策节点众多，如立项决策、靶点筛选、分子设计、临床路径规划等，每一环节都需依赖大量情报研判，包括全球竞品动态、专利布局、临床研究进展、市场趋势、适应症变化及监管政策调整等。

过去，这些情报主要依靠人工收集与分析，效率低、信息碎片化，容易导致决策基于 “不全的数据、偏颇的视角、滞后的响应”。如今，随着大模型、知识图谱、自然语言处理等AI技术的成熟，我们正在重构情报支持体系。通过统一内部数据与外部情报底座，AI能够高效整合结构化与非结构化信息，实时监测全球科研与市场动态，并通过语义理解、内容抽取和多维关联建模，构建系统性的决策知识网络。

例如，在靶点评估阶段， AI可以基于文献、专利与临床数据库自动生成可行性分析报告；在分子设计阶段，AI辅助识别高潜力化合物结构组合，加速候选药物筛选；在临床路径规划中，结合历史成功经验与行业趋势，智能推荐最优方案。更重要的是，这种基于数据驱动的智能决策支持，使企业在全球竞争中能实现更快、更准、更具前瞻性的判断。

我们相信， AI不仅是工具，更将成为企业决策系统中的“第二大脑”，推动决策模式从经验驱动向数据驱动转型，让充满不确定性的研发之路变得更加可控、可预测、可度量。

类似的应用场景还包括销售预测分析、药品流向监测、供应链精准优化等领域， AI能够基于海量数据进行动态建模与趋势研判，为企业提供更具前瞻性和精细化的智能决策辅助，进一步提升运营效率与市场响应能力。

场景探索案例四：企业知识管理

生物制药全生命周期中，从研发、生产到销售与监管，每个环节都会沉淀大量高价值知识资产，包括科研报告、实验记录、专利情报、学术文献、 GMP规范、操作手册、医学材料、产品资料及客户反馈等。这些知识本是企业的重要财富，但由于长期分散在不同系统和部门中，缺乏系统性管理，导致“沉睡”难以发挥价值。

借助 AI技术，我们正在重塑企业知识管理模式。通过构建统一的标签体系、关联知识图谱、引入语义理解与意图推理机制，结合智能推送与个性化推荐，不仅实现了知识的结构化管理与跨域融合，还能挖掘隐性关联，激活沉淀知识的潜在价值。

智能知识管理让企业从 “静态存储、被动检索”转向“智能理解、主动推送”，实现知识的实时流动与广泛应用，不仅大幅提升了员工的信息获取效率，打破了部门与专业壁垒，还实现了知识从“内容资产”到“能力资产”的转化。最终，这一体系将成为企业持续创新与高效运营的底层支撑力量。

数据治理： AI 场景落地的基石

在传统制药企业中，结构化数据比例普遍偏低，大量信息沉淀于非结构化文档、图片、表单、语音等多模态凭证中。这些数据彼此割裂，命名标准不统一、口径规则不一致，难以直接为 AI模型所用。要让AI真正发挥业务价值，必须从根本上建立系统性、标准化的数据治理体系。

我们将数据治理划分为三个核心层级：基础层、知识层和规则层。

基础层，聚焦于数据的采集、结构化与质量控制，确保数据在来源上真实可靠、在结构上标准统一、在内容上完整丰富。针对合同、发票、检验报告、实验记录等多模态数据，需通过 OCR识别、NLP解析、图像识别等技术手段，转化为可理解、可调用的数字化资产。

知识层，强调对数据的语义建模与关系梳理，围绕 “人、事、物、决策”等核心要素，构建清晰的知识脉络。例如，一条药品不良反应记录背后，关联着患者信息、药物成分、给药方式及病程演化等多个节点。通过构建知识图谱与本体体系，使AI能够真正理解业务语境，实现更高阶的推理与认知。

规则层，关注数据应用逻辑的治理，重点在于建立统一的判断标准和决策规则，确保 AI输出结果具备可解释性、合规性与业务一致性。无论是临床试验中的数据筛选，还是财务审核中的合规判定，都必须通过规则层治理，确保“判得准、用得稳”。

数据治理不仅是 AI应用的前提保障，更是企业数字化能力的深水区。唯有建立起高质量、可连接、可理解的数据体系，才能真正让AI融入企业核心能力体系，从“实验室技术”转化为驱动业务发展的“生产力引擎”。

模型适配：量身定制 AI 方案

当数据治理、业务场景筛选逐步成熟后， AI落地的另一个至关重要的决策点便是——底层模型的选择与适配。对于大多数传统企业而言，从零自研大模型既不现实，也无必要。一方面，自研模型的成本极其高昂，对算力、数据、安全与技术团队提出了极高要求；另一方面，当前已有大量开源与商业化模型能力成熟，关键在于如何基于具体业务场景，进行高效适配与组合使用，真正做到“为我所用”。

我们将模型适配策略划分为三类：

第一类：直接调用原生 API，通过优化提示词。在此类场景中，模型能力基本满足需求，核心在于构建更高效的输入方式以提升理解与响应质量。比如在知识检索、报告总结、流程问答等任务中，通过合理设计角色设定、上下文引导与任务目标描述，可以显著提升模型输出的准确性与实用性。

第二类：引入 RAG（检索增强生成）机制。对于需要依托企业内部知识库、文档体系、历史案例等数据的任务，如临床研究信息分析、药品说明书问答、法规政策解读等，通过RAG技术，可以使模型“带着知识工作”，大幅提升专业性与上下文相关性，提供更可信的决策支持。

第三类：基于特定任务的模型微调。适用于高精度、高风险、强规则依赖的复杂场景，如财务智能审核、合规风险判断、票据智能识别等。通过企业自有数据及规则进行微调，可让模型深入理解行业语言与流程规则，进而构建真正具备 “企业语言能力”的智能助手。

此外，模型选型会根据具体任务灵活调整。在推理、分析等相关场景下， DeepSeek模型表现会更优异；⽽在图像识别、内容提取等⽅向，阿里千问模型表现更佳。在实际部署中，我们坚持采用多模型协同、按需调用的策略，搭建模块化、可插拔的AI能力体系，而非“一模打天下”。

底层模型的选择不仅是技术决策，更关系到 AI与业务契合度、项目成本控制、响应速度及未来演进空间。我们始终坚持以业务需求为中心的适配逻辑，推动AI真正深入业务血脉。

算⼒建设与基础设施建设

AI应用在企业中加速拓展、场景需求持续增长时，算力资源与系统支撑能力往往成为限制落地效率的瓶颈。针对这一挑战，我们自项目启动之初，便坚持构建以混合云架构为核心的AI基础设施平台，旨在同时满足资源适配、隐私适配与生态适配三大核心诉求。

资源适配：通过本地私有云与公有云灵活协同，构建弹性资源池，既保障核心业务场景下算力的可控性与可调度性，又通过统一调度系统，实现算力资源在模型训练、推理部署、数据处理等不同阶段的按需分配，最大化资源利用率。横向扩展能力的建设，使我们在高峰期也能基于业务场景动态调度算力资源，按优先级智能排队，确保关键任务的稳定执行。

隐私适配：考虑到医药行业对数据合规性与患者隐私保护的严苛要求，我们在混合云架构中设计了多层安全隔离机制，确保敏感数据在本地环境中安全封闭运行，有效防止数据越权、泄露等风险。同时，在模型训练与推理过程中，引入脱敏处理、数据访问审计与权限动态控制，全面实现从 “数据安全”到“模型安全”的闭环保障。

生态适配：通过智能 AI服务网关，打通内部模型与外部生态，支持模型与应用场景的动态适配。无论是调用本地私有化大模型，还是对接外部开源模型，平台能够根据具体任务需求自动推荐最优模型路径，实现AI能力的灵活组合与高效上线，加速业务智能化转型进程。

通过构建以混合云为基础的弹性、智能、安全的 AI基础设施，我们为AI在企业内的大规模落地奠定了坚实支撑，确保技术与业务发展同步演进、互相促进。

信息安全：护航 AI 落地的基础保障

在推动 AI在企业内部全面落地的过程中，数据安全与合规性始终是不可逾越的底线。因此，在数据安全方向，我们坚持三项核心原则：不合规的数据不采集、无监督机制的场景不推广、无防护措施的应用不落地。通过技术手段与管理机制双轮驱动，确保AI应用在全流程中始终处于“可见、可测、可控”的安全状态。

针对 AI应用中数据集中化、模型广泛调用以及人员使用差异带来的新型风险，我们构建了三大核心安全策略，为AI系统提供稳定可靠的防护体系：

构建纵深防护体系：通过网络分域隔离、权限分级控制与流程封闭机制，构建从网络、数据到模型调用的多层防御体系，全面防止越权访问、恶意攻击与数据污染，保障系统安全边界清晰可控。

强化底层加密保护：实现全链路数据加密、机密计算与签名校验能力，确保敏感数据在存储、传输与处理各环节中不被泄露，同时防止模型被篡改，保障数据和模型全生命周期的可追溯性与可信性。

建立持续合规治理机制：通过引入合规测评、安全审计与人机双向校验流程，确保 AI应用在每一次数据采集、每一次模型调用、每一次输出结果中，均符合内部合规标准与外部监管要求，实现全链路可验证、可监管。

数据安全与合规不仅是 AI应用的底线要求，更是企业在智能化转型过程中构筑可持续竞争力的重要保障。唯有在安全可控的基础上，AI能力才能真正成为企业可持续发展的核心动力。

组织适配：塑造 AI 创新文化

AI的落地不仅是技术问题，更是一次深层次的组织变革过程。要真正释放AI的价值，必须实现从战略层到执行层的全面认知拉通与协同推进。

首先，在集团内部，我们董事长会制定清晰明确的 AI战略目标，并将其纳入核心高管团队的年度OKR体系，确保AI建设成为企业发展战略的一部分，获得最高层级的资源配置与决策支持。

其次， AI战略目标需逐级分解至各职能部门，明确每个部门在AI转型中的职责定位，推动业务、数据、技术等多条线的深度协作。同时，成立由关键部门共同参与的跨部门AI项目协同小组，打破部门壁垒，形成高效联动的推进机制。

最后，要系统性加强一线员工的能力建设与认知提升。通过持续的培训赋能、共创工作坊与小规模项目试点，使一线员工能够理解 AI、使用AI、并在实际工作中逐步建立对AI系统的信任感，形成“人人会用AI”的组织氛围。

只有组织全员协同、上下同频， AI才能真正融入业务体系，在推动企业高效运营、创新发展中发挥最大价值。

AI 在传统企业的落地思考

在传统企业中， AI落地效果取决于四大核心要素的协同作用：场景价值×数据质量× AI技术匹配度×组织准备度。这是一个乘法模型，任何一环为零，都会导致整体失效。要实现AI从概念到实效的转化，必须精准选择具有业务价值的应用场景，夯实高质量数据基础，配置与需求深度契合的技术能力，并激活全组织的认知共识与协同动能。

放眼当前，中国生物制药领域的 AI探索正在持续深入，逐步成为企业流程重塑、组织再造与价值跃迁的核心驱动力。AI不再只是降本增效的单一工具，而是上升为一种全新的数字生产力，赋能决策更加智慧、执行更加高效、创新更加可持续，为行业开辟了前所未有的发展空间。

面向未来， AI的落地将面临更高的挑战：不仅需要持续挖掘具备真实业务价值的场景，更要实现技术能力与业务需求的深度共振，推动AI真正融入企业的每一条神经、每一个细胞。AI的成功应用，不再是单一部门或技术团队的胜利，而是企业整体认知体系、组织能力与管理机制的集体跃迁。

GXP应用AI的成熟度模型和验证

2025-06-04 10:12:00 +0800

其实对于 AI 的应用，我们目前还出于初级阶段。但是不同阶段该怎么分，我们来看看 ISPE 的这个专题是怎么说的。

ISPE 是从以上来个纬度来进行分类的，分别是训练数据的方式的分类。一个是得出的结论的使用的分类。

我们先说表 1 ：控制设计。

分为五个等级：

Stage1 ：只是一个参考，最终不会使用 AI 的产出数据。

Stage2 ：系统会自动执行 GXP 的业务，但是产出的数据必须被人类批准后方可使用。

Stage3 ：系统会自动执行 GXP 的业务，但是人类能够参与产出数据的修改。

Stage4 ：系统会自动执行，也会自动使用结果。但是如果结果超过人类设置的置信区间了，会不使用该数据。

Stage5 ：系统自动执行，自动设置置信区间，自动选择是否使用数据。

其实就是人类参与的活动越来越少。

然后说表 2 ：自主

分类六个等级：

Stage0 ：就是常规的系统，没有机器学习的部分在。

Stage1 ：系统学习的数据由人类提供，并且人类训练完之后可以锁定系统继续学习。当人类觉得有再次学习的需要的时候再次进行训练。

Stage2 ：系统当觉得有必要的时候，会提醒人类对其进行再次训练。

Stage3 ：系统再次学习的时候，由人类参与到再次的确认，以确保学习的准确性

Stage4 ：系统可以自主学习，自主再次学习，甚至是持续性学习以优化自己的性能，但是这种学习是有目的的。例如肺部影像 AI 会自主学习所有的人类肺部的影响。但是不会猩猩的肺部或者人类的腹腔。

Stage5 ：系统可以自主学习，但是是不带有优化的目的去学。例如一个影像 AI ，会学它能够找到的所有影像，肺部的，脑部的，腹腔的，猴子的，狒狒的。

然后根据这两个纬度的分类，我们会得出以下的验证的分类：

并针对以上这个分类，有着不同的验证策略。

根据以上的成熟度分类和验证分类，我们就可以很好的指导我们医药行业使用 AI 的时候验证合规策略了。

操作系统的数据完整性影响

2025-06-04 08:47:00 +0800

在制药企业数据完整性管理过程中，经常遇到操作系统管理不善引起的缺陷，比较典型的就是时间时区修改、数据存储删除等。而操作系统按照 GAMP5 进行软件分类时，往往被分为类别 1 ，而类别 1 的软件大家在验证和管理时，往往只进行了版本号的记录，而忽略了操作系统本身还有一些地方需要进行确认。从而导致在后续出现数据完整性方面缺陷，甚至缺陷无法整改（如系统无法进行文件夹的防删除设置，一旦设置就造成新数据无法写入）。所以，操作系统对数据完整性也有巨大影响，需要在前期进行规划，避免后续缺陷或无法更改。

一、操作系统的软件分类及管理要求

1. GAMP5 对操作系统管理模式如下：

从上图可以看出， GAMP5 描述的不仅仅是记录版本号，还有要进行其他管理，如按照 ISPE IT 基础设施控制与合规性进行必要的管理等。所以，验证和用户需求仅仅进行版本号的记录和测试是不完整的。

二、关于操作系统相关的缺陷

从近期检查缺陷来看，操作系统方面出现过程权限管理、数据防删除方面、时间管理、系统老旧方面等缺陷。

1.权限及数据防删除管理方面缺陷

FDA 483: 观察 5 没有对计算机或相关系统施加适当的控制，以确保主生产和控制记录或其他记录的更改仅由授权人员执行。

具体来说，

在检查用于进行测试的 (b)(4) 软件（版本 (b)(4) ）时，观察到以下情况：

a. 计算机操作系统不需要登录。 b. 包含测试结果的原始数据文件可以在 Windows 操作系统中删除。 c. 原始数据的删除未记录在系统审计追踪中。 d. 包括实验室人员和运营主管在内的三个人在软件中拥有管理员级别的权限。

2.时间管理方面

2.1 国内检查：

原液生产纯化工序使用的 AKTA Pure 蛋白纯化仪的时区未锁定。

2.2 FDA 检查

你们 3 个 QC 组长均具备你们 HPLC 计算机化实验室软件系统的管理员权限。由于他们要审核并批准 CGMP 数据，他们的权限水平不应包括文件删除或修改。此外，你们有 2 个实验室软件系统的时间日期未锁定，这使得用户可以更改分析记录日期和时间。

检查还是涉及时间时区修改篡改数据的低级缺陷，这里就不分享了。

3.系统老旧方面

随着时代的发展，部分操作系统老旧，服务商不在提供服务了，尤其是当下的 windows7 及以下的操作系统。

FDA 483关于 windows XP 系统停止服务的缺陷和WHO 关于window7系统停止服务的缺陷。

三、操作系统的数据完整性管理要做哪些

从上面内容可以看出，操作系统的运行要进行一定的管理的，不是仅仅进行一个简单的版本号记录即可。如果管理不善，可能导致相关的缺陷产生。日常的操作系统管理一般基于以下几个方面。

1.时间时区锁定

这个适用于普通用户必须访问单机版操作系统情况，行业内比较常见的就是实验室单机版的 HPLC/ 红外等。因软件运行的电子数据的时间元数据关联操作系统，一旦时间时区被改变，可能导致电子数据元数据被篡改，无法重现 GMP 活动。

2. 夏令时 / 冬令时管理

这个适用于电子数据元数据关联操作系统时间情况，而如果有夏令时 / 冬令时切换，应该保证切换的重叠时间不会出现数据被覆盖情况，并要有明显标识。当然，也可以取消这块的设置。

3.数据防删除

对于数据要存储在本地，且操作员也必须访问操作系统情况下，对于存储数据需要设置防止普通用户可以删除的权限，避免数据的篡改。这里特别注意，有些公司使用专用电脑进行趋势分析等数据报告存储，其存储位置也要进行防删除。

4.操作系统配置及参数管理

操作系统安装后，后续会陆续有相关的修复或补丁，相关的修复和补丁除了按照公司管理规定外，还需要对操作系统的修复文件及补丁文件进行配置记录和管理，以便将来的灾难恢复使用。

5.审计追踪管理

有些仪器设备的部分审计追踪会集成到操作系统的日志，如时间修改等，这个时间操作系统的日志就承担了部分审计追踪的功能，其需要按照公司审计追踪管理策略进行。

6.备份管理

操作系统及相关配置的备份用于灾难恢复，而如果操作系统的日志具备审计追踪能力，那系统的日志也可能需要按照公司的规定进行备份。

7.远程管理

连接互联网的操作系统，一般具备远程管理能力，对于远程管理要进行限制。可以参考本公众号其他文章。

8.对接管理

部分操作系统需要和其他基础系统进行对接，对接后需要考虑数据存储情况及应用运行情况，避免对接后出现异常。常见的对接有： AD 域、加密软件、安全监控 / 杀毒软件及统一身份认证等。

9.服务和端口开放等安全设置管理

服务和端口开放信息等安全设置需要有明确的记录，以便后续灾难恢复能快速恢复到需求状态。

10.屏幕保护

有些系统软件无相关的超时退出登录功能，可能依托于操作系统的锁屏功能。

11.应用安装卸载限制

操作系统的应用安装均在受控状态，不宜普通操作人员可以随意更改，应由管理人员进行受控管理。

12.超出服务期管理

对于供应商不提供服务的操作系统，需要有明确的安全管理策略，以降低数据完整性影响。

总结，操作系统在数据完整性管理过程也承担了巨大的工作，不是仅仅记录版本号即可。其在日常运行管理过程有大量的工作，本文第三部分描述了相关的管理内容，而日常运行过程中往往会发现部分数据完整性控制措施无法实施。如系统接入 AD 域后，检测数据就无法写入了等情况；为了避免这类事件的发生，需要在前期的系统调研以及需求阶段描述清楚，并且在后续确认过程进行详细的记录。建议企业建立 GXP 板块操作系统管理规范，包括系统的要求、选项、测试、异常处理及退役的整体管理，保证操作系统的数据完整性合规。

转载至公众号GXP CSQ

Leader AP是什么？带你了解Leader AP的原理及特性

2023-05-26 10:37:00 +0800

Leader AP已经推出一段时间了，但是很多小伙伴一直搞不清楚华为的Leader AP到底是一个什么产品，这里简单做下科普，让大家对这种产品有个系统性的了解，清楚它的应用场景和功能。

一. Leader AP 简介

一些小企业或门店想要搭建自己的无线网络，希望独立管理而不采用云管理架构。如果使用普通的FAT AP架构，单个AP无法满足覆盖要求和接入容量，多个AP不能统一管理和维护，也无法为用户提供漫游体验；如果使用WAC+FIT AP架构，则因为终端数量相对较少，无线覆盖面积小，需要的AP数量不多，却要额外采购AC设备和license等，增加了采购成本。而 Leader AP架构恰好能解决这个问题。

其实Leader AP是FAT AP的一个扩展功能，是指FAT AP能够像AC一样，可以和多个FIT AP一起组建WLAN，由FAT AP统一管理和配置FIT AP，为用户提供一个可漫游的无线网络。通俗的讲，就是从多个AP中选一个“领导”出来，让它像AC控制器一样能够统一管理其他的FIT AP。一般情况下会选择AP中性能更高的作为Leader AP，例如当前AP既有AirEngine5700，也有AirEngine6700，此时建议选择AirEngine6700作为Leader AP。

Leader AP架构中只包含AP，用户购买AP后，将其中1台AP切换为Leader AP模式，其他AP仍然以FIT AP模式接入网络，和Leader AP二层互通，且Leader AP不需要购买加载license，每个系列默认管理的FIT AP数是固定好的。所以说Leader AP实际上只是AP的一种模式，并不是新的产品或某一类型号的叫法。

二. Leader AP 原理

1. 组网架构

实际上FAT AP本身可以看做是WAC+FIT AP两个模块的组合，支持Leader AP功能前，仅支持管理自身的FIT AP模块；支持Leader AP功能后，管理自身FIT AP模块的同时，还能够扩展管理更多的FIT AP。

Leader AP和AC的相同点：

Leader AP在组网中担任AC的角色，管理多个FIT AP。Leader AP和每个FIT AP建立CAPWAP隧道，管理报文通过隧道传输。FIT AP在Leader AP零配置上线，所有配置由Leader AP统一下发给FIT AP。
Leader AP根据业务报文是否进入CAPWAP隧道，转发方式分为直接转发和隧道转发。
用户可以在FIT AP间漫游。

Leader AP和AC的不同点：

Leader AP在组网中也是FIT AP。在Leader AP上配置的业务会对自身和其他FIT AP同时生效，Leader AP和FIT AP共同组建WLAN网络。
Leader AP管理的FIT AP数量远少于AC，但无需License控制。
用户可以在FIT AP和Leader AP间漫游。

2. 组网方式

Leader AP根据是否承担网关的角色，可分为桥接模式和网关模式两种组网方式。

桥接模式是指Leader AP不做网关，起桥接作用，上行方向使用一台独立的网关设备，Leader AP和FIT AP在一个二层网络内互通。由独立网关开启DHCP服务给用户和AP分配IP地址，业务的转发方式默认只能使用直接转发，这样流量不会全部经过Leader AP处理，减轻Leader AP的负担，允许Leader AP管理更多数量的FIT AP， 推荐使用该组网方式。

网关模式是指Leader AP作为网关，不使用独立网关设备，Leader AP和FIT AP在一个二层网络内互通。Leader AP上行连接外网，开启NAT，下行连接交换机，Leader AP开启DHCP服务给FIT AP和用户分配IP地址。业务的转发方式默认只能使用隧道转发，数据都会经过Leader AP处理，所以Leader AP的负担较重，能够管理的FIT AP数量有限，业务量大时可能成为业务转发的瓶颈。

三. Leader AP具体应用场景

1. 网络中有独立网关，Leader AP使用桥接模式

已有独立网关设备，上行接口获取公网IP，连接Internet，下行接口提供有线口，可供有线终端上网，通过Leader AP和FIT AP组建WLAN网络，可供无线终端上网。

独立网关通常是路由器或光猫，一般不支持PoE供电，如果要使用网线给AP进行PoE供电的话，就需要再连接满足AP供电标准的PoE交换机。

2. 网络中无独立网关，Leader AP使用网关模式

无独立网关时，Leader AP可做网关。根据Leader AP使用的接口数量，可分为双网口Leader AP组网和单网口Leader AP组网。对于面板AP，背面只有1个网口，属于单网口Leader AP组网，部分款型的前面板也支持网口，但仅用于连接有线用户上网使用，不能用于双网口Leader AP组网。

单网口Leader AP组网：

如果AP仅有1个接口，则该接口既要作为上行口连接光猫，又要作为下行口连接FIT AP，只能使用单网口Leader AP组网。对于支持双网口的Leader AP，当然也可以只用1个接口进行单网口Leader AP组网。

Leader AP使用PoE_IN接口连接PoE交换机。该组网方式Leader AP上行口支持PPPoE和静态IP方式获取公网IP，下行口为AP和用户分配IP，其中有线用户和FIT AP同网段。应注意上行口使用静态IP方式设置公网IP时，需要在上行口开启VLAN替换功能，且网络中不能有其他DHCP服务器，否则FIT AP无法从Leader AP获取地址。

双网口Leader AP组网：

Leader AP使用PoE_IN接口作为下行口连接PoE交换机，使用另1个接口作为上行口连接光猫。该组网方式Leader AP上行口支持PPPoE、DHCP、静态IP方式获取公网IP，下行口为AP和用户分配IP。应注意AP的PoE_IN接口默认是上行口，在该组网方式下，应将另1个接口设置为上行口。另外有线用户固定接入VLAN 1，所以分配的IP地址和FIT AP同网段，和无线用户不在同一局域网内，所以基于二层发现的应用协议无法生效，例如mDNS的投屏应用，建议用户都使用无线方式接入。

其他常见的场景，例如有外置认证服务器或AP升级场景可以参考产品文档相关说明。

四. Leader AP配置

Leader AP的配置与传统的AC配置或FAT AP配置稍有不同，默认登录地址，尤其是管理SSID的地址不同版本也存在差异，新版本中简化了一些中间的操作步骤，增加了安全性的强制配置要求等。
V200R022C00版本的AP缺省配置如下：

Leader AP基本的配置思路是：

① 先将一个FIT模式的AP切换为Leader AP模式(FAT模式)，可以选择有线方式登录或无线连接默认管理SSID方式登录，这里推荐连接默认管理SSID登录。登录的配置界面也有多种，可以通过笔记本或手机连接管理SSID登录WEB配置界面，也可以通过手机专门的APP访问。使用Web网管的配置过程比手机APP复杂，但配置功能也比手机APP多。

默认的管理SSID名称格式为hw_manage_xxxx，其中xxxx为AP的MAC地址后4位，所以建议安装前将AP的MAC先记录下来，方便确认AP位置以及确认搜索到的信号是哪台AP的，如果提前先将AP都安装完而未记录MAC信息，会增加后续配置的复杂度。

② 重新登录FAT模式的AP，此时AP变为FAT模式，默认管理SSID的格式也发生了变化，变为了HUAWEI-LeaderAP-XXXX，早期版本下IP地址也会发生变化，例如V200R020C10这个初始版本下FIT AP的hw_manage_xxxx信号连接时登录地址为169.254.2.1，而切换为FAT AP后HUAWEI-LeaderAP-XXXX信号连接时登录地址变为了192.168.1.1。

登录FAT AP后会出现类似AC的配置界面，当然此配置界面没有AC功能丰富，配置选项相对简化了，一般来说按照向导进行配置即可，如果需要额外修改参数可以到相应的功能选项中进行修改。

此处就不详细介绍配置的步骤了，具体配置方法可以参考产品文档中的配置示例，下面给出链接方便大家查找。

说明：以下示例全部为当前主力版本V200R022C00版本示例，如果AP为较早版本，建议参考对应版本的配置方法，可能存在一些小的差异，以对应版本配置示例为准，或者也可以将AP升级到最新版本。
Web网管PC界面配置方法：

https://support.huawei.com/hedex/hdx.do?docid=EDOC1100277378&id=ZH-CN_TASK_0000001211895444&lang=zh

Web网管手机界面配置方法：

https://support.huawei.com/hedex/hdx.do?docid=EDOC1100277378&id=ZH-CN_TASK_0000001212401086&lang=zh

手机APP配置方法：

https://support.huawei.com/hedex/hdx.do?docid=EDOC1100277378&id=ZH-CN_TASK_0305288858&lang=zh

另外也可以参考企业级Wi-Fi 6 Leader AP 快速配置指南这个文档，其中还包含一些视频指导:

https://support.huawei.com/enterprise/zh/doc/EDOC1100219391?idPath=24030814%7C21782164%7C21782201%7C24017540%7C250400201#ZH-CN_CONCEPT_0000001196675124

五. Leader AP常见的注意事项

Leader AP说到底还是个FAT AP，所以无论是性能上还是功能上与传统AC都是有差别的，这也导致了Leader AP在使用中会有很多与普通AC不一样的要求，此处列举一些常见的地方方便大家“避坑”。

① 并不是所有AP都支持Leader AP模式，早期款型的AP是没有这个模式的，例如AP4000系列、AP6000系列等，其实这个是和软件版本挂钩的，Leader AP这个模式是V200R020C10版本开始支持的功能，而早期的APXXXX这种命名的款型最高的软件版本只支持到V200R019，所以不支持Leader AP功能，而后面推出的WIFI6款型AirEngine系列中绝大部分是支持此功能的，例外的几个款型为AirEngine5760-10、AirEngine 5761-10W、AirEngine 5761S-10W以及所有中心AP款型。

② Leader AP可管理相同VxxxRxxxCxx版本的FIT AP，还支持管理前2个R版本的FIT AP，例如V200R020C10版本的Leader AP可以管理V200R010C00版本的FIT AP。建议FIT AP使用Wi-Fi 6款型，并和Leader AP版本保持一致。

③ 桥接模式组网方式下，仅支持直接转发方式；网关模式组网下，仅支持隧道转发方式。Leader AP不支持两种模式并存，所以配置多个SSID时，所有SSID的转发方式相同。

④ Leader AP不支持管理FIT中心AP+RU（中心AP即AirEngine9700D-M这种前面带D的型号或者老版本款型的AD9430DN之类AD开头的型号，RU即AirEngine5760-22WD这种结尾带D的型号或者老款型的R240D之类R开头的型号）。非SOHO系列AP和SOHO系列AP之间不能互相管理（SOHO系列是单独的一个系列，AP的命名都是三位，例如AP365这种AP100、AP200、AP300款型）。

⑤ FIT AP的上行口必须是Multi-GE0或GE0，和Leader AP通信，如果选择下行口连接到网络中则不能正常上线。

⑥ 网关模式下，Leader AP使用单网口组网，且在Leader AP上进行PPPoE拨号时，CAPWAP源地址仅支持VLANIF接口，组网中如存在有线用户，则有线用户的IP地址需使用自动获取方式，不能设置固定IP地址。

⑦ 对于有线用户：桥接模式下，AP的有线口不要连接有线用户，可将有线用户连接到交换机或独立网关上；网关模式下，AP的有线口可以连接有线用户，仅支持在默认的VLAN 1下获取IP地址，不支持为有线用户划分VLAN。

⑧ 不同版本的AP登录管理SSID时默认用户名密码有差异，FIT模式下V200R020C10版本默认密码为hw_manage，V200R021C00及之后版本无初始密码，需要先配置全局密码作为默认值；FAT模式下默认管理SSID无密码。

通过有线口登录时V200R020C10版本默认用户名为admin，密码为admin@huawei.com，V200R021C00及之后版本无初始用户名密码，需要先创建一个用户及密码。

使用手机APP配置AP时，用户名默认设置为admin。

因为AP默认的工作模式不是FAT AP，所以首次登录AP时，需要先设置用户名密码后，再登录AP，将AP的工作模式切换到FAT AP。工作模式切换时，AP需要重启并恢复出厂配置，所以再次登录时，仍需设置用户名和密码，再登录AP。

⑨ Leader AP的Web网管同时只允许2个用户登录；老版本不能通过业务SSID登录设备，V200R021C01版本开始默认可通过业务SSID登录设备，连接业务SSID后可以通过固定IP地址192.168.254.254访问。

⑩ Leader AP不支持对接iMaster NCE-CampusInsight以及eSight网管。

⑪ Leader AP仅支持二层漫游，不支持三层漫游场景，多个Leader AP之间也无法漫游。

⑫ Leader AP不支持WDS及MESH组网。

⑬ 关于Leader AP管理FIT AP的数量，不同版本会存在差异，例如AirEngine 6761在V200R021C00版本桥接模式最多只能管理24个FIT AP，但是在V200R021C10版本开始就可以管理32个FIT AP了。以下给出V200R022C00这个推荐版本的Leader AP管理FIT AP最大数量的表格，如果当前Leader AP版本较低，部分型号可以采取升级的方式提高管理FIT AP数量，如果不想升级则以对应版本的规格表为准。

以上为客户遇到的常见问题，其他注意事项请参考产品文档中《Leader AP配置注意事项》部分，部分常见问题的处理方法可以参考《常见问题》部分中的FAQ。建议小伙伴们在选购AP组件Leader AP环境时，先确认好组网规划、需要的AP数量等，选购款型时也建议咨询专业售前人员，避免出现购买了AP回来发现不能满足需求或与自己想象的不一样的情况，也建议先仔细阅读产品文档，了解更详细的产品特性。

转自：https://blog.csdn.net/javacode5/article/details/128829516

数字化转型做到深处皆为坑

2023-05-10 08:06:00 +0800

企业数字化转型建设总是伴随着各种的坎坷，从项目立项到系统上线，其中伴随着各种的心酸与无奈，甚至搞的企业 CIO仰天长啸： 数字化难，难于上青天。 那就究竟难在哪里？老杨认为有如下： 立项难、需求收集难、实施难、应用难、升级难、考核难、价值体现难， 几大难点就如七座大山让 CIO们在数字化建设路上负重前行，时不时还会踩坑、被坑，众所周知，企业盲目做数字化不是被坑、就是踩坑，同样 CIO在数字化建设过程中缺乏策略与沟通的艺术一样会被坑，尤其是数字化到了深处处处皆是坑。总结起来这些坑可以分为外部与内部两种。 外部的坑是指被软件公司各种坑。 大部分企业数字化建设初期都是以工具化的形式开展，以部门应用为主，此时由于系统应用范围有限、涉及部门单一，因此相对来说不论是在实施还是在应用方面都相对简单与顺利，随着数字化建设的逐步深入，此时各个业务系统内斗产生了大量的业务数据，同时孤岛化的弊端也显现出来，企业需要的是协同整合能力来改变数据不互通、不统一的现状，平台化或者中台化建设此时会搬上日程，这个时候各大软件供应商会闪亮登场，为了拿到企业订单会使出浑身解数，各种坑也在此时埋下伏笔，比如有些大厂借助其品牌影响力方案做的“花团锦簇”，在商务环节也是“精准狙击”善于“向上汇报”，通过其专业的方案能力“俘获”企业高层的青睐，于是高层被其能力“折服”，认为其技术能力强、专业能力强、行业能力强，甚至不通过信息中心就马上进入签约环节，然后利用领导的不专业，各种坑开始了，沦为了 卖家秀与买家秀，具体表现为： 1. 前期商务方案里的各种功能、各种实现效果在实施环节被打折；若想实现方案目标很简单： 得加钱；接口要钱，插件要钱，做个简单的修改也要钱；标准版里就这些内容想实现前期商务方案内容就要搞二开，也要钱；总之没钱就无法实现， 当前的实施不管前期的承诺； 2. 前期为高层商务方案汇报的是专家级，而实施环节来的却是小弟级，甚至是毕业生，导致实施效果大打折扣； 3. 随着实施周期不断拉长，项目经理开始不断轮换，其能力也是断崖式下降；但软件公司依仗领导关系却 不服从信息中心管理，导致项目质量难以把控； 4. 随着项目实施进入胶着期，软件公司开始对企业计算成本，比如项目亏钱啦，需要企业追加项目投资，否则项目无法进行了，此时企业鸡肋感满满，项目烂尾大量的前期投入打了水漂，继续进行则数字化建设成果遥遥无期； 5. 实现了一两个功能，软件公司就开始大力宣传所谓的行业最佳实践，带着其他客户来企业搞所谓的成果展示，其实成果都活在 PPT 里，企业为了面子也是有苦难言；以上就是企业数字化进入深水区之后由于业务发展的需要，数字化项目的规模越来越大，成本越来越高，但相关管理者的数字化能力并未因此提高，管理制度及相关流程并未随之完善，导致被软件公司“有机可乘”，自己走向被“坑”的路上。 内部的坑是指： 由于内部管理问题或来自于某些领导的权利压力而导致信息部门数字化建设偏离方向，过程质量不可控、重复建设，价值体现难。具体体现在： 权利人情坑、利益灰度坑、资源之坑、组织之坑。 1. 权利人情坑： 具体表现在某些高层领导利用权利之便打破管理常规，在数字化建设上不经程序不按流程直接指定系统供应商，或领导暗示某软件公司是其关系户，要照顾；迫于领导的权利压力信息部门无法拒绝其要求而被迫在系统采购流程审批中签署“同意”，这就造成了后期项目一但有问题也不是领导的错，是信息部门的无能，所以 信息部门替领导踩了权利与人情的坑； 2. 利益与灰度的坑： 众所周知企业数字化进入了深水区，各种平台、中台项目的建设会导致其规模及投入会越来越大，这在一部分的领导眼里看来是一块巨大的“唐僧肉”，有利可图，于是乎会冒出某软件公司为其代言，利用其权利及地位即使不懂数字化没关系，也要建议做一套某系统，哪怕企业当前的能力难以支撑其应用功能， 或为政绩需要，或为灰度的利益，所以导致信息部门每天疲于应付各种关系户，还不能得罪，得罪领导的后果可想而知，即使软件公司的产品、技术、实施能力多么的差劲也 不能抱怨，抱怨就是你的能力有问题，所以在如此大坑下，企业数字化价值何在？ 3. 资源之坑： 老杨曾经说过数字化转型其实就是企业内部资源之争，谁被一把手重视就将获得优势资源支持；而数字化转型由于其特殊的技术属性，导致部分企业领导难以深度认知，自然就难以掌控，所以当某些企业领导担心自己的权利被数字化架空、自己的工作能力被数字化技术曝光的时候，他就会消极抵抗或者极力反对，这就导致了数字化在企业需求收集难、实施难、应用难，造成价值体现难，此时“数字化无用论”的呼声就会高涨，因此信息部门又踩入了 资源之坑：谁有资源谁就有话语权，甚至是数字化项目的生杀大权。 4. 组织之坑： 企业数字化建设需要有一个专业的技术团队，其团队的技术能力、沟通能力、业务能力等将直接影响企业的数字化转型建设的质量，但在部分企业，信息部门沦为一个关系户安置聚集区、个人职业过渡区，所以其团队能力可想而知，加之企业人资部门又缺乏相关考核机制，所以CIO想有所作为，但奈何组织能力有限，此 组织之坑就是被内部自己人能力所坑。 综上所述，企业数字化转型是一把手工程这句话是有深刻含义的，不仅需要一把手的重视，更需要一把手的亲力亲为，同时还需要一把手为信息部门撑腰，信息部门只有“背后有人”才可不受企业其他不良因素制约、影响；企业需要筑起相关数字化建设的各种规则堤坝，如“背后有人”挺，企业其他部门领导及员工才可有所顾忌，不敢破坏，数字化建设方可顺利进行。企业数字化转型建设之所以成功率不高，最主要的原因还是“坑”太多， CIO 不是踩软件公司的技术坑，就是被企业内部自己人坑，让技术背管理的锅。

深度｜为什么BI软件在中国很难做？

2023-05-10 07:58:00 +0800

先定义一下什么是BI软件，它是指面向业务目的，对已经经过预处理的数据（存在大数据平台、数据仓库、数据集市等数据平台里），进行数据分析和结果展示的工具。从分析形式看，由静态到动态，可以分为查询、报表（Reporting）、图表（Charts）、联机分析（OLAP/Analytics）、数据挖掘（Data Mining）以及预测性分析（Predictive）等类型，具体满足的业务分析主题，既有战略性课题，面向企业高层管理人员，例如经营战略、战略财务、营销战略等，也可以有战术性课题，面向业务专家、中低层管理人员，例如客户/商品分析、供应链效率、成本分析等等。

BI作为一种企业软件品类被提出来有将近20年的时间了（下图是国外主流BI软件的评测），国内也出现了很多BI软件创业公司。我觉得这些创业公司面临的最大的挑战，不是技术问题，而是中国人思维方式习惯和中国企业管理习惯的问题——给满山跑的野人卖西服是很有挑战的。

BI是个开放式的工具，并没有标准业务流程或预置的指标体系/数据模型。它是用来解决问题（problem solving）的，使用BI的思维方法是：定义问题、基于问题建立解决假设（hypothese）、对已经处理过的结构化数据进行探索验证、建立数据分析模型、评估模型选择、实施分析方法：

然而，中国人的思维方式不是探索式（Exploration）的，而是“结果导向式”的，中国管理者都习惯看固定格式报表、基于指标的图表，所以，中国企业里很少有数据科学家（data scientist）这样的角色，而是“表哥表姐”们围绕各种指标做报表给领导或业务决策者看，如果没有预先定义的业务指标，大家就不知道该怎么玩了。现在热门做啥实时数据的“指挥大屏”，也就是应付领导和外行看着热闹的官僚形式主义，根本没有体现BI本身的商业价值。这种情况是绝大多数传统企业的情况，不过在“数字化原生”的互联网公司中，由于数字化程度高、业务环境复杂多变，数据分析的成熟度就要要高得多，对BI工具依赖程度高。
这体现了中西方文化差异，打个比方，BI就像工具箱，在西方很多家庭中都有这样的工具箱，使用这个工具箱建个木房子，还需要有设计、拉线、施工的端到端过程，对使用者本身的能力是要求的。而中国家庭很少有自己动手使用电钻、锤子的，就算是家里要修个啥，小区里也有物业，使用这种工具箱的都是物业维修工。
有位BI公司的创始人跟我探讨：是否有可能在系统里预置各种业务KPI体系，辅助业务决策，帮助用户来提升分析水平？我说这类KPI体系，按我过去的观察，CXXXX，OXXXX、SXX等大型BI软件在售前时，经常给客户讲软件里内置了这类指标体系，然而客户真买回去后，这类指标体系多半没有啥用，都是售前时为了让用户理解BI的价值而走的过场而已。
数据分析也不应该是IT部门的职责，IT部门要做的是管好数据基础设施（存储、备份、数据库）和数据架构，数据分析、数据科学的工作应该完全是业务部门的事情，因为假设、探索、建模等只有业务人员能搞定，IT部门不可能越俎代庖的。所以，对那些中国BI创业公司来说，把软件卖给谁，就是一个很大挑战。

中国企业要真把数据科学、数据分析用起来，是一代人的思维方式变革，BI创业公司承担着教育用户改变思维模式的挑战。

关于企业数字化转型的三大难点及五大建议

2022-01-18 17:42:00 +0800

难点一:战略缺位，转型缺乏方向

中国经济已经从恢复期进入到重振期，新情境下企业纷纷加速了自身业务的调整，但面对复杂多变的市场环境，部分企业还没找到未来竞争的着眼点与商业模式。数字化转型本质在于“转型”，未来愿景不明朗，战略规划不清晰，“转 #f7f9fa 型”方向未知，企业的数字化方向也难以厘清。这种情况下，企业往往孤岛式盲目部署数字化，难以从数字化投入中看到价值。

战略缺位不仅体现在缺少业务方向上，也体现在缺少业务“握力”上。在部分企业的战略规划中，数字化战略与业务发展是“两条线，两层皮”，企业发展战略对数字化部署方向的指导性差，数字化部署的重点与业务发展侧重关联弱。缺少与业务的强相关，这种“零敲碎打”式的数字化建设往往难以触动到企业的转型核心难以发挥对业务的赋能作用。

此外，数字转型战略往往在由上至下的传导中“失真”或“断流”。数字化转型是一把手工程，但时至今日，一把手工程的打造与落实仍任重道远。虽然企业的“一把手”支持企业数字化转型，但部分企业的一把手支持仅停留在高级管理层，难以跨企业层级流动，难以跨业务领域拓展，各业务领导对转型的认同水平和数字化认知能力往往参差不齐，难以集业务合力在全集团中共同落实。

难点二:能力难建，转型难以深入

数字化转型的第二大难点在于数字化能力的建设。不同于信息化，数字化能力有更高的要求，要能够支持企业敏捷应对、高效运营与持续创新。但企业原有的系统老旧，管理制度传统，流程复杂数字化转型底座不牢;在原有基础上修补往往出现无法兼容的问题，推倒重建又容易对企业经营造成伤筋动骨的损失，企业陷入两难，很难在短期内建立起能够稳固支撑转型的架构。

除了系统制度与流程的再塑，企业还缺少建设数字化能力的关键要素——新一代人才。数字化转型需要“全才”支持，要兼具业务能力、全局观数字化理念和技能。这样的人才极为欠缺，培养周期与难度很大，外部招聘又难以准确定义;在缺少这类人才支持的状况下，企业很难充分释放数字技术的价值。

此外企业的数字化部署大多停留在试点阶段，仅能在企业的某个职能甚至某类工作内容上应用。由于数字化基础不牢数据流通差、系统兼容难业务场景难切入等诸多阻碍，企业的数字化转型试点项目与经验难以快速复制与推广不能形成全企业全场景的数字化规模效应。

难点三:价值难现，投入无法持续

数字化转型的第三大阻碍在于转型价值的释放与衡量。数字化转型不是单纯的信息化或IT转型，而是涉及企业全业务、跨职能的系统性改革工程。短期内的修修补补，小打小闹根本无法触及企业经营的核心，也难以助力企业提升竞争力。企业只有全面部署系统并足够深入才能最大化解锁和释放数字价值。

另一方面，因为数字化转型的系统性，使得数字化投资见效慢周期长，而企业又往往急于见到成效，用传统的绩效指标衡量转型效果，没有根据企业实际情况与部署计划配套针对性的评估体系，难以对数字化转型进程与价值做到阶段性、渐进式的评估。在这种情况下，短期内企业会觉得数字化部署“失灵”，数字化价值常常受到管理层的质疑，数字化投资持续性弱，形成恶性循环。

战略制定、能力建设、价值定义是中国企业数字化转型进程中的三大关键，无论在哪一环节存在短板或疏漏都将形成一系列连锁反应，不仅影响企业的数字化部署，更会影响企业的可持续经营与增长。

企业启动数字化转型的五点建议

建议一：坚持数字化转型是一把手工程

“数字化转型”过程往往会涉及到对人的影响，甚至与企业现有的既得利益团队形成冲突。加之项目的投入成本高、周期长、涉及面广，一旦不能协调好企业内部关系就极易夭折。建议企业在启动“数字化转型”项目前，一定要在企业高层内部形成共识，并且组成由“一把手”任组长的项目管理小组，对于项目过程中出现的问题进行协调解决。

建议二：善从外部借力，用好咨询顾问

“数字化转型”不同于企业日常的生产经营，对于企业人员而言是陌生的工作。因此要进行“数字化转型”的企业需要从外部引入有经验和专业能力的人员，帮助企业完成转型项目。在引入外部资源时，往往有一些误区：

误区1： 雇佣咨询顾问不如直接招聘相关人才

对于企业高层而言，总感觉咨询顾问是“雇佣军”，比不上“自己人”。因此企业往往希望通过招聘方式来引入人才，而比较抵触通过雇佣咨询顾问的方式来引入人才。这样会产生三个问题：

·直接招聘的人才在企业内落位后容易产生“本位主义”，即在思考和工作过程中会关注未来对自己产生的影响，从而形成决策和动作的变形;

·企业内部人员推动过程中容易缺失公信力，进而引起内部团队的抵触;

·针对转型项目招聘的人员在项目结束后需要有对应的工作岗位，容易产生人员冗余的问题。

建议，企业可以招聘一些关键人员进入企业作为项目骨干，其余所需资源以咨询顾问方式引入。在项目后期，视顾问能力和企业需要进行有序引进，既可以保证项目过程中的中立性，也不会错失优秀人才。

误区2： 崇拜“经验主义”从而交出转型项目主导权

由于引入的外部顾问往往在“数字化转型”方面比较有经验，容易形成自己固有的节奏和打法。但每个企业有其特殊的组织、市场和环境，不可能依靠一套方法打天下。因此，不管外部顾问如何“大牌”、如何有经验，企业都需要坚守“借鉴-思考-论证-迭代-落地”的过程，其中：

“借鉴” 是指要开放心态，虚心的听取外部顾问的经验和建议，切忌心怀抵触情绪或者直接全盘接受;

“思考” 是基于顾问的经验和建议结合企业的实际情况进行思考，形成自己对转型项目的自我思考;

“论证” 是基于自己思考的结果和逻辑与外部顾问进行讨论，听取外部顾问的意见特别是不同意见背后的逻辑;

“迭代” 是重复以上三个步骤补充完整对项目思考的视角，形成全面的认知;

“落地” 是基于充分讨论的结果坚定的落地实施。

误区3： 过于依赖外部顾问，企业内人员参与度不足

由于转型项目持续时间较长又涉及到企业内部的组织调整，企业高层很容易产生过度依赖外部顾问，而导致企业内部人员参与度不足。事实上“数据转型”项目最终落地还是需要内部人员落位组织的关键节点。在项目开始之初就应挑选企业内部骨干加入项目小组，在参与项目的过程中让这些骨干人员理解并认可“数字化转型”的目标，保证项目完成后企业的顺畅运转。

建议三：狠抓技术人才招聘与培养， 实现核心系统的自主可控

“数字化转型”完成后，企业整体的运营决策依靠于大量的生产数据，智能决策也需要通过智能设备进行落地执行，生产系统成为企业的核心和关键。在当前环境下，很多企业的信息系统都依靠外包或者采购云服务来实现，在“数字化转型”完成后，这种模式相当于将企业的核心命脉交到其它公司手中，是不可取的。

在智能化时代，一个独立的公司必须要保证核心系统自主可控。对于传统企业而言，在技术人才的招聘和吸引上往往比较落后，这就需要企业从组织结构、企业文化、人才培养、员工待遇等方面进行调整，增加自己对技术人才的吸引力。

建议四：重视对企业现有人员 进行的“数字化转型”培训

“数字化转型”是一个对企业进行重塑的项目，自然会对企业的员工提出更高的要求。因此，在项目进行时需要同步启动对企业员工进行数字化转型的培训，以便让员工更好的基于数据协同工作。由于不同职级的员工在企业中工作内容不同，一般来说将培训分为“基础员工培训”，“中层管理者培训”和“高管培训”三类。其中“高管培训”关注打通视野、战略和长期规划的瓶颈，往往与战略咨询一起打包进行，“基础员工培训”和“中层管理培训”适合单独培训。

“基础员工培训”主要是面向一线员工和基层管理者，专注于培训员工未来所需掌握的工作技能，以便一线员工能够在项目落地后快速上手。由于一线员工人数较多，建议适合先选择一些优秀的员工作为“种子”进行集中培训，再派遣到各个团队中进行扩散。

“中层管理培训”主要是面向企业的中层管理者，他们是连接企业高层和一线员工的关键环节，决定了企业决策落地的质量。在数据转型后，一名合格的企业中层需要熟悉常见的商业数据分析模型，在本职工作中的应用并了解这些模型背后的思考逻辑，同时还能具备基于数据的业务分析技能，以便能够引导自己所管理的团队进行工作。

总而言之，由于“数字化转型”早期非常需要人与数据进行紧密的协同工作，所以企业需要提早对企业员工和管理者进行相关的培训，才能更好的让“数字化转型”在企业内落地。

建议五：打造“数字化”企业文化，助力企业“数字化转型”

企业文化是一个组织的核心价值观，体现在企业日常运行中的各个方面，是一个企业的基因。与传统企业内部笃信“领导经验”不同，一个数字化的企业上下皆以“数据”作为衡量决策及结果的唯一标准。要想让企业顺利完成“数字化转型”，需要在企业内部打造这样的文化，可以起到事半功倍的效果。

建立“数字化”的企业文化是一个“智能化”组织的基本要求，也是企业“数字化转型”的有力支撑，但打造企业文化也要注意轻重缓急，应结合企业实际情况与“数字化转型”项目的进展，灵活控制节奏。

人员错误的整改措施就是培训？太粗暴了

2021-12-03 08:14:00 +0800

许多企业在偏差调查时，常常把根源归为人的错误Human Error。而对于人员的错误，整改通常就是做个培训。

完事？真的有效吗？是不是太粗暴了？我们来看看：

1. 行动错误（Skill-based errors)

例1：本来是要关反应罐海底阀的，结果弄成了开启，造成跑料，收率损失；

整改措施1：对人员进行操作培训，避免开错阀门。

整改措施2：在海底阀门处做“开”与“关”的标识；通过设计使得关阀门的按键只需要按一次即响应，开阀门的键需要按两次或者输入密码才能启动。

例2：本来是要关加碱罐的阀门的，结果错误操作成了开阀门，物料在碱性条件下降解，杂质不合格。

整改措施1：对人员进行操作培训，避免开错阀门。

整改措施2：安装根据罐内溶液的pH自动开关碱液阀门的装置。

例3：本来滴定结果读数是 15. 3 0ml，结果记录上写错了，写成了5.30 ml，造成疑似O OS。

整改措施1：对人员进行操作培训，避免记错数据。

整改措施2：关键读数双人复核，操作人和复核人每人分别读取和记录；或者，购买自动滴定仪，自动记录滴定结果。

以上范例，整改措施1和2，哪个会更有效？

像这样的错误，是属于 行动方面的错误 ，它可能是无意的。他本身知道该怎么操作，可是，因为这样那样的原因而造成错误。你说，培训，能绝对避免错误再次发生吗？还是，以避免人的错误操作为方向来对操作系统进行设计、关键操作设置双人或双次输入控制、输错报警等措施，才能够有效避免错误发生？

2. 主观错误（决定错误Decision Errors /认知错误Perceptual Errors)

主观错误，包括决定错误和认知错误。

例1： SOP说这里要加酸约250升，至溶液的pH2.0-3.0。我直接加了250升进去，结果发现pH已经1.5了。（规则描述模棱两可，或者依照惯例来做操作决定，导致结果出错）。

整改措施1：培训。

整改措施2：修订SOP，以溶液的pH2.0-3.0来描述，必要时可以加上加酸的大致范围，而不是又规定加酸量、又规定pH范围；安装在线探头，在加酸阀门旁实时监测pH来控制加酸量；安装根据罐内溶液的pH自动开关酸液阀门的装置。。。

例2： SOP说这里要加酸约250升，至溶液的pH2.0-3.0。我决定先加200升进去，根据pH结果再适当补加。结果200L酸加进去，溶液pH已经1.5了。我不知道该怎么办，所以，又扔了一公斤氢氧化钠进去，结果把物料破坏了。（遇到异常情况没有经验，以为过酸了就加碱好了，这种认知导致做出错误决定，造成错误结果）。

整改措施1：培训

整改措施2：除了例1中的那些措施以外，还可以：做一些以前在此步骤曾经发生过的问题汇总，遇到异常问题时的正确处理方案等，将这些信息与相关人员进行交流沟通；还可以做一些小册子：如果怎样，应该怎样。。。

3. 违规（日常违规Routine Violation /Exceptional Violation)

1和2的情况，只是一些错误，由于有意或无意而造成。

而3，则是违规，是明知而故犯。虽然这种故意违规，有常规性的，和例外性的。

例1（常规性、形势所迫性）：批准的产品注册工艺是二十年前的，产品是从其它企业转让过来的。如果按原工艺生产，根本做不出来。但如果不按原工艺生产，申请变更需要漫长的时间，还不一定能够获批。。。反正，我先说我按原工艺做的吧，我保证没有质量风险就好了。我按指南要求慢慢完善变更研究和申请。。。

例2（例外性、形势所迫性）：我知道产品要等检验全部完成、受权人放行后才可以出厂销售。可是，那，现在市场供应非常紧张，我要是等今天下午产品检验完，再审核放行出厂销售，客户今天就不可能收到货，会耽误客户的排产。反正今天就到期了，反正产品到了客户那里还要再检验，反正放行审核、检验报告、发货只写日期，不写时间，那这段时间市场紧张时，我就提前那么一丢丢发货吧。。。

你看，对于这种类型的人员问题，更加不可能只是培训就能达到效果。那么，应该怎么办呢？

4. 人员错误/违规控制措施

F分享了下面这个图：

F说，之前看过GSK的human error，类似于这个图，只是去掉了范例和控制措施。

这个图让我叹为观止——对人员的错误问题分析得如此细致、系统化、简单明了。翻译如下：

它同样将人的错误分为行动方面的错误、主观方面的错误、违规。更有价值的是，针对每种类型的错误，它给出了可以考虑的控制措施，而不是简单粗暴的培训。

在这篇文章中，很系统地分析了人为因素的错误。这让我知道了瑞士奶酪理论，在这里分享给大家：

5. 瑞士奶酪——错误模型

在这个错误图表的基础上，F谈到并跟我分享了PDA的这个指南：《CAPA根源调查，简单明了》。

从这份三百多页的指南中，我又学习到了瑞士奶酪模型：

用于GMP管理过程中的人为错误事件来说，意思就是：
公司组织架构管理、对事件的监督管理、前提性管理和操作管理这四重管理，都是有漏洞的奶酪。当四重管理的漏洞正好对在一条线上时，人为的错误就发生了。

当我们在对不符合性或偏差进行调查时，我们可能最终会界定有些事情的根源是人为错误。可是，要知道，人为错误，也有不同的层级，当上述四重层级的漏洞重合时，错误才会发生。我们要找到不同层级的人为错误根源，才能建立有效的CAPA。
以数据完整性管理的本质这篇推文中的“仓库发货数据造假”为例来看看：
从错误操作这个层面来说：仓库没收到检验报告就发货，这是行动错误，也是例外违规；

从行为前兆这个层面来说：环境因素方面，市场供货紧张。

从监督管理层面来说：为什么仓库会提前发货？因为是领导要求的。是管理层违规

从组织影响层面来说：公司和客户达成了一致，在出检验报告的当天，让客户收到货。这是企业管理层认可的组织文化。

当四重防御的漏洞重合时，错误发生了。

所以，如果只调查到仓库未按要求根据检验报告书、放行单发货，就推定是仓库的人员错误，你不可能建立真正有效的CAPA。

偏差/无效OOS原因分析：人为失误是结果, 不是原因！

2020-11-10 08:08:00 +0800

在系统中, 人为失误是结果, 不是原因。失误的产生是由其上游的因素工作环境和组织因素引起的。

英国心理学家里森(Reason)根据认知心理学理论提出人为失误的分类方法，将人的认知活动分为基于技能、基于规则和基于知识。

他把所有的人因失误分为,：

偏离 (Lapse)- 当分析人员采取了不同的操作。

疏忽 (Slip) - 当分析人员忽略进行部分的操作。

错误 (Mistake)- 当分析人员没有完全理解分析方法。

里森提出“瑞士奶酪模型描述了与失误事件相关的各种不同因素（潜在因素、错误产生因素、主观失误和防卫因素）。从图解可以看出，像奶酪切片一样，每一片奶酪代表一道防线。层中的孔是层的薄弱点，不会阻止人为失误。这4个层面都不能单独阻止所有的人为失误。在组织的某个层级出现一个漏洞时，通常不足以导致失误事故发生。失误后果是由于在一系列4个不同层级、不同时间出现了差错，如一摞奶酪的孔碰巧连成了一条可以直穿而过的通道, 从而使失误有机可乘。

防御漏洞来自2个因素 - 显性差错和隐性差错。

显性差错是偏离、疏忽和错误。从其结果立刻就可得出发生了差错的结论。

隐性差错是验证方法和SOP、培训分析师和能力测试、质量控制和监督。其结果不会立刻显示出人为失误的影响。

转自GMP办公室

偏差发生的原因（人为差错）

2019-11-25 08:04:00 +0800

一、违规和差错之间的区别

<人为差错的定义是什么？ >

日语中的人为差错是指“人引起的错误”造成的人为差错。这种差错行为最终导致了偏离原本期望达到的目的，简而言之就是导致意外结果的发生。

在理解“人为差错”时容易与“故意犯错”混淆。如果某人犯了一个错误，在某种意义上是成功地犯了一个错误。这不是人为差错，而是“违规”。

一般而言，人为差错大致分为两种情况：一种是“该做的事情没做”，另一种是“做了不该做的事情”。

①、“该做的事情没做”被称为遗漏差错。典型示例是“简化操作”。简化操作行为是指省略了本应该完成的步骤。具体包括“刻意简化作业流程”和“单纯的遗忘”两种情况。

②、“做了不该做的事情”的错误称为冗余差错。是指不必要的行为导致了错误的发生。

人是软弱的。当被逼无奈时人会有怎样的行为，这时可以看到行为的本质。在 GMP领域，任何时候都需要准确的判断和行动。因此，需要设想各种可能发生的情况，通过培训来培养具有道德和技能的员工，这是很重要的课题。

近年来，随着日本国内法规的国际接轨，需要更高水平的GMP管理。如果不了解法规修订的背景是很难做到的。

如上所述，导致“偏差”产生的原因，一是违规所致，二是不知道规则（差错）所致。

1、什么是规则？什么是道德？什么是违规行为（不合理行为）？

①“规则”是人们应遵循的准则，主要是文件规定的规则。

②“道德”被定义为人们对生活和社会的心理态度。

③字典中，“违规”指违反协议，合同等。通常用于“违反规则”和“选举违规”。

如果违反了规定，将被处以违约金或罚款，但是通过罚款手段真的能消除违规行为吗？

2、隐匿的违规行为（不合理行为）在哪里？

扪心自问。

有没有跳过规程书中规定的程序？

◆有第一次就会有第二次，循环往复罪恶感也逐渐消失。

◆慢性化。逐渐形成自己的一套规则。

例如，用于生产的反应釜的清洁。

·按照SOP规定的方式规定应重复清洗3次。

·然而，有一天，由于清洗作业需要很长时间，当洗完2次时，就结束了清洁。

·没有进行第3次清洗，是因为看上去已经很干净，所以未实施第3次清洁（省略1次）。

·但是，QC残留检测结果显示没有问题。

·于是，下一次也只清洗2次就结束了，因为上次残留检测结果很好，所以未实施第3次清洁（省略1次）。同样QC残留检测结果显示没问题。

·自此，自己内心决定反应釜的清洗次数2次也可以。

※突然有一次，发现由于反应釜清洁不充分导致有外来异物混入产品中。

※清洁验证中确定清洗3次是有意义的，但洗2次没问题可能只是偶然现象。

※管理者不知道操作人员省略清洗的实际状况，所以没能及时发现问题。

3、道德的维持

实时监控员工行为，发现违规行为就处以罚款等方法都是不可取的。

管理者不在的时候也要让员工实施正确的行动，进行正确的操作。这种日常的“素养（道德）教育”是至关重要的。

为了提高“素养”就建立惩罚制度可以说起到了反作用。这么做会掩盖一些违规行为，例如“只要没被看到就行”，“没人知道就没关系”等。

然而事实上，我们在某国工厂审计时，发现在偏差处理的管理者回顾中，记录着“如果下次发生这种情况，将收取罚款”。当时我们指出这不是一个正确有效的预防措施。

操作者和管理者应注意以下几点：

①操作者不应该隐瞒偏差！

→如果管理者不知道偏差，则无法评估对产品质量的影响。

②管理员不应该指责！

→谁都会因为被指责而产生厌恶感（不报告）。

③道德维持与沟通！

→操作者和管理者应该针对问题点一起协商解决。

4、违规三角

“违规三角”如下图所示：

防止违规行为较好的办法则是“切断违规三角”。关键如下：

①杜绝给“机会”。

我们可以通过建立严格内部控制，创造哪怕很小的不合理行为也能发现的职场环境，来减少违规的“机会”。

②杜绝“动机（压力）”。

在工作中，过度目标等压力可能是导致违规的“驱动力”。在这方面，创建能够缓解下属压力的职场文化才是有效的，例如经常与主管面谈。

③杜绝“合理化”。

即使存在“机会”或“动机”，只要杜绝“合理化”就可以有效避免违规行为。因此，违规行为不可以“合理化”的意识养成是很重要的。

由于缺乏素养而导致的GMP违规造成的这些“偏差”，我们要坚决防范！

二、人为差错

1、人为差错产生的原因

如前面<人为差错的定义是什么？>中所述，人为差错有多种原因。

①粗心错误（失误）

试图实施的操作是正确的，但没做好的错误。

②意识错误（错误）

在计划阶段就已经错误，实施的操作当然就错了。

③记忆错误（遗忘）

记忆过程中的错误，错误的记忆，遗忘导致的错误。

④沟通不足

想给出的指示并没有实际传达到位的错误。

2、防止人为差错（防错防呆）

为了防止人为差错的发生，单纯通过“教育和培训”来解决是错误的，必须要考虑GMP教育和培训体系应该如何设置，需要重新构建和重新认识。必须要明确哪里出现问题以及该怎么做才能预防人为差错。

①GMP培训体系的重新构建

②SOP教育培训的重要性

③通过案例重新认识业务

④迄今为止管理的重建

3、体系是否可以防止人为差错？

如前面所述，为了防止人为差错，仅仅想通过“教育和培训”解决是错误的，但重要的是要使程序作为一个系统清晰。

1）调查差错产生的原因并规定相应措施。

2）制定操作规程书，上述1）的程序规定在文件中，反复修订和修改。

3）除操作规程书外，必要时还要进行培训。

4）如果您在了解工作标准的同时不进行，则进行躾，道德教育

4、硬件方面支持

在制药厂，即使存在人为差错，也应该积极致力于硬件方面的改善以防止“偏离”。

示例1：称量产品的重量（重量选别称）

①包装前后重量事先称量；

②最终重量如果正好欠重包装（平均值±3σ）重量，则停止移动；

③通过红灯/蜂鸣器警报异常。

示例2：使用尺寸测量仪进行检查

①间隙测量用测隙规，其他情况用相应的尺寸测量仪进行OK / NG判断；

②出现NG则停止移动；

③通过红灯/蜂鸣器警报异常。

5、复核

在“人是会犯错的”这是GMP三项原则的前提，作为可预测的防错防呆对策，复核也是重要手段之一。

如果存在称重错误，则难以准确称量原料等。可以通过分析检测察觉出这种说法是不合理的。GMP本质是建立一套不导致差错发生的体系。

三、GMP的三项原则

GMP的三项原则如下，通过遵循这些原则将“偏差”最小化。

原则1：尽量减少人为差错

○管理方面（软件）

·质量部门和制造部门相互独立。

·明确责任制。

·制定并实施标准的规格、操作程序。

·进称量、标签材料的验证收实施复核。

·在运输容器和主机仪器上标识产品、批号等。

·记录的整理、保管。

·彻底教育和培训操作者。

○设施设备（硬件）

·区分、划分每项操作所需的操作区域和设施。

原则2：防止药品污染和变质

○管理方面（软件）

·操作间清扫、仪器器具清洗。

·操作者的卫生教育。

·操作者的健康管理。

·操作者的进出限制。

○设施设备（硬件）

·操作间密闭结构，温湿度控制。

·设置专用操作间，密闭生产设备防止交叉污染预防。

·防止容器和设备的材质、添加机油产生污染。

·地板、墙壁和天花板材质应易于清洁和消毒。

·防止无菌产品设施设备的微生物污染。

原则3：设计保证高质量的体系

○管理方面（软件）

·质量部门权限。

·定期检查、调整设备和仪器（包括校准）。

·每个工序都应经过合理的验证。

·批记录整理归档。

·中控分析。

·根据分析计划实施检验。

·刘洋的保管和动用。

·收集投诉信息，改进生产和质量控制。

○设施设备（硬件）

·配备符合生产工艺的操作间和仪器设备。

·足够宽敞的分析室及必要的分析检测仪器。

根据GMP原则1，许多公司采用复核。但是，复核也存在不足之处。

换句话说，如果寄希望于复核人会仔细确认，可能会忽略自己的确认。请参考下图。无论有多少人检查，每个人都没有意识到自己的责任，这等同于没确认。

来自佰乐门GMP

亚硝胺污染来源指南

2019-10-21 16:14:00 +0800

EMA更新了EMA / 428592/2019《有关“提供上市许可持有人使用的亚硝胺信息”的问答》，新增问答12，包含了目前确定的亚硝胺污染的可能原因，以帮助药企对所生产药品的亚硝胺污染进行评估。

12. New! What are the currently identified root causes for presence of nitrosamines?

12.（新增！ ）目前确定的亚硝胺存在的根本原因是什么？

Potential sources of nitrosamine impurities currently identified are listed below:

下面列出了目前确定的亚硝胺杂质的潜在来源：

1. Use of sodium nitrite (NaNO2), or other nitrosating agents, in the presence of secondary, tertiary amines or quaternary ammonium salts within the same or different process steps (if carry over can occur).

在仲，叔胺或季铵盐存在的条件下，在同一加工步骤或不同加工步骤（如果可能发生残留）中使用亚硝酸钠（NaNO2）或其他亚硝化剂。

2. Use of sodium nitrite (NaNO2), or other nitrosating agents, in combination with reagents, solvents and catalysts, which are susceptible to degradation to secondary or tertiary amines, within the same or different process steps (if carry over can occur).

在同一加工步骤或不同加工步骤（如果可能发生残留）中，将亚硝酸钠（NaNO2）或其他亚硝化剂与易降解为仲胺或叔胺的试剂，溶剂和催化剂结合使用。

3. Use of contaminated raw materials in the API manufacturing process (e.g. solvents, reagents and catalysts).

在API生产过程中使用受污染的原材料（例如溶剂，试剂和催化剂）。

4. Use of recovered materials (e.g. solvents, reagents and catalysts), including recovery outsourced to third parties who are not aware of the content of the materials they are processing and routine recovery processes carried out in non-dedicated equipment.

使用回收的物料（例如溶剂，试剂和催化剂），包括外包给第三方回收，这些第三方不知道他们正在处理的物料的内容，并在非专用设备中进行的常规回收过程。

5. Use of contaminated starting materials and intermediates supplied by vendors that use processes or raw materials which may allow nitrosamine formation.

使用供应商提供的受污染的起始物料和中间体，这些物料和中间体的使用可能会导致亚硝胺形成。

6. Cross-contaminations due to different processes run on the same line and due to operator-related errors such as inadequate phase separations.

在同一条生产线上进行不同工艺并且由于与操作员相关的错误（例如相分离不充分）而造成的交叉污染。

7. Degradation processes of starting materials, intermediates and drug substances, including those induced by inherent reactivity in combination with carry-over of sodium nitrite (NaNO2), or other nitrosating agents. This could potentially occur also during finished product formulation or storage.

起始物料，中间体和药物的降解过程，包括固有反应以及亚硝酸钠（NaNO2）或其他亚硝化剂的残留而引起的降解过程。在成品配制或存储过程中也可能发生这种情况。

8. Use of certain packaging materials. Nitrosamine contamination has been observed by one MAH in a finished product stored in blister. The MAH has hypothesised that the lidding foil containing nitrocellulose printing primer may react with amines in printing ink to generate nitrosamines, which would be transferred to the product under certain packaging process conditions.

使用某些包装材料。一些MAH已在泡罩中存储的成品中发现了到亚硝胺污染。MAH认为包含硝化纤维印刷底漆的盖箔可能会与印刷油墨中的胺反应生成亚硝胺，在某些包装工艺条件下，亚硝胺会转移到产品中。

来源中国GMP公众号

语境沟通造成的人为错误对数据可靠性的影响

2019-10-10 08:40:00 +0800

尽管直接负责数据可靠性的人员尽最大努力改善，但人为错误仍然无时不在。公司领导层必须始终考虑人为因素将如何影响组织的数据可靠性，因为即使是拥有最先进的数据可靠性实践的最成熟组织也可能经历人员流动或招聘新员工，这些新进人员必须接受教育并融入到组织的文化和运营之中。

人为错误发生的可能性直接和间接地受到企业文化、国家/地区文化和组织的质量文化的影响。例如，对冲突反感、冷漠或自满的态度、低沉的士气或对工作漠不关心，都会影响一个人有效解决可能影响数据可靠性问题的能力。

人为错误受文化影响

现代商业的国际性质放大了国家/地区文化对组织的影响。不同的国家和地区文化交流使用不同程度语境沟通。日本被广泛认为是高语境文化（例如，例如非语言线索和细微差别），而德国通常被认为是低语境文化（即，非常明确和精确的语言，直接且切中要害）。地域性语境也发挥着作用，例如，当使用当地俚语或口语时。

高语境文化（high-context culture）与低语境文化（low-context culture）由爱德华·霍尔（Edward Hall）最早在1976年在《超越文化》中提出。在高语境文化中，大部分信息存在于物质语境中，或内化于交际者的思维记忆深处，信息的传递和编码取决于社会文化环境和交际者所处的具体情景，显性清晰的编码所负载的信息量相对较少，人们对交际环境的种种微妙的提示较为敏感。在低语境文化中正好相反，人们在交际时，大量的信息通过显性直白的编码承载，隐性的环境传递出相应的信息和情景，暗示的信息较少。高语境文化与低语境文化及交际的特点：高语境文化 — 内隐，含蓄；暗码信息；较多的非言语编码；反应很少外露；圈内外有别；人际关系紧密；高承诺；时间处理高度灵活。低语境文化 — 外显，明了；明码信息；较多的言语编码；反应外露；圈内外灵活；人际关系不密切；低承诺；时间高度组织化。中国通常被认为属于高语境文化国家。

如果想要在高语境环境中开展良好沟通（即，重要的共享经验、参考等），则可能需要更加分层、含蓄并且注意细微差别。而如果想要在低语境环境中开展良好沟通，则通常更简单、明确和直接。语境是情境性的、相对的，并且经常变化的。

来自同一部门和同一团队的同事参与的某一特定场地的会议可能会在会议中明确了解下一步需要完成的工作。但是，只要在会议中增加来自不同场地的团队成员，就可能需要更高的语境才能达到相同的理解水平。例如，来自同一场地、包装线和班次的包装操作员团队可以通过简单的会议结论“执行包装线清洁”理解需要做什么。但是，在同一会议中如果加入来自其它场地的包装团队成员可能就需要附加说明和解释（例如，“执行编号为 xxx 的 SOP，并完成批包装记录的相应部分”）。

即使具有相应的知识、技能和能力，在采用高语境沟通时，有更大的概率发生人为错误。由于语境误解导致人为错误的示例如下：操作员被发现假设另一操作员在批记录中记录了所执行的两人步骤；或者，由于另一操作员的模糊指示，其同事对生物反应器做了错误的标识。

经验证的工艺和现代技术仍无法预防人为错误

虽然需要花费很长时间并且使用合格且经过验证的技术解决方案来执行工艺验证，但人们仍找到了破坏数据可靠性的方法。

由于高语境沟通引起（或者至少是加剧）的人为错误的一个例子是，公司未能对源数据/原始数据的识别和控制制定明确的定义、程序或协议。人们假设源/ 原始数据的定义被普遍理解，并且由于在产品生命周期的多个点都会进行数据编辑，从而有很大可能导致数据可靠性问题。例如，数据被四舍五入，有效数字被编辑，或者在处理与分析报告单数值相关的每一步骤都重新计算，而不是直接转录和真实复制报告单。虽然操作员的意图是好的，但结果却对数据可靠性、文件一致性和一般性操作产生了严重负面影响。

抱乐观态度，作最坏打算

沟通可能是在考虑高语境的情况下制定的，但始终以低语境环境开展沟通，可以显著提高维护数据可靠性和防止人为错误的可能性。换而言之，即使隐晦的沟通可能是充分的，但直截了当的沟通会更加安全。

下面有一个例子，多年前一家全球顶级制药公司的生产部门总裁在推出一系列新企业系统的前夕向整个部门发表讲话。这是一个为期四年、耗资2.5亿美元的计划的第三年，这个计划用于整合和标准化技术系统，人们在谈论时都说这个系统使用“相同的信息”。在总裁的演讲中，他表示系统使用“相同的信息”在各部门之间沟通，这意味着关键数据要素是共享的。这时他被人群中的窃窃私语打断了，他随后收回自己的话，解释指出，系统是“复制信息”，而不再提分享信息。这是一种严重的疏忽 , 是高语境沟通的结果 , 在这一高语境沟通中 , 系统设计人员与总裁对“相同信息”这一短语有着各自的理解，多年来“相同信息”这一短语一直被用来描述系统和流程设计，但系统在更大的背景下实施时则对这一短语有着不同的解释。总裁在解释“相同信息”时的意思为通过相互连通 , 与相关系统共享信息的权威来源 , 而事实是系统被设计用来在许多企业系统中的每个系统中重新键入和复制信息。虽然新系统具有许多新功能 , 但由于受到文化和背景影响的人为错误，失去了通过互相连通共享权威数据源这一核心目标。

总之 , 对于数据可靠性来说，最好在沟通中直截了当，使用简单的解释，直接说出你的意思。在程序或业务沟通中使用隐含的细微差别或当地语言只会使外部伙伴或跨文化地域的团队成员感到困惑，甚至在由于合并或收购而使业务流程转移到其它地域或合并运营时出现障碍。

https://www.pharmaceuticalonline.com/doc/to-err-is-human-contextual-communication-s-impact-on-data-integrity-0001?showUserFormModal=true

Primary record, Official GxP record 和 Original record三者之间的关系

2019-09-19 16:51:00 +0800

Primary record：主记录（首选记录）；Official GxP record：正式的GMP记录；Original record：原始记录
1. Primary record适用于同时生成不止一份原始数据的场景：

例如有公司之前一直用单机版的PLC或HMI，数据采集到PLC或HMI主机的存储卡内，但存储卡内的数据是可编辑格式的，且无法保护。后来公司开发了集成SCADA系统，通过数据兼容性端口将数据同时采集到SCADA系统的数据库。这样，执行同一次活动就会同时产生两份原始数据，一份依然存在PLC或HMI主机的存储卡内，另外一份存在SCADA系统的数据库内。这种场景下，公司就需要声明采用哪里的记录作为主记录（首选记录）。此场景下，PLC或HMI主机的存储卡内的记录和SCADA系统数据库的记录其实都是原始记录，而且他们的内容也有可能不是完全一致的，因为开发SCADA的时候，很有可能不是完全一致的，因为开发SCADA的时候，很有可能只选择了采集批报告内需要的数据，而没有选择采集PLC或HMI主机所能采集的所有数据。

2.Official GxP record需要满足GxP法规就记录完整性（completeness）的所有要求：即什么人，在什么时间，使用什么系统（仪器设备）和/或方法，做了什么事情，产生了什么样的结果，执行人需要签署；对于关键过程的记录，还需要复核人的签署。

拿Empower为例，如果不启用电子签名，那以电子形式保存的检测报告（例如转换为PDF），用户不能选择它为Official GxP record，因为它缺少“执行人的签署”，这种情况下只能把它打印出来，选择打印件（Printout）为Official GxP record，当然执行人需要在打印件上签署。如果公司认为生成报告的过程是关键过程，还需要复核人的签署（当然复核人的签署也可以在专用的审核表上完成，不一定非要在打印的报告上签署）。如果启用了电子签名，那执行人和复核人以电子形式签署完的检测报告，就满足GxP法规就记录完整性的所有要求，因此它可以被选择为Official GxP record。

在Empower里原始记录其实只有图谱，积分方法对应的积分结果是对图谱的解析，可以视为是元数据的一种。报告模板里设置的需要报告的信息，只是为满足GxP法规就记录完整性的要求。
3. Original record是承载原始数据的载体。GxP法规要求所有关键的原始数据都需要保留。

例如，可以储存6条称重数据的单机电子天平为例，称重完成后，原始数据是储存在电子天平的存储装置内，承载该称重数据的电子记录，就是原始记录。当然该记录也不能被选择作为Official GxP record，因为它也不满足GxP法规就记录完整性的所有要求。因为电子天平内的电子记录无法实现电子签名，也没有办法永久保留，为了满足GxP法规关于记录完整性和记录保留的要求，不得不及时将称重记录打印，之后由执行人签署。称重打印记录其实只是称重原始数据的真实复本，因为原始记录无法(或者不便于)永久保留，因此不得不采用其打印件作为原始记录，当然此时的Official GxP record也只能是签署后的打印件。

将原始记录转换形式（例如通过打印，转化为PDF，XML, SGML）后，再使用或保留的场景，与Primary record适用的场景是两种不同的场景。

当然对于某些公司在特定的计算机化系统的后端，采用另外的数据报告系统来报告数据的场景，严格意义上说数据报告系统内的数据只是原始数据的复制品，承载这些数据的记录也不能被声明是Primary record，它们其实是原始记录的复本。这些数据报告系统的工作原理是将上游系统内已经创建的数据，读取并复制到自身的数据库，并将复制过来的数据用特定的报告模板报告出来。

从美国药品GMP历史解读GMP之本质

2019-09-19 08:17:00 +0800

前序

就业于制药界，最常用的一个词就是GMP，中文的对应词是“药品生产质量管理规范”。据说这个翻译的出处已无从考证。

那么什么是GMP，可否用一句话来概括之？笔者斗胆尝试一下：“用文件证明按照批准的规程和验证的工艺始终生产出安全有效合规的药品”。笔者认为，这个说法基本涵盖了GMP的基本要素，包括操作规程，工艺，验证，质量标准，一致性，可追溯性，安全性，有效性，文件体系和合规。当然生产必然包括材料、人员、设备、厂房、设施等等的参与。图示为经典的GMP的目标。

美国GMP历史典型事件

为了符合并维持GMP，每位从业的经理或主管必须时刻提醒所有的员工按GMP进行操作和生产。要做到如此，有内涵的GMP的培训是必不可少的。经理或主管也必须全程参与到正式的、不断的GMP培训项目中。而公司高层管理人员则必须向全体员工申明并以实际行动证明，遵守GMP是公司工作的唯一方式—没有第二种方式。

然而许多GMP培训内容匮乏，讲者多是照本宣科，实际培训的效果并不乐观，更有甚者将GMP培训作为应付GMP检查的手段，敷衍了事。GMP培训中一个最常见的问题是：GMP为什么要规定这些？而最常见的回答则是：法规就是这么要求的。这实际上等于没有回答。

如果你想让遵守GMP成为习惯性的日常行为，就必须告诉员工出台这些法规是为了什么，遵守这些法规对患者意味着什么。大多数法规的出台都是由于一些悲剧事件的发生和为了防止这类不幸事件在将来不再发生。

美国GMP的发展历程恰恰提供了这样的教材。

20世纪初在美国药品早期历史上，瓶装的药膏号称“神奇秘药”被装在马车上沿街兜售。这些药品被标榜为对治疗疼痛、粘膜炎、风湿及痛风都有好处；当然它还可以完全治愈癌症。更有甚者，它对治疗马也管用。值得庆幸的是这样的日子一去不复返了。

1905年出版的一本名为《The Jungle》的书是引起公众要求变革的导火索。该书是由Upton Sinclair所著。他是一个善于揭露丑闻的记者和社会变革者。他描写了芝加哥肉类包装工业：屠宰和加工牲畜的场所不卫生以及向公众售卖死的或生病的肉。他还报道有时候绞肉中会有被毒死的耗子，还会有不幸掉入绞肉机里的工人。他的主要目的是让人们关注那些令人作呕的工作环境和那些被压榨的工人的困境。那些人当中许多都是移民者。

这本《The Jungle》给美国人民带来了极大的影响。国会于1906年通过了《纯净食品和药品法案》，也是第一次将销售被污染的（adulterated不符合的）食品和肉类定为违法。这也是第一次立法要求产品标示（labeling）必须是真实的（没有人可以被允许在产品标签上“承诺可以摘下星星和月亮”）。

在最早的日子里，用于缓解婴儿“疝气疼痛”和成人“滋补品”的糖浆常常含有酒精、大麻或吗啡，这些东西会使许多使用者成瘾。因此，1906年的法案也要求药品中的一些指定的危险的成分必须被标示出来。不准确或假的标示被称为“不实宣传misbranding”，也是违法的。不实宣传适用于产品标示中的虚假或令人误解的说明、设计或照片，同时也包括产品标示中没有揭示法规所要求的信息。多年以来，“adulterated”这个词被扩展到所有没按照GMP进行生产的产品。

1906的法案被通过的真正原因是Harvey Wiley等人25年来一直在倡议这样的法案。这个法案也促成了美国首批政府监管机构之一的食药品监管机构，即现在的FDA，的诞生。这个法案还允许没收非法的食品和药品。 Wiley后来成为了该机构（美国农业部的化学品局）的首席化学家。这个机构被授权执行该法案，也就是FDA的前身。

生物制品第一次被监管是在《The Jungle》之前的几年开始的。当时至少有12个儿童死于被活的破伤风杆菌污染了的白喉抗毒素。美国国会对这个悲剧的响应是通过了1902年的《生物制品控制法案》。该法案要求对生物制品的生产者和销售者进行检查，并测试这类产品的纯度和效价。
20世纪30年代，美国FDA在1933年举办的一个关于危险食品、药品、医疗器械和化妆品的展览暴露出了这个1906年的法案的不足之处。这个展览被称为“美国的恐怖之屋（America’s Chamber of Horrors）”。它展出了一个子宫支撑器（也被用作避孕）如果被放入不正确的话会穿刺子宫；一种减肥药会引起死亡；一种除毛剂即使没有被用在头上也会引起秃顶；润肤霜和乳霜会导致汞中毒；染发剂会引起铅中毒；以及一种眼睫毛染色剂会使妇女致盲。

爱莲娜罗斯福（Eleanor Roosevelt即美总统罗斯福的夫人）把这个展览的情况带回到白宫，倡议美国人民为更有力地保护消费者而战。谁曾知，不久后的一个悲剧证明她想法是正确的。
这就是用了错误的原料和磺胺类灵丹妙药事件。磺胺类药物是在1935年被引入美国市场的。许多制药商开始生产这种新型抗感染药物。其中有个公司在口服的“磺胺灵丹妙药”中使用了二甘醇（diethylene glycol），这是一种有毒的溶剂和防冻剂的化学类似物。当问题被发现时，已经有107人死亡，其中许多是儿童。

作为回应，美国国会通过了1938年的《联邦食品药品和化妆品法案》（FD&C法案）。这是首次制药公司被要求在产品上市销售之前证明其所生产的药品是安全的。至今这个法案仍是涵盖书本中所关注内容的主要法案，它将FDA的监管职责扩展到了化妆品和医疗器械，并专门授权对药厂检查，要求食品要有标准，并增加了对之前的没收处罚和犯罪起诉的强制令。

20世纪40年代和50年代，有一个1941年的悲剧和第二次世界大战没有关系，那就是接近300人被一个公司的磺胺塞唑药片所致死或致伤，因为这种磺胺类药物被用于镇定的镇静安眠剂所污染。这个事件促使FDA对药品的生产和质量控制要求做出了根本性的修正，形成了后来被称之为GMP的东西。1944年通过的《公共安全服务法案》涵盖了被广泛关注的方面，包括对生物制品和具有传播性的疾病的监管。

二战期间，还要求某些药品要有来自FDA的批次证明。这要求制药公司把每一批药品的样品送到FDA进行检验，然后FDA决定是否允许放行这些批次的药品。这个做法本来一开始是1941年对胰岛素和1945年对青霉素的要求，到后来被扩展到包括所有的抗生素类药品。直到1983年，这个对药品批次证明的要求才被摒弃。

1955年乔纳斯索尔克（Jonas Salk）发现了一种能够免疫脊髓灰质炎（小儿麻痹症）的方法。许多药厂开始生产自己的小儿麻痹疫苗。有一个公司没有能够彻底灭活一个批次中的病毒，大约有60位被打了该批次疫苗的人得了小儿麻痹症，另外还有这些人的家庭成员中的89人也因为他们而患上了小儿麻痹症。要知道我们给孩子们打疫苗是为了避免他们得那种病，同时也是为了保护公共健康使社会不被该疾病传染。

20世纪的60年代，反应停在欧洲被作为安眠药和治疗妊娠反应的药品在销售。当监管机构给这种药发出该适应症的上市许可时，他们压根就不知道它严重的副作用。结果是它致畸：能引起胎儿发育的严重畸形。孩子的母亲如果在妊娠的三个月内服用了反应停，所生的孩子会是严重的胳膊和腿的畸形。据估计在欧洲有一万例新生儿的畸形与反应停的服用相关。

万幸的是这个药品没有被允许在美国上市。美国负责反应停这个药品申报的审评者是一个女科学家，叫Frances Kelsey。1962年她被肯尼迪总统亲自颁于她“总统杰出联邦公民服务奖”。这是政府工作人员所能获得的作为美国公民的最高荣誉。

反应停激起了公众的热议。两个立法者，Kefauver and Harris，促使美国国会更严格的立法，要求制药公司不但要证明其药品是安全的，并且对其相应的适用症是有效的。这个修正案要求对临床进行监管，要求药品在用于人之前先进行动物实验。这些修正案的内容明确了药物研究者要对在研药物负责监督。

该法案要求药品生产商通知临床试验参与者该药品是被用于研究目的的，并在受试之前得到参与者的同意。药品必须在上市前被证明有疗效。药品生产商还被要求报告非预期的伤害（不良反应）。而且美国FDA还被授权监管处方药的广告宣传。

20世纪70年代是美国药品监管的转折点。药品GMP（21 CFR Parts 210 and 211）以及医疗器械GMP（21 CFR 820）在1978年被最终定稿，这些GMP的目的就是为了确保所有产品的安全性和有效性。

这些法规包涵对药品生产、加工、包装或存储中所使用的方法、所在的厂房或所采用的控制的目前最低的良好生产实践要求，确保这样被生产出的药品会达到该法案（FD&C Act）的安全要求，具备其鉴别和剂量，并达到其所声称的或其所代表的工艺的质量和纯度。

医疗器械的GMP要求，就像在最新版本中的描述，是用来“管控用于人的成品医疗器械在设计、生产、包装、标示、安装和售后服务方面所采用的方法和所使用的厂房和控制”。

良好实验室实践（GLP）在1979年定稿，它被定义为用来进行非临床的实验室研究的良好实验室实践。这些研究是用于支持或意欲用于支持申报被FDA监管的产品的研究或上市许可，这些产品包括食品和着色添加剂、动物食品添加剂、人用兽用药品、人用医疗器械、生物制品和电子产品。符合GLP的要求是为了确保所提交的有关产品安全的数据的质量和完整性（integrity）。

在这之前的几年，医疗器械修正案（在1976年被签发为法律）就加强了FDA对的医疗器械的监管的权力。这个法律的落地和宫内节育器的不幸事件有关，当时有近两百万人在使用这种节育器，许多使用者都被严重致伤。这个产品在1975年被撤市，因为它的使用与高发盆腔感染、不育和某些死亡有关。

医疗器械法案的修正案要求多数医疗器械的生产者（特别是中等或高风险器械的生产者）在产品上市前向FDA提供这些医疗器械的安全性和有效性的数据。另外，这个法律还提供了一个对医疗器械上市前和上市后的监管系统，包括FDA检查，以确保医疗器械生产公司遵守GMPs, 保留适当的产品设计和生产记录，以及维护一个处理投诉的体系。这些要求在今天看来都是毫无疑问的了。

20世纪的80年代和90年代被投毒的扑热息痛胶囊。在1982年，12岁的Mary Kellerman告诉她父母她感觉自己好像是感冒了。她父母就给了她一颗加强剂量的泰诺扑热息痛胶囊，可几个小时之后她就死了。另有其他6人也在这次不幸的事故中死亡，包括三人来自同一个家庭（兄弟俩和其中一个的妻子）和一个刚刚生了第四个孩子的妇女。

强生（Johnson & Johnson）在全美发起召回了3千1百万瓶泰诺。他们的调查揭示了一个犯罪的捣乱者（这个人一致没有被查出来或被判刑）打开了扑热息痛的瓶子，往里面放了一些含有用氰化物的胶囊。强生公司销毁了所有的被召回的3千1百万瓶美国当时销量最大的非处方药（OTC）。 FDA于是颁布了对所有人用非处方药的防止恶意破坏（temper-resistant）包装的法规，并且将这个法规纳入了GMPs。美国国会也于1983年通过了《联邦反恶意破坏法案》，也使得对消费者产品的包装进行破坏的行为成为犯罪。

这个扑热息痛悲剧对制药工业产生了重大影响。不仅我们要对我们的所有的员工提供持续的GMP培训，确保他们被进行了足够和透彻的培训和监督，而且现在还要考虑谋害者如何可以利用我们的产品去伤害公众。

20世纪的80年代，FDA开始发布指南文件。这些指南文件为我们解读cGMP产生了重大影响。其中的一个文件就是1983年颁布的《制药工艺过程中计算机化系统检查指南》。这个指南给出了早期的对计算机系统性能的期望，也算是为开始计算机系统验证发出了信号。当然，非常著名的1987年的《工艺验证一般原则指南》勾画出了当时关于药品和器械的工艺验证的考虑或期望。这样的文件还包括“焦点思考（Points to Consider）”。尽管它们只是提供了非法律要求的原则和实践，却代表着FDA当前的想法和期望。

之前，在美国药物活性成分（APIs）都被称为药物化工材料（bulk pharmaceutical chemicals）。这个名词在2000年左右被改了，以体现有些活性成分是用生物的而非化学的过程生产的事实。词语“新化学体（new chemical entity）”也因同样的原因被称为“新分子体（new molecular entity）”。

L-色氨酸和5-羟色氨酸（5HTP）是自然产生的氨基酸，曾被广泛地推广为膳食补充剂和被用作帮助缓解失眠、抑郁症、肥胖症和儿童的注意力涣散障碍症。在1989年，一种被称为嗜酸粒细胞增多肌痛综合症（EMS）的流行病被认为和含有L-色氨酸的膳食补充剂有关。美国疾病控制中心（CDC）识别出超过1千500百多例的EMS，包括至少38例死亡者，都是与L-色氨酸相关联。在FDA和Mayo Clinic所进行的测试中，在市场上的一些L-色氨酸产品中确认有杂质。其中一种杂质被称为峰X。尽管峰X的强度并不清楚，它被发现存在于1991年的一例与L-色氨酸相关的EMS患者。不幸的是，该病1989年流行的准确原因以及EMS与5-羟色氨酸（5HTP）的准确原因一直没有被搞清楚。部分原因是在体内5-羟色氨酸（5HTP）是从L-色氨酸合成而来的。研究工作没有能够给出结论解决EMS到底是由L-色氨酸引起的，还是由5-羟色氨酸（5HTP）引起的，还是由一个或多个杂质引起的，亦或是由其因素引起的。

足够有趣的是，在美国用于生产药品的70-80%或更多的APIs是来自于其他国家，而那些国家的生产标准也许没有美国那么严格。为此，欧盟和美国都在2000年前后颁布了生产API的指南的草稿。美国的草案文件《工业指南：API的生产、加工、或存储》是在1998年发布的。药品GMPs也曾被考虑用于API的生产，这只是当时的考虑，没有实现。直到2016年9月， FDA将ICHＱ7正式颁布为行业指南。

20世纪90年代还推出了对药品和生物制品的GMP的修正。包括发布著名的《电子记录的最终规则》(21 CFR Part 11)，要求有控制确保所有数据和所使用的计算机系统的安全和准确。

仿制药丑闻。美国国会于1992年通过了《仿制药实施法案》来强制实行在仿制药注册申请中发生的非法行为所导致的“从业禁令（debarment）”和其他处罚。这个1992年法案的由来是行贿和欺骗案例--一个或多个仿制药公司的管理人员向FDA的药品审评人员行贿。这个仿制药公司没有测试自己公司的仿制药样品，而是进行造假测试了原研药的样品并将这些测试结果作为仿制药申报。貌似有一个受贿者接受了两张$500美元的购物卡。你能够想象就为了这两张购物卡而去冒丢工作或性命而且要进监狱的风险吗？尽管通常是公司管理人员被控诉造假或其他问题，也有仿制药公司的低层的员工被成功地控诉造假合格证书（CoA）、销毁样品、被指使更改生产指令和造假记录来掩盖或掩饰生产变更。在仿制药丑闻中的被发现有罪的那些人员都被禁止在制药领域工作。

进入21世纪，药品监管体现了国际协同。人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）是来自欧、美、日的代表组成的一个共同体，起草发布了一系列的质量、安全和有效性的文件。当这些文件被采纳或被ICH定稿，这些文件就成为所有成员国的“行业实践”。1996年的ICH E6关于良好临床试验实践已经成为了进行人体临床试验的事实上的标准。好几个其他指南文件，包括一系列的Q文件。尽管这些指南和指南草稿并不是法律文件，它们代表着目前对这些问题的想法而且会被迅速地采纳并/或被认为是目前的行业实践。

展望未来
美国FDA网站上有关“工艺放大和上市后变更”的文件为对已经被批准的药品进行变更需要做什么提供了指南。这些文件逐项列举出了基于所提出的变更的重要程度或风险所要求的信息类别或研究。对于生物制品，制药公司需要起草“可比性方案”来阐述所提出的变更。当我们进入二十一世纪，让我们记住我们都有责任。我们将会在天天的工作中看到其他人看不到的事情，或者我们会比另外一些人更快地得出结论。在我所教授的班级里，我总是要求人们说出自己的想法—而且要一致说下去，直到重要的问题得到解决。否则的话，患者、公司或员工就可能会遭殃。我们的行业有两个特点：她的存在是为了改善患者的生活质量、减轻痛苦或疼痛，和为了找出疾病的治疗方法。我们的行业也同时是被高度监管的。在一个理想的世界里，也许我们不需要监管，但是我们不是生活在一个理想的世界里。

致谢

本文是根据Barbara K. Immel博士的“A Brief History of the GMPs for Pharmaceuticals 美国药品GMP简史”一文编译。原文发表于2001年。配图来自网络。

参考文献

Barbara K. Immel, A Brief History of the GMPs for Pharmaceuticals, Pharmaceutical Technology JULY 2001

附：美国GMP大事时间表

•1906年纯净食品和药品法案
建立了一个最早的政府监管机构（现在的FDA）；经过25年的游说，这个法案使得销售“不符合”或“不实宣传”的食品和药品成为不合法。

•1938年的联邦食品药品和化妆品（FD&C）法案
悲剧事件：用有毒的溶剂生产的磺胺类药品导致107位死亡。结果：要求药品生产者在上市前证明其产品的安全性

•1941年的两个不相关的事件
胰岛素修正案要求FDA测试和认证胰岛素的纯度和效价。悲剧事件：销售被苯巴比妥〔一种安眠药和镇静剂〕污染的磺胺噻唑片导致接近300人死亡和受到伤害。结果：美国FDA彻底地修改了对药品的生产和质量的控制，这是后来被称为GMPs是开端。

•1962年的KH药品修正案
悲剧事件：反应停引起欧洲的成千的婴儿的畸形。结果：药品生产商必须在药品上市前证明其产品的有效性以及确保更严格的测试

•1978年的药品和器械的CGMP最终发布 (21 CFR 210–211 and 820)
建立了药品和医疗器械的生产、加工、包装或存储最低的良好生产实践（GMPs）

•1979年GLP最终发布 (21 CFR 58)
建立了用于支持人和动物药品、人用医疗器械和生物制品的研究或市场准入的申报所进行的非临床实验研究的良好的实验室实践

•1982年发布了非处方药产品的防破坏包装的法规
悲剧事件：扑热息痛胶囊被投毒氰化物造成7例死亡。结果：修正GMPs要求防破坏的包装

•1983年有两个不相关的监管事件
“药品加工中的计算机化系统的检查指南”开始了对计算机和计算机验证的更严格的控制。联邦反破坏法案使得破坏消费者产品的包装成为联邦犯罪

•1987年的工艺验证一般指导原则
美国FDA关于工艺需要验证的期望被勾画出来了。

•1992的仿制药执行法案
由仿制药简约申报中的非法行为促成。结果：建立了黑名单处罚

•1996年提出了对美国药品和生物制品CGMP的修正
增加了详细的关于验证、混合均匀度、防止交叉污染和处理测试结果不合格（OOS）的要求。

•1997年电子记录的最终发布(21 CFR 11)
要求确保所有的电子数据的可靠性和安全性的控制

•1998年的草案指南
生产、加工或存储药品有效成分和药品生产中测试结果不合格（OOS）的调查

OOS检查重点，OOS调查相关缺陷汇总

2019-04-28 15:33:00 +0800

FDA下一阶段更加关注OOS调查

FDA药品审评与研究办公室（CDER）国际药品质量处处长CarmeloRosa于去年11月4-7日在费城召开的ISPE年会上表示，随着FDA对制药行业数据可靠性检查的结果开始显现，在其中发现了更多关于超标（OOS）调查的问题。

一些公司不再掩盖分析实验室的超标结果，使得最容易出问题之处显露出来。Rosa表示：“现在我们要做的是调查，但是调查本身却有缺陷。”多位行业顾问表示，OOS调查使他们非常忙碌。一个原因在于，正如Rosa所说的，由于已经加强了数据可靠性，一些客户必须进行更多的此类调查，或许还要学习如何开展这些调查。

但问题同样也出现在数据可靠性方面被视为强项的大型制药公司。虽然可能存在人员流动率与员工胜任程度等方面的问题，但目前尚不清楚具体原因。有猜测认为，一些制药商可能会将这些OOS调查的责任推到企业内较低层级员工身上，这些层级的员工可能是不具备高学历的工程师或技工，他们缺乏找到根本原因所需的分析架构。

尺有所短：表现强劲的工厂也有差劲的实验室

2016年，瑞士St. Gallen大学在开展FDA资助的一项研究发现OOS调查问题的一些线索。

领导这一研究项目的Thomas Friedli教授2018年11月7日在费城ISPE年会上所作的报告中，讨论了一个重要研究结果：就质量来讲，制药设施与其分析实验室并不总是处于同一条轨道上。Friedli表示，在差劲的工厂中可以有非常好的实验室，而在表现强劲的工厂中，也会有差劲的实验室。

OOS调查相关缺陷汇总

频繁将OOS归因为人为因素

The reportspoke of hundreds of cases in which OOS-results had been invalidated withoutscientific and traceable root-cause analysis because of human errors. It wasfurther considered a critical deficiency that the deviation and OOS management(including related protocol and review systems) was designed in a way so thatdiscrepancies were systematically not documented.

缺陷报告提到调查归因为人为失误的OOS结果达数百个之多，而没有科学和可追溯的根本原因分析。检查人员认为该公司的偏差和OOS管理（包括相关方案和回顾体系）未能有效记录异常，并进一步确定为严重缺陷。

将OOS结果归因为人员不遵守SOP，但未解释人员为何不遵守SOP

Your firm failed to thoroughly investigateout-of-specification (OOS) assay test results for your over-the-counter (b)(4)cream, lots (b)(4),(b)(4), and (b)(4). You retested the samples and invalidatedthe OOS results without any scientific justification.You released these lotsinto the U.S. market in September 2017.

你公司未能彻底调查你们的OTC药品XX膏批号XX、XX和XX的OOS含量检测结果。你们复测了样品，然后宣布OOS结果无效，却并无任何科学论证。你们将这些批次于2017年9月放行到了美国市场。

In your response, you stated that your analystsfailed tofollow yourOOS checklist procedures. You committed to revising theapplicable procedures and retraining analysts.

在你们的回复中，你们声称你们的化验员未能遵守你们的OOS检查清单程序。你们承诺会修订适用的程序并重新培训化验员。

Your response is inadequate because you did notextend thescope of your investigation to include a retrospective evaluation ofall OOS results that were invalidated without scientific justification. You didnot determine the root cause for the original OOS results or explain why youranalysts failed to follow your procedure.

你们的回复是不充分的，因为你们并未延伸你们的调查，包括回顾性评估所有被宣布无效而没有科学论证的OOS结果。你们并未确定原始OOS结果的根本原因，亦未解释为何你们化验员未能遵守你们的程序。

In response to this letter, provide a summaryreport on the retrospective review of all invalidated OOS results obtained forproductsdistributed to the U.S. market. If your investigation reveals that youreleased drug products that did not meet specifications, indicate thecorrective actionsyou have taken or will take, such as notifying customers orrecalling products.

在回复此函时，请提交一份回顾所有销售至美国市场产品被宣布无效的OOS结果的综述报告。如果你们的调查显示出你们放行的药品并不符合质量标准，请写明你们已采取和将要采取的纠正措施，如通知客户或召回药品。

——韩国Kolmar Korea Co.Ltd.

OOS归因为人员因素（实验员错误）后，未对该实验员所做所有实验进行回顾

Your OOS investigation numbers 310016652/310016653 for (b)(4) Tablets (b)(4)mg batches (b)(4)/ (b)(4) initiated January 7, 2019 and closed (b)(4), identified the root cause for OOS assay results as analyst used the incorrect diluent. You did not thoroughly evaluate other tests performed by this analyst by verifying the accuracy of results reported by this analyst. Your CAPA plan did not include verification of the accuracy of other results reported by this analyst. You concluded in your Impact Assessment you “Verified the concern analyst previous analysis and no OOS/OOT results derived due to analytical error. Hence there is no impact on the previous analysis of concern analyst”. Your verification consisted of confirming this analyst was not associated with other OOS/OOT investigations. Alltests and results performed by this analyst are suspect until you verify the accuracy of the results reported by this analyst. You do not have data showing you tested and confirmed samples tested by this analyst are within the known variance of the test procedure and that the results reported by this analystare reliable.

你们的OOS调查编号310016652/310016653，是关于某片剂含量OOS，启动日期20190107，关闭日期XX，识别根本原因为化验员使用了错误的稀释剂。你们没有通过验证该化验员所报告结果的准确性彻底评估由该化验员执行的其它检查。你们的CAPA计划不包括对该化验员报告的其它结果的准确性的验证。你们的影响性评估得出结论说你们“验证了该化验员之前的分析，没有因为分析错误发生的OOS/OOT结果。因此对该化验员之前的分析没有影响”。你们的验证只是证明了该化验员与其它OOS/OOT调查没有关联。如果你们没有验证该化验员报告的结果的准确性，所有由该化验员执行的检测和结果均是可疑的。你们没有数据证明你们对该化验员所检测的样品进行了检测并确认其结果在分析方法的已知波动范围内，证明该化验员所报告的结果是可靠的。

OOS归因后，评估不充分

Your OOS 310016465 documents out of specification assay results for (b)(4) Capsules USP (b)(4)mg batch (b)(4) during six-month long-term stability study conditions. You have been utilizing an in-house test method which you validated February 2008. That method requires use of (b)(4) capsules to be dissolved in (b)(4)ml of solution (b)(4) micrograms/ml. You performed hypothesis testing as part of this OOS investigation and changed the method to utilize (b)(4) capsules dissolved in (b)(4) ml of solution((b)(4) micrograms/ml). Results obtained from this hypothesis testing,utilizing a different concentration from your original method, were within specification. Rather than testing the other (b)(4) batches on the U.S. market, you conducted an impact assessment. You do not have a scientifically valid reason for recalculating the results of the previously tested, approved and shipped batches. You have not verified your original in-house test method nor the un-validated method you used to conduct analyses for (b)(4)mg strength (b)(4) Capsules USP are at least equivalent to the USP monograph method. Additionally, there are currently no less than (b)(4) batches of the (b)(4)mg strength of (b)(4) Capsules USP on the U.S. Market and you have not performed the comparison test between the USP monograph method and your in-house method utilized to test,approve and ship batches of that strength of the drug product.

你们的OOS 310016465记录了某胶囊6个月长期稳定性试验中含量OOS。你们使用的是2008年2月验证过的内控方法。该方法要使用XX粒胶囊溶于XXML的XX微生物/ML的溶液中。你们进行了假设性测试，作为此OOS调查的一部分，并修改了方法将XX粒胶囊溶于XXML的XX微生物/ML的溶液中。该方法修订了原始方法中的浓度，所得结果符合质量标准。你们没有检测美国市场上有其它XX批次，只是进行了影响性评估。你们没有科学有效理由来重新计算原来检测并批准发货的批次的结果。你们未验证你们原来的内控方法，亦未验证你们用来分析某胶囊的方法至少等同于USP各论方法。另外，目前美国市场上至少有XX批次该胶囊，你们没有将你们用于检测、批准和发货批次的内控方法与USP各论方法进行对比检测。

——Dr.Reddy’s Laboratories Ltd

OOS纠偏措施2年未实施

Your firm rejected (b)(4) batch (b)(4) for assayfailure on October 23, 2015. You opened an investigation the same day andsubsequently closed the investigation a few months later on March 20, 2016. Youdetermined the root cause of the failure to be (b)(4) from the (b)(4)in March,2016, but as of our December 2017 inspection, more than two years after thefailure, you had not implemented a corrective action to address the root causeyou identified. In the interim, your quality unit released at least (b)(4)batches of finished (b)(4) API.

你公司于2015年10月23日因含量不合格而拒收了XX批号。你们在同一天启动了调查，在几个月之后于2016年3月20日关闭了调查。你们在2016年3月确定不合格的根本原因是XX中的XX，但直到2017年12月检查时，在不合格发生2年之后，你们仍未实施纠正措施来解决你们所识别出的根本原因。在此期间，你们质量部门放行了至少XX批次的XX原料药成品。

Your response stated that you will reopen theinvestigation into this failure. You also stated that the (b)(4) subsequentlyreleased batches met specifications, and analytical trends were consistent withpreviously manufactured batches. However, you failed to include data supportingthis statement.

你们的回复声称你们会重新开启针对此不合格的调查。你们还声称之后放行的XX批次均符合质量标准，并且分析趋势与之前所生批次是一致的。但是你们并未包括数据来支持这一声明。

In your response to this letter, provide a detailedsummaryof your investigations. Assess the risk of your decision to manufactureand release an additional (b)(4) batches even though you had not implementedany corrective action to resolve the problem your own investigation identifiedas the root cause for batch (b)(4)’s assay failure. Include any additionalsampling and testing you performed between October 25, 2015, and December 2017to support your release decisions.

在你们对本函的回复中，请提交一份详细的调查总结。评估你们并未执行任何纠正措施来解决你们在调查中发现认为是XX含量不合格根本原因的问题，就决定生产和放行其它XX批次的风险。在其中包括所有于2015年10月25至2017年12月期间的附加取样和检测来支持你们的放行决策。

In addition, provide an action plan with timeframesfor a global assessment of your corrective actions performed over the pastthreeyears. Ensure this assessment identifies all investigations and thecorrective actions and preventive actions that you initiated in response toyour investigation findings, and that it shows how you determined that youexpanded your investigations to other potentially affected batches.

此外，请提交一份对你们在过去3年实施的纠正措施的全球评估时间表和行动计划。确保此评估能识别出所有调查和针对调查中的发现而启动的CAPA，以及显示你们如何确定你们延伸调查至其它潜在受影响批次的情况。

将微生物超标OOS归因为生物安全柜污染，但无充分的证据说明

Your quality unit released (b)(4) batch (b)(4)onApril 30, 2015, despite a total aerobic count of greater than (b)(4) colonyforming units/gram (CFU/g). The specification is less than (b)(4)CFU/g. Yousold this batch of (b)(4) to a firm that manufactures sterile finished drugproducts used to treat (b)(4) patients in the United States.

你们质量部门在2015年4月30日放行了XX批次XX产品，但该批次总需氧菌计数大于XX菌落数/克（CFU/g）。质量标准是小于XXCFU/g。你们将此批次销给了一个生产无菌制剂产品用于治疗美国XX患者的公司。

When you observed the failing result on April 15,2015, you initiated an out-of-specification (OOS) investigation. When youclosed the investigation on April 24, 2015, you concluded, without adequateevidence, that a biohazard cabinet was a potential source of contamination andreleased the batch.

在你们于2015年4月15日发现此不合格结果时，你们启动了OOS调查。当你们于20150404关闭此调查时，你们得出结论说生物安全柜是潜在污染源，然后放行了此批次，但并无充分的证据。

Your response stated that you revised your SOP forhandling OOS results to clarify resampling and retesting. However, the rootcause you identified lacked scientific justification, and you did not provideevidencethat supported your release of batch (b)(4).

你们的回复声称你们修改了你们的OOS结果处理SOP，写明重新取样和重新检测。但是，你们所发现的根本原因缺乏科学论证，你们并未提交证据支持你们放行XX批。

In your response to this letter, assess the risksof your decision to release batch (b)(4) despite the microbiological testfailure and despite the inadequacy of your investigation into the cause of thefailure. Provide your plans for addressing product quality and patient safetyrisks for any drugs still in distribution, including potential recalls ormarketwithdrawals. Provide an updated OOS procedure that requires the speciation ofmicrobes found as a result of any microbial analysis.

在你们对此函的回复中，请评估你们在微生物检测不合格情况下，以及你们对不合格原因调查不充分情况下决定放行XX的风险。提交你们解决仍在销售中所有产品的质量和患者安全风险的计划，包括可能的召回或市场撤回。提交一份更新后的OOS程序，要求将微生物形态作为所有微生物分析的结果。

频繁判定OOS结果无效

Your firm frequently invalidatedinitialout-of-specification (OOS) laboratory results without an adequateinvestigationthat addressed potential manufacturing causes.

你公司频繁地宣布初始的OOS化验室结果无效，却并无充分的调查来说明潜在的生产原因。

A.     AssayFailure

含量不合格

While conducting component release testing on (b)(4)activepharmaceutical ingredient (API) batch (b)(4), your firm obtaineda failing assayresult of (b)(4)% (specification (b)(4)% to (b)(4)%).

在检测某批次中某API组分放行测试时，你公司得到了一个不合格的含量结果为XX%（标准为YY%-ZZ%）。

Data from the investigation demonstrated thatmultipleretest results were comparable to the initial OOS result. Initialretestsyielded four results ranging from (b)(4)% to (b)(4)%. Theseresultsincluded a freshly prepared sample, which tested at (b)(4)%.

调查数据显示多次复测结果与初始的OOS结果具有可比性。首次复测得到从XX%至YY%的4个结果。这些结果包括一份新制备的样品，其检测结果为ZZ%。

A second analyst tested a new set of samplesandobtained results including (b)(4)%, (b)(4)%, and (b)(4)%.You then performedthe test again. Only the last samples yielded significantlydifferent assayresults ((b)(4)–(b)(4)%).

另一化验员测试了一系列的新样品，获得结果为XX%、YY%和ZZ%。于是你们重新进行了检测。只有最后的样品获得了有着显著差异的结果AA-BB%。

Despite the findings of multiple values close totheoriginal OOS value, your firm invalidated the initial failing result,statingthat the initial result “shall be considered an outlier and retestresults shallbe reported as final results.” Although the investigation failedto identify aconclusive laboratory root cause, you did not conduct anevaluation of yoursupplier, and reported an average result for batch release.

尽管多个结果均接近原始OOS值，但你公司仍宣布初始不合格结果无效，声明初始结果“应作为离群值，复测结果应报告为最终结果”。尽管调查并未发现结论性的化验室根本原因，你们并未对你们供应商进行评估，而是报告了平均结果用于批放行。

It is not appropriate to use an “outlier test”toinvalidate your API assay result. Such statistical treatments do not identifythecause of an extreme observation, and are only of informational use inaninvestigation of chemical testing. Further, in this case, yourinvestigationincluded multiple retests that were the same or very similar tothe originalOOS result.

使用“离群检查”来宣布你们的API含量结果无效是不恰当的。此类统计学处理并不能识别出极端值的原因，在化学检测的调查中只能用作参考。另外，在此案例中，你们的调查包括了多次与原始OOS结果相同或非常相似的结果。

Our inspection also revealed additionalinappropriateuses of outlier testing. Your firm released other raw materialsand drugproduct batches by retesting and concluding that the original OOSresult was an“outlier.”

我们的调查还发现有其它的不当使用离群检查。你公司通过复测并得出结论说原始的OOS结果为“离群值”从而放行了其它原料和药品批次。

We acknowledge your firm’s change control onJanuary18, 2017, to remove the outlier test in your Handling of OutofSpecification Test Results standard operating procedure (SOP). Youalsoreversed your original decision to release(b)(4) batch (b)(4),and have nowrejected it. However, your response did not address API qualityissues that mayhave caused the low assay, and lacked an adequate reassessmentof the otherbatches released with the outlier test.

我们知晓你们公司在2017年1月18日的变更控制中删除了你们SOP《OOS检测结果处理程序》中的离群值检查。你们还推翻了你们原来放行XX批和YY批的决定，现在将其拒收了。但是，你们的回复并未说明可能会引起低含量的API质量问题，并且缺乏对采用离群值检查旅行的其它批准所做的充分的重新评估。

B.    Content Uniformity Failure

含量均一性不合格

Your investigation of content uniformity OOSresultsfor (b)(4) mg tablets for batch (b)(4) was inadequate. Twoindividualunits and the acceptance value (AV) were OOS for this batch, whichwas anexhibit batch filed in your (b)(4).

你们对某批次XXmg片剂的含量均一性OOS结果所做的调查是不充分的。该批次的2个单剂量和可接受值（AV）均为OOS，这2个批次是你们XX申报中的批次。

The initial assessment of the OOS results foundnoevidence of laboratory error by the analyst. Retests from stock solutionandre-sonicated samples yielded results consistent with the original OOSresults,and ruled out improper sonication and dilution error as root causes.Althoughthe investigation did not demonstrate a conclusive assignable cause,yousurmised that the “probable laboratory error” was inadequate cleaning of the(b)(4)shaft by the analyst. You then invalidated the initial OOS results andreportedtest results from a new set of (b)(4) units that passedspecifications.Your firm’s investigation indicated that this “confirmed” thatthere was alaboratory error.

对OOS结果的初始评估未发现证据证明化验员引起的化验室错误。对贮备液和重新超声的样品复测所得结果与原始OOS结果一致，排除了超声和稀释错误的根本原因。尽管调查并未证明有结论性可归因原因，你们臆测“可能的化验室错误”是分析员对XX轴清洁不充分。然后你们宣布初始OOS结果无效，报告了一套新的合格的检测结果。你们公司的调查说这样就“确认”了存在化验室错误。

When an investigation lacks conclusive evidenceoflaboratory error, a thorough investigation of potential manufacturingcausesmust be performed. The test of(b)(4) units for content uniformityisintended to represent different parts of a batch, and to help detectifportions of the batch are non-uniform. Your acceptance of the resultsfromtesting a new set of (b)(4) units based on an unproven hypothesiswasinsufficient to conclude the investigation. In addition to furtherlaboratoryinvestigation, your firm should have identified possiblemanufacturing causesand more extensively characterized uniformity of the batch.

如果一份调查缺乏结论性证据证明化验室错误，则必须对潜在的生产原因进行彻底调查。对XX剂含量均一度的检测意在代表同一批次内的不同部分，帮助发现该批次是否不均一。你们基于未经证实的假设来接受一套新的检测结果是不足以对该调查做出结论的。除了深入的化验室调查以外，你们公司还应识别出该批次可能的生产原因，以及更为广泛的特性均一性。

Insufficient cleaning of the (b)(4) shaft wasalsocited in a previous investigation as the presumed root cause of OOScontentuniformity results for batch (b)(4) of(b)(4) mg tablets.A different analystperformed that test, and your corrective action andpreventive action (CAPA)plan required retraining staff.

XX轴清洁不充分在之前的调查中也曾被引用作为XX批XXmg片剂假定的含量均一性OOS结果的根本原因。一个不同的化验室实施了检测，然后你们的纠正预防措施计划要求对员工进行重新培训。

In your response, you indicate that SOP CQA-063AnalystQualification has been revised to state that “if (b)(4) times errorisrepeated then the analyst shall be requalified on the specificanalyticaltechnique.” However, your response did not sufficiently addressimprovements inyour quality system that will ensure that flaws in writtenlaboratoryprocedures and analytical equipment will be corrected.

在你们的回复中，你们说SOP CQA-063“化验室资格确认”已进行了修订，声明“如果错误重复XX次，则该分析员应对某项分析技术重新进行资格确认”。但是，你们的回复中并未充分说明对你们质量体系的改进，以确保会纠正书面的化验室程序和分析设备中的缺陷。

——Lupin Goa

无效OOS发生率过高

Your firm invalidated initial OOS laboratoryresultswithout adequate investigations. From January 1, 2015, to December 31,2016,you invalidated nearly all (134 out of 139) initial OOS results andattributedthem to laboratory error. Although some investigations failed toclearlyestablish that laboratory error occurred, you did not conduct afull-scaleinvestigation to thoroughly review potential manufacturing causes andassesscommercial history to identify similar instances of high variation or OOSresults.

你们公司未经充分调查即宣布初始OOS结果无效。自2015年1月1日开始至2016年12月31日，你们宣布了几乎所有的初始OOS结论无效（共139个，其中134个被宣布无效），并将其归因于化验室错误。尽管一些调查并未清楚说明所发生的化验室错误，但你们并未实施全面调查来彻底审核潜在的生产原因，评估商业化历史，以识别出大量波动或OOS结果的类似情况。

For example, you opened laboratoryinvestigationOOS/C/16/IN2/FP/011 after obtaining an OOS finished product assayresult of (b)(4)%(release testing specification: (b)(4)–(b)(4)%) for(b)(4)tablets USP (b)(4) mg, batch (b)(4). You discarded the originalvial thatyielded the OOS result, which violates your OOS procedure. Testing ofstock solutions,including (b)(4) and re-dilution, yielded slightlyhigher passing results((b)(4)%, (b)(4)%, (b)(4)%). Basedon a triplicate retest, you invalidated theinitial failing result withoutinvestigating the potential manufacturing rootcauses.

例如，你们在得到XX片剂产品含量结果XX%之后（放行标准为XX-YY%）启动了化验室调查OOS/C/16/IN2/FP/011。你们抛弃了产生OOS结果的小瓶，这是违反你们的OOS程序的。对贮备液进行检测，包括XX和重新稀释液，得到结果略高于标准要求。根据3次复测结果，你们未调查潜在的生产根本原因即宣布初始不合格结果无效。

You had also obtained a low assay result for batch(b)(4),and again reported passing retest results without an investigation ofpotentialmanufacturing causes of the OOS assay result.

你们也得到XX批的低含量结果，也是未对OOS含量结果进行潜在生产原因调查即重新报告了合格的复测结果。

Your CAPA have often been limited to retrainingyouranalysts. Improvements in analytical methods and equipment were not generallyimplementedto enhance robustness and prevent errors.

你们的CAPA通常局限于重新培训化验员。一般也不对分析方法和设备进行改进来提高耐用性，防止错误。

In your response, you committed to track and trendOOSresults to identify specific tests and analysts who may be sources of therootcause. Additionally, you stated that your process for invalidating anOOSresult and accepting retest results will be more rigorous.

在你们回复中，你们承诺要追踪OOS结果，并进行趋势分析来识别出具体的检测和可能是根本原因来源的化验员。另外，你们声明说你们宣布OOS结果无效的程序和接受复测结果会更为严格谨慎。

We acknowledge your improvements in human error riskmitigationand tracking OOS trends to identify more sustainable solutions. Wealso notethat you are endeavoring to improve your OOS procedures. However,your responsewas inadequate because your investigation procedure did notappear to besufficiently remediated. You also did not perform a retrospective assessment toidentify all OOS results which were invalidated without strongscientificjustification and clear evidence. Furthermore, your response did notreviewproduction to determine whether OOS results were due to potentialproblems inmanufacturing (e.g., in-process hold times), rather than an assumedlaboratorycause.

我们了解你们改善了人为错误风险降低和追踪OOS趋势分析来识别出更为持续的解决方案。我们也注意到你们努力在改进你们的OOS程序。但是，你们的回复是不充分的，因为你们的调查程序弥补的不够。你们也没有实施回顾性评估来识别出所有的无强大科学论证和清晰证据即被宣布无效的OOS结果。另外，你们的回复未对生产进行审核以确定是否OOS是由于生产中潜在的问题（例如中间体保存时长），而不是所假定的化验室原因。

——印度Lupin Indore

2016年6月16日， FDA对印度 Lupin 公司一所设施的检查中观察到的批检验中无法解释的高差异率提出担心。该 483 中的第一个观察项关注未解释的差异，强调 Lupin 两年内在某些批放行和稳定性测试中的超标（OOS）结果中 87% 无效。

2017年4 月 3 日 Mylan 公司的警告信中提到其在印度Nashik 的工厂在 2016 年上半年中存在72% 无效 OOS 率。

OOS调查不充分

2018.07.05 印度Baxter (Claris Injectable Ltd.)公司，稳定性研究中出现OOS结果，没有进行充分的调查，而是将结论归结未色谱柱柱效差，但色谱峰型正常，系统适用性满足要求，实验室管理人员说，保留时间，理论塔板数，拖尾因子显示均正常，没有找到根本原因，但重新复测结果符合规定，所以就作废了起始的OOS结果。

2018.07.05 印度Baxter (Claris Injectable Ltd.)，稳定性研究的杂质项目出现OOS结果，第2名实验员重新配制样品并用原先老的色谱柱及新的色谱柱重新检测，结果老的色谱柱与新的色谱柱均出现OOS结果，但调查结论却是进样小瓶污染，这个结论没有足够的数据支持，通过复测留样，作废起始的OOS结果。

2018.07.27 中国珠海联合实验室，没有对OOS结果进行足够的调查，含量项目一个批次出现OOS结果，结果偏低较多，另一批次，再次得到OOS结果，简单的调查之后，就将结论归结到玻璃器皿没有彻底清洁，并作废了OOS结果，并将2个批次的样品进行了放行。

阴阳实验室记录，隐瞒OOS结果

Dual sets of laboratory records and uninvestigatedOOS results

2套化验室记录和未经调查的OOS结果

Our investigator also found that you failed todocument, investigate, and resolve out-of-specification (OOS) results in yourlaboratory. The investigator identified two sets of laboratory testing recordsfor four (b)(4) batches and five (b)(4) batches: one set of records includedOOS results; the second set included results within specifications. You couldnot provide evidence to support the passing results. You also failed to conductinvestigations for the OOS results. Your quality department acknowledged thispractice during the inspection.

我们的调查员发现你们未记录、调查和解决你们化验室中的OOS结果。调查员发现4批次XX和5批次XX均有2套化验室检验记录：一套记录中有OOS结果，第二套记录里的结果则符合标准。你们未能提供证据支持合格结果。你们亦未对OOS结果进行调查。你们的质量部门知晓了检查中发现的这些事情。

——Warning Letter320-18-51吉林舒兰合成药业股份有限公司

通过简单复测判定OOS结果无效

Your original atomicabsorption analysis of (b)(4)sample 15/0871 was out-of-specification(OOS). A retest of the sample was alsoOOS. A third sample was retested andfound within specifications. Youinvalidated the OOS results withoutjustification or documented investigation.

你们对XX样品15/0871的原始原子吸收分析结果不合格OOS，对该样品复测结果也是OOS。第三个样品进行了复测，发现符合质量标准。你们宣布OOS结果无效，但没有论证或书面调查。

——Warning Letter320-18-38 法国Quali-Controle&Quali-Controle C.E.BAC

滥用假设检验/离群值检验判定OOS结果无效

Our review of your out-of-specification (OOS)investigations found that you lacked adequate procedures for investigating, andscientific justification to invalidate, OOS results.

我们审核了你们的OOS调查发现你们缺乏充分的调查程序和无效OOS的科学论证。

OOS Results for Assay

含量OOS结果

You initiated an investigation of an initial OOSassay result for (b)(4) batch (b)(4), which was found to be significantly belowspecification ((b)(4)–(b)(4)%). You also initiated an investigation of aninitial OOS assay result for (b)(4) batch (b)(4), which also yielded a testresult below specification ((b)(4)–(b)(4)%).

你们对XX批次XX产品发起了一份含量严重低于标准的OOS结果调查。你们还发起对（b）（4）批次（b）（4）产品的初始OOS结果的调查，其也产生低于标准（（b）（4） - （b）（4）％）的测试结果。

In both cases, your brief investigations found noanomalies and only stated that it was possible that the sample glassware wasnot thoroughly cleaned. Although you did not identify a laboratory error andlacked scientific justification, you invalidated the OOS results. Your firmreleased both batches based on passing retests.

在这两种情况下，你们简短的调查都没有发现任何异常现象，只是说样品玻璃器皿可能没有彻底清洗。尽管你们没有发现实验室错误，也没有科学论证，你们还是判定OOS结果无效。贵公司依据复测的合格结果放行了这两批产品。

Your acceptance of the passing results based on anassumed laboratory error was insufficient to invalidate the original failingresult and conclude the investigation.

你们基于假定的实验室错误判定初始OOS结果无效，结束调查并接受复测结果是不充分的。

Re-analysis of the actual solutions, test units,and glassware is an integral part of an investigation to determine whether alaboratory error may have occurred. This assessment, in tandem with hypothesistesting if initial re-examinations do not reveal a root cause, is instrumentalin determining whether there was a causative laboratory error. Whenever alaboratory investigation lacks conclusive evidence of laboratory error, it isessential that the investigation extends to a thorough investigation ofpotential manufacturing causes.

重新分析实际溶液，测试单元和玻璃器皿以确定是否可能发生实验室错误，是调查中不可或缺的一部分。如果初步重新检查没有揭示根本原因，这种评估与假设检验相结合，有助于确定是否存在成为原因的实验室错误。任何实验室调查缺乏与实验室错误的确凿证据，都必须将调查扩展到对潜在生产原因的彻底调查。

Your response acknowledged that there was “noscientific justification or studies performed to evaluate or prove thishypothetical root cause.”

你们的回复承认“没有执行科学论证或研究来评估或证明这个假设的根本原因。”

Since our inspection, your indicated that you haveshown that the API may degrade in the presence of residual detergent inglassware. However, your response did not include your study data.

自我们检查以来，你们表示你们已证明API可能会在玻璃器皿中残留清洗剂的情况下降解。但是，你们的回复不包括你们的研究数据。

OOS Results for Residual Solvent

残留溶剂OOS结果

You initiated investigation P201611001 for aninitial OOS result of (b)(4) parts per million (ppm) in your (b)(4)residualsolvent test (specification: not more than (b)(4) ppm) for (b)(4) API batch(b)(4). The investigation did not reveal laboratory testing anomalies. Youtested another sample preparation three times and obtained results very closeto the specification upper limit ((b)(4), and (b)(4) ppm). You invalidated theinitial failing result, stating that your statistical analysis showed asignificant difference between the original value and the retest results. Yourinvestigation lacked further assessment of the root cause of the failingresult.

你们对XX批次XX原料残留溶剂检验XXppm的初始OOS结果发起调查。调查未查出实验室异常。你们检验了另一份样品三次并得到非常接近标准上限的结果。你们判定初始OOS结果无效，并声明你们的统计学分析显示初始值与复测值有显著差异。你们的调查未能进一步评估不合格结果的根本原因。

You released the batch to use as an intermediate inyour in-house production of (b)(4) batches of (b)(4) API (batches (b)(4)).

你们放行了这个批次作为中间体用于XX批XX原料药的生产。

It is not appropriate to use an “outlier test” toinvalidate your API test results. Such statistical treatments do not identifythe cause of an extreme observation and are only of informational use. In thiscase, your investigation included multiple retests that were near the upperlimit of (b)(4) ppm, similar to the original OOS result.

使用离群值检验来判定API检验结果无效是不恰当的。这种统计学处理未能确定极端原因，仅供信息使用。在此事例中，你们的调查包括多个接近标准上限的复测结果，其实与初始OOS结果相似。

Furthermore, your OOS investigation procedure,Q0100012.001, was inadequate because it did not adequately address the need toretest the original sample and specify when a new sample should be tested.

此外，你们的OOS调查规程也不充分，因为它没能充分满足复测原始样品的要求并规定何时应该检验新的样品。

We acknowledge receipt of your revised OOSinvestigation procedure. However, your response is inadequate because it doesnot meet CGMP. Your response stated that you can use an outlier test indetermining whether to “waive the requirement for conducting appropriatelaboratory investigation to determine definitive or potential root cause(s) forthe atypical result(s).” It is inappropriate for your procedure to permitwaiver of this requirement. Your OOS procedure should specify that outliertests cannot be used for anything other than auxiliary, informational purposes.

我们收到了你们修订后的OOS调查规程。但是，你们的回复是不充分的，因为它不符合CGMP。你们的回复说你们还是允许使用离群值检验来决定是否“免去适当的实验室调查以确定异常结果的确切或潜在根本原因的要求。”你们的规程允许免去这些要求是不恰当的。你们的OOS规程应规定离群值检验不能用于辅助，信息目的之外的任何其他方面。

Your response also indicated that your firm wasretrospectively assessing effects of previously-reported OOS results on yourproducts. However, your response did not provide related records to documentyour review or summarize findings. It is unclear whether the retrospectivereview included an evaluation of your use of the statistical outlier test toinvalidate OOS results.

你们的回复还表明贵公司正在回顾性地评估先前报告的OOS结果对产品的影响。但是，你们的回复未提供相关记录以证实你们的回顾或总结结果。目前尚不清楚该回顾性审查是否包括对使用统计学离群值检验判定OOS结果无效的评估。

OOS根本原因与相关记录自相矛盾

Our review of yourout-of-specification (OOS)investigations found that you did not use adequateOOS procedures, and lackedscientific justification to invalidate initial OOSresults. For example:

我们对你们的OOS调查审核发现你们并未使用充分的OOS程序，缺乏科学论断来判定初始OOS结果无效。例如：

a. Investigation reportOOS/2015/098 was initiated for an initial OOS resultin your related substancestest, where (b)(4)% and (b)(4)% (specification: notmore than (b)(4)%)was obtained for Impurity (b)(4) in (b)(4)API batches(b)(4)and (b)(4), respectively. Your investigation concludedthatover-sonication might have increased the temperature of the water bathandcaused degradation of the sample solution.

调查报告OOS/2015/098由于一个有关物质检测的初始OOS结果启动，某API批次检测的杂质结果分别为XX（质量标准为不得过YY）和ZZ。你们的调查结论是超声过度可能会增加水浴温度，导致样品溶解降解。

However, your investigationlacked evidence tosupport this possible root cause. Instead, yourinvestigation found that theanalyst only briefly sonicated the solution (forabout (b)(4)) at (b)(4)temperature. In addition, degradationstudies conducted as part of highperformance liquid chromatography (HPLC)validation showed that heat degradationwas minimal even after (b)(4) atextremely high ((b)(4)o C) temperatures.

但是，你们的调查缺乏证据来支持该可能的根本原因。相反，你们的调查发现化验员对溶液的超声时间很短（大约XX时间），温度为XX。另外，作为HPLC验证的一部分所实施的降解研究显示即使在极高温度XX下其热降解仍非常之小。

Although your investigationwas inconclusive, youdid not proceed to Phase 2 and investigate potentialcauses of the OOS resultrelating to deficient manufacturing and productquality.

尽管你们的调查并无法得出结论，你们并未进入第二阶段，调查与生产缺乏和产品质量有关的潜在OOS结果原因。

——Warning Letter320-18-12 德国Fresenius KabiAG

OOS原因未进行证实，仅通过复测代替原结果

Investigation reportOOS 50989 was initiatedfollowing initial OOS results for “relatedsubstances–unspecified impurities”for (b)(4) API stability batches (b)(4)and (b)(4). You concluded that the mostprobable cause of the OOSresult was contamination, although the source of thecontamination was notidentified or confirmed through your hypothesis study. Youinvalidated the OOSresults (as well as an additional failing retest from afresh sample preparationby a second analyst for batch (b)(4)) and reported the averageof sixretests. You failed to expand the investigation to review potentialcauses ofthe OOS result relating to deficient manufacturing and productquality.

调查报告OOS50989启动是因为XX原料药稳定性批准XX和YY的“有关物质—未知杂质”初始结果为OOS。你们得出结论说该OOS结果最可能的原因是污染，虽然污染来源并未识别出来，也未通过你们的假设性研究得到证实。你们宣布该OOS结果无效（由第二个化验员对XX批制备新鲜样品进行复测，结果仍不合格），报告了6次复测结果的平均值。你们未能扩大调查审核与生产缺乏和产品质量有关的潜在OOS结果原因。

——WarningLetter 320-18-12 德国Fresenius KabiAG

OOS调查规程不正确，投机取巧

Your OOSinvestigation procedure 036/—/QS/QA permitsan analyst to abort achromatographic run if an apparent OOS is observed priorto completing analysisof all samples scheduled to be injected in the sequence.Your quality control(QC) manager confirmed that analysts abort HPLC analyses ifthey “expect toinvalidate” them later for an assignable cause. For example, youaborted theHPLC sequence of (b)(4) API batch (b)(4) while observingthechromatographic run on the screen (“online monitoring”) in which anindividualunknown impurity tested at (b)(4)% (specification: NMT (b)(4)%).Therewas no machine malfunction (e.g., unstable system) that would justifyabortingthe automated analysis.

你们的OOS调查程序0366/—/QS/QA允许化验员在发现明显OOS结果但尚未完成该序列中所有样品分析之前中断色谱运行。你们的QC经理确认化验员如果他们“期望之后由于可归结的原因宣布无效”则中断HPLC分析。例如，你们在屏幕上（在线监测）发现色谱运行中出现一个单一未知杂质达到XX%（标准为不得过YY%）时，你们中断了XX原料药批次的HPLC序列。没有设备故障（例如，系统不稳定）支持中断自动分析过程。

Our investigators documentedapproximately 248instances of aborted sequences.

我们调查人员记录下了约248次中断的序列。

Your SOP was inadequate. Whenperforming a samplepreparation, it may be possible to identify an obviousmanual error at the timeof the mistake. In such a limited instance, it can beappropriate to discontinuethe sample preparation, immediately document thedeviation, and justify a newsample preparation. However, it is not appropriateto stop an in-progressautomated analysis because of an assumption that anearlier error may be causingan OOS result. Obtaining an unexpected result doesnot constitute an “assignablecause” and the assumption of such a cause is nota valid basis for interruptingan analysis. The automated analytical sequenceshould be allowed to proceed tocompletion, irrespective of the appearance ofundesirable analytical results onthe computer screen.

你们的SOP是不充分的。在执行一个样品制备时，发生错误时可能会发现明显的人为错误。在此类有限情形下，中止样品制备是恰当的，立即记录下偏差，论证新的样品制备。但是，由于假定更早的一个错误可能导致一个OOS结果从而停止一个正在进行的自动化分析则是不恰当的。得到一个非预期的结果并不构成一个“可归结的原因”，此类原因的假设并不是中断分析的有效基础。应允许自动化分析序列继续直到完成，而不管计算机屏幕上出现的是否所想要的分析结果。

We acknowledge your commitmentto correct thisdeficient SOP. Your response was inadequate because yourcorrections did notensure that lab investigations will be started immediatelyafter obtaining anOOS result. You acknowledged that in about nine of theexamples referenced bythe investigator, the original samples were notre-injected due to samplesolution stability. Notably, your method validationdata show that some of thesesample solutions are stable for up to (b)(4) atroom temperature. Promptre-testing of the actual stock, working, and HPLC vialsolutions is essential todetermine if mechanical error or preparation errormay have occurred. Timelyinvestigations of potential original laboratorysample preparations areessential to provide clear evidence and credibility forlaboratory errorhypotheses.

我们了解你们承诺要纠正该有缺陷的SOP。你们的回复是不充分的，因为你们的纠正措施并不能确保化验室调查会在得到OOS结果之后立即开始。你们说在调查员引用的大概9个例子中，由于样品溶液稳定性原因，原始样品并未重新进样。显然，你们的方法验证数据显示有些样品溶液在室温下稳定长达XX时间。立即重新检测实际贮备溶液、工作液和HPLC小瓶中的溶液对确定是否有可能发生机械性错误或制备错误是很基本的。对可能的原始化验室样品制备进行及时调查对于提供清楚证据和化验室错误假设可信度是很重要的。

Your response was alsoinadequate because your OOSprocedure failed to ensure that you proceed toPhase 2 whenever you lackconclusive evidence of laboratory error. A possiblelaboratory error isinsufficient to close an investigation at Phase 1. Inaddition, your procedureindicated that you can close an investigation when asecond analyst confirms theinitial OOS without moving to a Phase 2investigation. It remains unclearwhether all failing results would beinvestigated for their manufacturing rootcauses prior to closing aninvestigation. Further, even if an OOS result is notconfirmed by a secondanalyst, it should not be assumed that the initial OOStest result wasattributable to analytical error. Whenever an investigationlacks conclusiveevidence of laboratory error, a thorough investigation ofpotentialmanufacturing causes must be performed.

你们的回复不充分还因为你们的OOS程序未能确保你们在缺乏可得出化验室错误结论的证据时进入第二阶段。可能的化验室错误对于在第一阶段就关闭调查是不充分的。此外，你们的程序说如果第二个化验员确认初始OOS，则你们可以关闭该调查而不需要进入第二阶段调查。这里没写清楚是否所有不合格结果都需要调查其生产根本原因，方可关闭调查。还有，即使一个OOS结果没有被第二个化验员证实，也不应该假定初始的OOS结果应归因于分析错误。如果一个调查缺乏能给出结论的证据证明化验室错误，则必须对潜在的生产原因进行彻底调查。

——Warning Letter320-18-12 德国Fresenius KabiAG

尽管OOS相关批次被拒签，但未进行实验室和生产调查

You obtained an initialout-of-specification (OOS)viscosity test result for (b)(4) Cream lot (b)(4).The next two retest valueswere also OOS. You failed to conduct laboratory andmanufacturing investigationsinto these OOS results, which included identifyinga root cause and implementingcorrective actions and preventive actions (CAPA).Instead, you rejected thebatch without conducting an adequate investigation.

你们在XX霜批次XX的粘度检测中得到初始的OOS结果。接下来2次复测值也是OOS。你们未对这些OOS结果展开实验室和生产调查，包括识别出根本原因和实施纠正措施和预防措施（CAPA）。相反，你们没有进行充分的调查即拒收了该批次。

——Warning Letter320-18-16 韩国AN Co. Ltd

将个别OOS识别为事故而未进行调查

We also found that youinvestigated numerous OOSresults between February 2015 and April 2017 as“incidents” and not as OOSresults. Your “incident” procedure did not require asubstantive investigationof OOS results. Your response acknowledgesthat this procedure was inadequateand that consequently your decisionsregarding OOS results were not supported bysufficient inquiry and scientificrationale.

我们也发现你们在2015年2月至2017年4月间调查了大量的OOS结果，将其作为“事故”而不是作为OOS结果。你们的“事故”程序并不要求对OOS结果进行实质性调查。你们的回复告知说该程序是不充分的，因此你们对于OOS结果的判定没有充分的询问和科学合理性来支持。

——Warning Letter320-18-41印度KeshavaOrganics

During the inspection, our investigator reviewedthe electronic HPLC injection history for (b)(4) intermediate stability sample,batch (b)(4). The history indicated that the same vial was injected twice onJune 14, 2017. The first injection was not included in the final data packetprovided to the quality unit for batch review, and the intermediate batch wasultimately cleared for and used in manufacturing a finished lot of (b)(4) API,batch (b)(4).

在此次检查中我们检查人员审核了XX中间体XX批号稳定性样品的电子HPLC进样历史。该历史显示相同样品瓶在2017年6月14日进样2次。第一次进样未包括在提交给质量部门用于批审核的最终数据包里，中间体批最终放行并用于生产批次XX的原料药，批号为XX。

According to your quality control analyst, thefirst injection appeared abnormal because it did not show a peak at theexpectedretention time. The second injection, within specification, was used toreleasethe batch. There was no documentation, explanation, or investigation oftheabnormal result of the first injection.

根据你们QC化验员的说法，第一次进样显示不正常，因为在预期的保留时间内未出峰。第二次进样在质量标准范围内，所以用于放行该批次。第一次进样的异常结果并无文件记录、解释或调查。

Our investigator also observed similar instances inwhich abnormal injections were disregarded without investigation.

我们的检查人员还发现异常进样被忽略且未调查的类似情况。

In your response, you stated that you conducted adeviation investigation of batch (b)(4) on October 21, 2017, and you startedretesting retention samples of related batches at that time. Your response isinadequate because it lacks details of this deviation investigation. It also lacks a comprehensive assessment andremediation of your overall system for investigations of deviations, atypicalevents,complaints, out-of-specification results, and failures.

在你们的回复中，你们声称你们在2017年10月21日对XX批次进行了偏差调查，你们对当时的相关批次开始进行留样复测。你们的回复是不充分的，因为它缺乏该偏差调查的详细内容，还缺乏对你们偏差调查、异常事件、投诉、OOS结果和失败全面系统的综合评估和补救措施。

——丽江映华生物药业有限公司

未知杂质峰，归因为实验室错误

Invalidation of out-of-specificationresults lacksadequate scientific justification.

宣布OOS结果无效时缺乏充分的科学论证。

a)    ReportOOS-CQC15067 relating to (b)(4)batch (b)(4) was reported “Unknown impurity peakis appeared under unknownreason”. Your firm explained this unknown peak as a“ghost peak” that appearsfrom time to time in chromatograms for undeterminedreasons. Without anindication of the cause of the out-of-specification, anattribution of “Laberror wasmade.”

报告OOS-CQC15067是XX产品批次XX，报告“未知杂质峰出现，原因不明”。你们公司将此未知峰解释为“鬼峰”，因未知原因偶尔出现在色谱图中。未指明OOS的原因，归因于“实验室犯错”。

b)   ReportOOS-CQA16103 reportedout-of-specification of residual solvents in (b)(4). ThePhase I laboratoryinvestigation failed to identify a laboratory error. Thisinvestigationattributed the failure to “Pollution” from the environment duringsamplepreparation.

报告OOS-CQA16103是XX中残留溶剂OOS结果。第一阶段实验室调查未能发现实验室错误。该调查将不合格归因于样品制备过程中来自环境的“污染”。

c)    ReportOOS-CQC15103 due to a singleimpurity in (b)(4) batch (b)(4) ((b)(4)% against aspecification of no morethan (b)(4)%). This was assigned as a “Lab error” dueto “possible” residue inthe column. When inquiring about why this impurityspecifically eluted in the(b)(4) analytical test of the testing sequence, yourfirm again referenced a“ghost peak”.

报告OOS-CQC15103是XX产品XX批次单杂（结果为XX%，标准为不得过XX%）。该OOS归因为因柱中“可能”有残留而发生的“实验室错误”。在询问为何在检测序列中的XX分析测试中会有洗出该特定杂质时，你们公司又将其归为“鬼峰”。

——浙江华海药业

OOS调查情况与回答问题不一样

（E）     Your firm has invalidatedseveral Out-of-Specification (OOS) results obtained during the testing ofenvironmental monitoring as summarized below: You attributed several of them tohuman error which raises concerns about the ability of your laboratorypersonnel to properly conduct the required analytical testing. For example:

你公司宣布在环境监测期间得到的几个OOS结果无效，总结如下。你们将其中几个归结为人为错误，这使得我们担心你们实验室人员正确执行所需分析检测的能力。例如：

•        OOS investigation, EMO/OOS/18-001 wasinitiated on 04/15/2018 for routine air monitoring sampling activity (nofilling) where the result for Location #(b)(4) found exceeding the acceptancelimits (b)(4) CFU (Action/Level Limit (b)(4) CFU). Your firm attributed theroot cause as human error through a deficient investigation and interview wherethe sampler lid might have not been properly sanitized before sampling in(b)(4) ((b)(4)). When interviewing the Analyst (Officer Micro) duringtheinspection on 01/21/2019 using the same questions raised in theinvestigation report, his response did not corroborate what is stated in theOOS investigation report conducted by your firm. For example, in the OOS reporthe said for Question 6 that “I have taken plates from PPM staging and loaded at(b)(4) trolley. After loading, air sampling was performed as per sequencementioned below: (b)(4). Again entered in Aseptic area and performed settleplate exposer following the sequence as above in each step, I have sanitizedthe hand while (b)(4)”, but in person on 01/21/2019 he said “Firstly, sequenceof (b)(4), it mentions in our SOP (QC2-128-13).” Your firm invalidated thefailing result through your interview process.

•        OOS调查EMO/OOS/18-001于2018年4月15日启动，在XX位置常规空气监测取样活动中（未灌装）发现超出可接受标准XXCFU（行动限XXCFU）。你们的调查和面谈都是有缺陷的，你们的取样品盖可能在XX取样之前未进行恰当消毒，但你公司将根本原因归结为人为错误。在20190121检查期间与化验员（微生物管理员）面谈时，我们提出了与调查期间所提的相同问题，化验员的回答与你公司所做OOS调查报告中记载的不同。例如，在OOS报告中，他对问题6的回答是“我从PPM阶段取了碟子，放到XX推车上。放好后，按以下顺序执行取样。再次进入无菌区，按上述各步骤打开沉降碟采样，我在XX时进行了手消毒”。但在20190121，他说的是“首先，按顺序XX，在我们SOP（QC2-128-13）中有提及”。你们公司通过你们面谈过程将不合格结果宣布无效。

——Lupin Limited

OOS原因经不起推敲

Investigation OOS 310013508 opened for (b)(4)OOS results above the release specification of not more than (b)(4) ppm for lots (b)(4) of (b)(4) tablets was not thorough and did not follow procedure SOP GQA035 “Handling Out of Specification Results”. The investigation identified the use of (b)(4) tubes as a probable root causes, but could not confirm (b)(4) tubes were used in the preparation of the OOS samples. The investigation did not evaluate why the sample from lot (b)(4) that was prepared at the same time as the OOS samples did not detect any impurity.

OOS调查310013508是针对某批次片剂中XX超过放行标准，其调查不彻底，未遵守SOP GQA035“OOS结果处理”。调查认为使用XX管是可能的根本原因，但并不能确认在OOS样品制备中是否使用了XX管。调查并未评估为何与OOS样品同时制备的其它样品中未发现任何杂质。

——Dr. Reddy’s Laboratories Limited

应对FDA检查经验分享

2019-02-22 17:11:00 +0800

一、FDA检查简介

1）FDA及其驻华办公室简介

全称：U.S. Food and Drug Administration美国食品药品监督管理局，隶属于U.S.Department of Health and Human Services (HHS)美国卫生与人类服务部

职能：FDA为美国食品药品监督管理局，隶属于HHS美国人类与健康服务部。

FDA的历史沿革

机构组成

FDA驻华办公室位于北京，成立于2008年，是FDA首个海外办公室，主要职能为监管对美出口企业的合规。 目前有约18名正式员工（包括几位美籍华人）。古丽Leigh Verbois博士为主任，著名的杀手级检察官彼得贝克Peter Baker为负责药品的助理主任，Nicole Smith为负责器械的助理主任，Patrick Bowen为负责食品和饲料的助理主任。

审核几率

据统计，目前FDA对中国制药和器械企业的审核数量约为 130-160家/年。对药企而言，注册企业约为800家。而器械则超过3400家，对于I类产品，每四年检查一次，对于II/III类产品，每两年检查一次。

2）FDA检查的法规依据

制药：21 CFR 210&211 (GMP)

器械：21 CFR 820 (QSR820), 21 CFR 803 (MDR医疗器械不良反应报告), 21CFR 801 (标签), 21 CFR 807 (510K注册)

医疗器械QSIT质量体系检查技术

7大子系统其中4个关键子系统

管理控制、纠正和预防措施（CAPA）（具有辅助的医疗器械报告系统、纠正和移除系统、医疗器械记录系统）、设计控制、生产和过程控制（P&PC）（具有辅助的灭菌过程控制系统）。

此手册是调查者和其它FDA职员的参考资料，文件不约束FDA，也不对任何个人进行授权、获益和豁免。

3）检查时间及人员安排

制药：2名检察官（1名生物化学制药背景、1名质量体系专家），4-5个工作日；

器械：一类二类器械均为1名检察官；三类器械为1名或2名检察官，4-5个工作日

4）相关文件介绍

FDA检查常见的文件有483表，EIR报告，警告信及进口禁令。简单介绍下4种文件的定义及用途。

1. Form 483 表格

483表格用于执行检查的FDA检查官记录其所发现的缺陷。在检查结果时检查官要签发该表格，受检企业则需要对其中缺陷进行正式回复。对该表格中缺陷的回复需要在其签署后的15个工作日内提交。只有在收到回复后，FDA才会可能做出决定是否签发警告信。检查中若未发现缺陷，则检察官不会发出483表格。

注：除了483表，还有482和484表

FDA482：Notice of Inspection：检查通知书

FDA483：Inspectional Observations：检查观察通知书

FDA484：Receipt for Samples：样品收据表

2. EIR: Establishment Investigation Report 工厂调查报告

除了483表以外，检查官还要制作EIR。EIR会在30个工作日内完成，然后交由FDA地区办公室或中央办公室负责人检查，检查后会被识别为以下几种状态：

NAI: No Action Indicated - there were noobjectionable
items found during the inspection

NAI：不需要采取措施---在检查期间没有发现违规项目

VAI: Voluntary Action Indicated -objectionable items were
found, but no action is required on the part of theauthority. All of the
company's actions are on a voluntary basis.

VAI：自愿采取措施---发现了违规项目，但不需要官方采取行动。公司的所有行为都是基于自愿的。

OAI: Official Action Indicated -objectionable items were
found and further regulatory measures will be derived(e.g. Warning Letter).

OAI：官方需采取行动—发现违规项目，需要采取进一步法规措施（例如警告信）

FDA会将EIR发给受检公司。作为所谓“信息自由法案”的一部分，其它公司也可以申请查看EIR。但经验显示公布国外EIR要花费相当长时间。

3. Warning Letter 警告信

如果检查中发现了严重缺陷，且对483表格的回复被认为是不充分的，则FDA会签发警告信。公司必须在15个工作日内进行回复，详细解释如何解决这些缺陷，以及如果防止其再次发生。警告信一般在FDA官网上发布。

4. 之后公司可能会面临以下恶果：

Influence on the approval 对批准的影响，FDA将停止颁发一个或多个药品的批准，停审申报资料。

Import Stop / Import Alert 进口中止/进口禁令

公司的产品不能再出口至美国。产品将被美国海关执行DWPE（不经检查即扣留）。亦有483后不开警告信直接导至禁令的情况。

Debarment List 排除清单

该清单包括了所有不允许生产销往美国的药品的公司。排除清单是公开的。

Court - Consent Decree 法院---法令

对于美国公司及其分公司，可以能会需要有一个顾问公司对公司进行几个月到几年的检查，并改进系统和流程。结束后会进行检查，同时会失去利润。

二、FDA检查官的人格类型和检查思路

1）检查官的人格类型

1. 质疑杀手型

人物特征：质疑型检查官一般以技术专家为主，有较强的技术背景，对产品的研发设计、工艺制程等关键点非常了解。年龄在40岁以下，精力充沛，思路清晰。

检查特点：质疑型的检察官对你提供的任何材料尤其是记录都持不信任态度。他会从文件纸张新旧、笔迹、签字时间的先后顺序、使用者对文件的熟悉程度判断是否存在造假。检查时喜欢在公司各处先转转，检查各区域的功能、标识、放置的物品看是否有明显违规现象。特别关注不受控的文件记录，并要求给出解释；甚至会检查办公桌内是否存在不受控的文件记录。这种检察官以尽可能多地发现问题为检查目的，一旦找到疑点将会刨根深挖。其并不在乎21 CFR里要求的每个点是否都检查到。

应对策略：千万不要主动交代自己的重大缺陷。如果实在缺陷很多招架不住可以尝试主动暴露一些微小的缺陷看是否能引导其检查重点。对于其质疑的任何缺陷，都尽量以专业技术的角度去解释。

2. 教条面面俱到型

人物特征：教条型检察官以质量体系专家为主，对法规条款非常熟悉，逻辑思路清晰，但对产品未必了解。

检查特点：检查时基本遵循21 CFR的要求，检查中会注意时间的控制以确保不会遗漏任何方面。喜欢坐在会议室以检查文件为主、现场检查为辅。

应对策略：配合好检察官的各项要求，尤其是对于其需要的文件尽量做到快速提供。对于检察官发现的缺陷可从对产品实际风险较小的角度进行解释。

下图为教条型检查官列出的检查重点（事实上无重点可言）

3. 学习度假型

人物特征：学习型检察官一般以新手和快退休的老手为主。性格温和，易于沟通，常常是首次来华检查。

检查特点：抱着学习产品和企业运作方式的心态，较有耐心听取企业的解释。

应对策略：端茶倒水招待好，没事开个小玩笑，缓解紧张氛围，尽可能让其保持一个好的心情和状态。

2）检察官的逻辑思路

1. 检查逻辑完整，非常有耐心。怀疑有作假行为时能够搜集各种相关信息来判断是否存在作假；一旦怀疑作假，会有足够耐心检查足够的记录；

2. 对检测方法、仪器操作、QC流程非常熟悉，对数据的真实性、完整性、可信性及有效性非常关注；

3. 喜欢提问一线员工。

下表列出了中美检察官的比较

3）检查官惯用的线索调查法

那么杀手型检查官到底是按照什么思路进行检查的呢？我自创了一个词叫作“线索调查法（Clue investigation method）”。

线索调查法怎么用？简单归结为5个步骤。

1. 发现涉嫌造假的蛛丝马迹

2. 查看与此过程相关的各种记录或现场询问相关人员

3. 在记录和询问中发现更多缺陷

4. 确定此类问题的范围（广度/深度/影响面）

5. 归结为系统性缺陷并造成产品质量的失控

6. 确定该企业的产品严重危害了美国人民的健康

看得不是很明白？没关系，就举一个常见的例子来说明。例如，检查官检查产品的含量检测时发现某一针的数据被删除了。其并未浅尝辄止，而是顺着这个线索一步一步查下去，最终发现了严重的缺陷。

“线索调查法”有这么六大好处

1. 很容易查出数据造假的情况

2. 说明产品存在系统性的质量风险

3. 通过各种证据表明质量管理体系失控

4. 增加企业整改的难度尤其是预防措施工作量大

5. 有利于说服评审委员会开出警告信甚至进口禁令

6. 选择一个熟悉的切入点即可钓到大鱼，减轻了审计负荷

三、FDA近期缺陷统计及检查热点

1）近5年缺陷统计

纵观各个领域的483数据，食品483比重最大，约占总数的一半。药品483比重从2010至2015财政年分别为11.9%、10.5%、12.3%、13.2%、12.7%、14.0%。

其中，21 CFR第211部是成品药良好生产管理规范（现行版本生效日期为2014年4月1日），21 CFR第212部是PET药品良好生产管理规范（现行版本生效日期为2014年4月1日），21 CFR第310部是新药（现行版本生效日期为2014年4月1日），21CFR第314部是新药上市FDA批准申请（现行版本生效日期为2014年4月1日）；21CFR第361部为认为安全、有效、未贴假商标的处方药：调查用药（现行版本生效日期为2014年4月1日）；FDCA501：联邦食品、药品和化妆品法501；FDCA503：联邦食品、药品和化妆品法503；FDCA760：联邦食品、药品和化妆品法760。

2）数据完整性热点的背景

近两年来，美国FDA 及欧盟GMP检查中发现数据造假的情况越来越多，国内一些知名企业如大连辉瑞、海正药业也检查中被发现严重缺陷，甚至导至了进口禁令。Data integrity缺陷迅速引起了国内制药及医械企业的极大震动。数据完整性直接关系到法规符合性、真实性的问题，这也是FDA 在检查中重点关注的问题。FDA的检查方法也比以往更加深入，尤其是审计追踪功能的应用让数据检查成为可能。

至于FDA为什么如此重视数据完整性缺陷，我认为理由很简单：这个缺陷的杀伤力够强！有了这个核武器，就拥有了整垮任何一家有造假行为公司的可能，无论这个公司有多大。看看三鹿奶粉事件对中国奶粉产业毁灭性的打击你就明白一二了。我之前多次陪同FDA检查，也现场看到不少问题最终被反映在483表上，然而大部分问题其实都是不痛不痒修修补补就能解决的，只有约20%的回复最终被认为不充分进而引起警告信。因此有钱有势的大厂，根本就不care，因为这些小问题无法导至import alert。然而数据完整性缺陷就不一样了，尤其是蓄意造假一旦曝光对任何客户和法规机构来说都是无法容忍的，虽然其实大家都是半斤八两。

“Data Integrity”翻译成数据完整性掩盖了真实性的要求

从2015年开始关于数据完整性的缺陷越来越多的出现在FDA的警告信中，主要内容都涉及数据完整性的问题，引用的条款都是21CFR211.194(a)，原文如下：

Your firm failed to ensure that laboratoryrecords include complete data derived from all tests necessary to assurecompliance with established specifications and standards.

你们公司没有保证实验室记录，包括来自测试的所有的结果，都符合已建立的指标和标准。

英语“Data Integrity”即是我们所说的数据完整性，但究其含义和实际要求，“Integrity”却不仅仅是“完整”的意思，还有一层含义即“真实”。所以我建议其应翻译为数据真实性完整性。结合官方检查的需要，数据完整性对数据提出的要求包含更多的内容：所有的数据都被保存并可用；数据准确，错误或者修订都要有书面记录；记录的所有内容与其发生的时间顺序一致；记录在活动的发生的同时进行；保存原始数据，采用机器打印资料或者经确认的复印件；数据清晰易读；能追踪到进行操作的人；应保存在经批准的媒体上(纸质或电子)；要有规定的保存周期，并且可供审计检查使用。

FDA检查官的视角

据统计，在2/3的检查中，驻华办公室助理主任“杀手级”检查官彼得贝克发出了FDA483报告，这个数字是平均值的三倍。此外，经彼得贝克检查后的工厂，有14％触发了FDA警告信。然而和其面对面探讨之后，他坚定地认为：杀死药企的绝非检察官而是药企自己。长期以来对数据完整性的漠视以及从高层到基层对数据造假的纵容才是药企倒下的根本原因。此外，FDA有几位中国企业比较熟悉的美籍华人或亚裔检察官，包括Mark A Chen,
Mark E Chan, Chiang Syin, Gang Wang, Guang Gao, Evelyn Wong等。这几位检察官对中国企业的运作模式、管理方式和违规特点有深入的洞悉。其中几位检察官也曾痛心疾首地对我说：从个人的角度，非常理解中国企业成长不易但希望企业管理层能够真正重视质量法规，加大在此方面的投入并担负起领导责任，尤其要杜绝数据造假、两个账本等伤及企业诚信的问题。

3）数据完整性的法规依据

1. 2010 版GMP 对于文件和记录的数据完整性的要求

第一百五十九条应建立文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等管理制度，并有相应的文件分发、撤销、复制、销毁的记录。

第一百六十三条原版文件复制时，不得产生任何差错；复制的文件应清晰可辨。

第一百六十五条记录应留有数据填写的足够空格。 记录应及时填写，内容真实，字迹清晰、易读，不易擦掉。

第一百六十六条应尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息， 操作人应签注姓名和日期。

第一百六十七条记录应 保持清洁，不得撕毁和任意涂改。记录填写的任何更改都应签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要时，应说明更改的理由。 记录如需重新誊写，则原有记录不得销毁，而应作为重新誊写记录的附件保存。

第一百六十八条与本规范有关的每项活动均应有记录， 所有记录至少应保存至药品有效期后一年，确认和验证、稳定性考察的记录和报告等重要文件应长期保存，以保证产品生产、质量控制和质量保证等活动可以追溯。每批药品应有批记录，包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录和文件。批记录应由质量管理部门负责管理。

第一百六十九条如使用电子数据处理系统、照相技术或其它可靠方式记录数据资料，应有所用系统的详细规程；记录的准确性应经过核对。如果使用电子数据处理系统，只有受权人员方可通过计算机输入或更改数据，更改和删除情况应有记录；应使用密码或其它方式来限制数据系统的登录；关键数据输入后，应由他人独立进行复核。用电子方法保存的批记录，应采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其它方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内应便于查阅。

可见，在GMP规定中无论是系统自动生成的电子记录还是手写的纸质记录都属于GMP要求的记录，并且都从属于GMP 文件管理规定的范畴。GMP 对于记录要求的核心内容是"记录你所做的"，即真实记录发生过的事情，并且记录应该及时，重要记录需要由他人复核确认；需要更改记录时应按要求进行（理由、签名、日期）更改并保留原信息清晰可辨；记录应按照要求的频率进行，并保存至要求的期限。

2. 国外指南的要求

作为EU-GMP的补充，英国药监于2015 年1 月，以MHRA 首版发布了 GMP 数据完整性定义和行业指南。其后，又于2015 年3 月以1.1 指南更新版本，提出了数据完整性的审计要求；

2015年9月WHO发布了《良好数据和记录管理实践指南》征求意见稿；

2016年4月14日，FDA发布了数据完整性及cGMP合规指南草案。

2016年7月MHRA发布了“GxP数据可靠性定义及行业指南”，加入了对云服务的数据要求

2016年8月10日，PIS/C国际药品认证合作组织发布“监管GMP/GDP环境下的数据管理和完整性指南”草案

2016年6月广州药监发布关于加强药品生产数据可靠性管理的通知，首次使用了数据可靠性一词

3. 广泛接受的原则

MHRA的ALCOA CCEA原则已被广为接受

Attributable A 可追溯的记录可追溯

Legible L 清晰的，可见的清晰可见

Contemporaneous C 同步的与操作同步生成/录入

Original O 原始的第一手收据，未经转手的

Accurate A 准确的与实际操作相一致的，无主观造假或客观输入错误

Complete C 完整的无遗漏

Consistent C 一致的与实际生成逻辑顺序一致，显示的记录人同实际操作者一致

Enduring E 耐久的，耐受的原始数据长久保存，不易删除，丢弃

Available A 可获得的数据在审计时可见，不被隐藏

ALCOA CCEA 原则不仅是GMP 对记录完整性的要求，也是所有符合性审核对记录完整性的基本要求，是信用的基石。由上文可得，ALCOA CCEA 原则实际上就是对记录生成/录入、修改、存储、检索、备份、恢复和输出等数据生命周期内的所有操作的要求。如果这些操作满足了以上原则，记录的完整性就满足要求了。

此外，MHRA发布的数据完整性指南里明确指出

1. 2017年底前必须安装审计追踪功能

2. 数据的审核必须包含元数据及审计追踪的审核

FDA发布的数据完整性和cGMP合规指南草案中指出

1. FDA建议，采集关键数据变更的审计追踪应在每次记录和最终批准记录前审查。

2. 有生产和控制记录，包括审计追踪，必须由质量部门审核和批准（§ 211.192）。这与FDA对企业在审核数据时在纸上划痕标注的预期是一样的。

4）数据完整性的常见缺陷

数据完整性问题常见于QC 实验室,但在研发部门、生产部门、市场部门，甚至于药事管理部门，也同样存在。数据完整性问题，较多反映在以下方面：

1. QC检测问题

通过故意修改被测样品参数来达到合格或较好的检测结果；

无意输错参数来达到合格或较好的检测结果；

故意隐瞒OOS，多次重复检测直至得到合格结果进行放行；

原始检测电子数据被删除或覆盖；

修改系统时间进行重复检测；

HPLC检测中删除了基线不平的图谱；

复印或修改一张图谱用于多批次产品放行；

设备使用记录与实际不一致；

检测记录未及时由本人填写；

检测设备里的文件归类混乱；

操作人员不熟悉SOP的规定；

计算机权限设置不合理。

2. 纸质记录的管理

原始记录填写在非受控文件（例如便笺、小本子）上；

原始记录填写错误后重新誊抄；

原始记录不完整、部分记录丢失；

温湿度计读数与实际不一致。

3. 原料物料过程产物的控制

不合格原料物料过程产物未按要求标识、隔离、存放；

原料物料过程产物的运输或保存过程遭致污染；

纯化水的检测记录不完善。

4. 验证管理

计算机系统验证、工艺验证、分析方法验证、清洁验证等方面的数据造假；

验证参数设置不合理。

5）数据完整性问题如何整改

那么应该如何看待、分析这种故意造假的问题并给出相应的措施呢？我认为至少要自查这么几个问题才有可能找到根本原因， 简称3M：

造假的动机Motive：QC为何不按实验室控制程序、检验SOP等流程文件操作；造假后的结果比不造假好多少；谁从造假结果中获得了利益（例如某批次产品得到放行公司减少了财务损失、员工避免了OOS带来的工作负荷等）；是否有高层授意或暗示造假？

造假的方法Method：QC在检验过程中是如何操作的；是否是无意中输错了数字；检验过程中有无他人在场监督；为何造假行为未被实验室主管、QA等发现；数据记录如何得到层层approval？

造假的思维Mindset：是否意识到自己在故意造假；是否接受过禁止造假的培训；是否知道造假的严重性；是否理解造假一旦被发现对产品、客户、病人、所在公司及其个人带来的危害？

问完上述三个系列的问题，基本可以得出表面原因、直接原因和深层次原因。针对这三种原因可作出如下措施， 简称3T：

终结造假的动机Terminatation：要求QC人员严格按照实验室控制程序、检验SOP等流程文件作业；其工作职责只应对产品检验结果的真实性完整性负责；监管层QA不得施加压力让执行层QC来承担实事求是工作可能导至的其它成本如被迫加班；监管层及公司管理层均无权要求QC违反程序作业。

全员参与杜绝造假Teamwork：关键检验过程应安排他人进行现场监督，努力杜绝QC的故意造假或无意犯错等不合规的行为；亦可安装高清网络摄像头对实验室各关键岗位进行7x24的监控及威慑；检测数据要经过不同级别的review，发挥团队作用。

培训合规的意识Training：QA/QC全员进行GMP培训，尤其要强调严格遵循实验室控制程序并及时、真实、完整、准确地记录数据。

四、如何应对FDA检查

1）确定检查范围和目的

FDA为何而来：例行检查/警告信后的复查/有人举报

之前FDA检查的结果：有无483/EIR报告的结论/回复是否认可

2）调查检察官的背景

从各种渠道搜集该检察官的背景信息包括学历、经历、个性、年龄、特长、近期行程，以及review其开过的所有483表或警告信找出其检查的特点。

3）检查前的准备事项

组织迎审团队：迎审团队包括副总、管代及各部门经理，并做到各司其职、随时待命、不得离岗。告知大家检查中只回答FDA提出的问题，回答必须符合其操作规程并点到即止，不要擅自展开并解释。对于不了解的情况就请了解情况的人来讲，不要自己瞎猜，如果你不知道答案，不要猜测，可以请教在场陪同的其他同事；如果审查人员询问到你毫不熟悉的文件，反问他问题的含义；你可能有这份文件但是称呼方法不同；在审查过程中尽可能地整理问题。尽量避免回答没有明确指向的问题，反问以了解问题的细节。

不要忘了基层：对FDA检查的重视不仅要体现在管理层，更要深入到基层。基层人员对于外部检查流程和相关文件必须熟悉，要能够快速准确地给出相应的材料。回答问题的思路均应依据程序文件进行，而不要想当然，让检察官感觉到基层员工训练有素。

4）如何开展模拟审核（自查）

先准备好十大清单

1. 客户抱怨（美国）清单

2. 内部审计/管理评审清单

3. 偏差调查/OOS/CAPA清单

4. 工艺验证和设备确认清单

5. 计量和维护保养清单

6. 发货记录清单

7. 美国客户清单

8. 合格供方清单

9. 变更清单（设计开发、生产工艺）

10. 风险评估清单

自查十大清单中的常见缺陷

1. 客户抱怨（美国）清单：客户抱怨是否得到有效处理且关闭，是否涉及MDR

2. 内部审计/管理评审清单：措施是否执行并review

3. 偏差调查/OOS/CAPA清单：原因分析是否彻底，措施是否完成、效果有无评估

4. 工艺验证和设备确认清单：验证时的参数设定和当前是否相符

5. 计量和维护保养清单：对外部计量有无结果评估，维保记录和SOP上的要求是否对应

6. 发货记录清单：批放行的权限是否合理，有无检验完成前放行的情况（无菌、残留）

7. 美国客户清单：自有品牌还是OEM需要写清楚

8. 合格供方清单：供应商的纳入、考核是否有客观数据

9. 变更清单（设计开发、生产工艺）：变更评估需要做的检测是否完成，变更是否执行，是否培训到位

10. 风险评估清单：风险因子的选择和打分的依据是否合理

如自查发现数据造假问题如何处理（权宜之计）

1.开CAPA或风险评估报告写明数据删改的原因（原因归结为噪声等，不要归结为产品含量检测不合格），不要主动跟FDA提及自查。若被FDA发现同样问题，可告知。

2. 统计以上涉及发往美国的批次及是否涉及客诉

3. 涉及数据造假的批号若数量很少，则不要明显地显示在发运清单中

4. 软件升级（安装审计追踪后）进行数据可靠性培训，明确禁止违规造作

5. 实验室人员在回答FDA问题时不要主动提及审计追踪，若被问到不要告知曾出现过任何数据删改行为

6. 程序文件中要明确检测数据的保存路径、命名规则和备份要求

5）与检查官交流的正确方式

快速反应：审核开始后检察官情绪一般较好，此时他提的任何问题，一定要注意倾听，听不懂不要装懂，务必听懂后再回答。他要的材料尽量第一时间送到，如果需要时间找，就记录在本子上，安排相应人员去找。文件找来后记得在本子上打勾或做一个“已提供”的记录，确保没有漏找，也展现你文档控制的基本素养。此外，尽可能快地回答检察官提出的问题和提供需要的文件，全天候陪护审查人员，使他们在指定地点内活动。对检察官需要的文件列一个清单尽量一次准备多份文件供其检查。

保持坦诚开放的态度：一旦被发现证据确凿的问题不要再辩解，但是切忌主动交待问题或展示内部自查报告。因为一旦告知检察官真实的自查情况，就可能会被要求告知发现问题的方法，这就为FDA查找更多问题提供了逻辑和线索。总之，要懂得保护自己。在保持对FDA检查官的诚恳和礼貌的前提下，能少说尽量少说。

6）如何主动引导检查重心

适度引导：仔细观察检察官的表现，发现检察官的优势和劣势后可适度进行引导和规避。可以提供一份不痛不痒的内部自查报告将其引向不擅长的领域或是自己做得非常好的地方而规避检察官擅长的领域或企业有明显缺陷的地方。

消耗检察官的时间：FDA检查官一般只有几天时间在工厂，有些药企甚至在公司的程序文件中规定只能给予最多3天的检查时间。在检查过程中，可以有意无意地耗费检察官的时间。例如用PPT进行公司详细介绍然后带领检察官详细参观生产过程。一般来说检查官对具体药品的生产过程不是非常了解，因此可详细介绍，一方面显示自己专业，另一方面也利用参观厂房耗费一些时间。

准备好一套案例供检查：有的检查官会偷懒地问“xxx方面的文件及案例找一份给我看一下”，直接递上事先精选过的完美案例。

7）如何规避严重缺陷

除非证据确凿绝不要承认故意造假：除非在证据确凿的情况下，被发现造假时，可以辩解为具体操作中一不小心疏忽了、输错了、忘记了等等。因为企业说的每一句话都有可能被检察官写入483表。如果你承认了，483表里会直接写故意造假。而如果你不承认，483表里只能写涉嫌造假或没有证据表明未造假。

尽力减少483：检查官发现缺陷时，尽力与其沟通，提供足够的证据来劝说检察官放弃将此列为observation。末次会议上要认真阅读483表，有不同意见时要坚决提出，尽量抓住机会在检查官离开前，对缺陷进行解释。

8）接待的注意事项

初见时要给检察官如沐春风的感觉：制作一张审核服务卡，上面写清楚这几天的工作时间安排以及紧急情况时的联系方式。接机后就将此卡片送给检察官并告知我们7x24，随时恭候吩咐，但是要告诉公司固定的上下班时间。此外，多与检察官聊天问清楚检察官是第几次来中国，观察其人格类型。检察官到达酒店后不要急着离开，而应陪同他们check in, 因为有时酒店前台服务垃圾，需要你及时协调。Check in后双方确定第二天一早的接车时间，这是你就可以握手离开了。

检查官第一天到达工厂时可以派美女或帅哥给其送上鲜花，然后将其带入会议室。泡上咖啡让其休息一会继而引荐其会见公司不同层级的管理者，每个人都与其寒暄几句以获得良好的第一印象。建议每一位从检察官身边经过的公司员工都微笑地说一声：Good morning, welcome. 这叫训练有素。有一次我和FDA检查官刚下车准备进入公司大堂，就发现大堂里有人在大声喧哗，见到老外后发现不妥，掉脸就跑，给检察官留下不佳的印象。

餐饮：尽量安排到公司外面氛围较好的饭店用餐，用餐时多陪其聊天。如检察官不肯外出用餐则最好订必胜客等西餐而非中餐。

五、缺陷的回复与整改

1）回复的紧迫性

FDA在发给企业483表后，企业有一段时间（一般为15个工作日）通过自身的整改来应对报告的回复。对483表的答复妥当，使FDA认定企业改进后已基本符合cGMP标准，便可避免FDA警告信的发出。如果企业对FDA483的答复草率且证据不充分，无法令FDA相信企业质量系统的严重缺陷已经改正，那么FDA将发出警告信敦促其整改。如企业的整改依旧不能令FDA满意，其最后的大招便是import alert进口禁令，这意味着这家企业的产品将无法在美国市场上销售。

此外，加拿大、日本、澳大利亚等药监也倾向于跟随FDA进口禁令对企业进行调查。

我建议在收到483表后，企业应立即组织管理层开会研讨，尽早形成方案以回复FDA。回复FDA之后如有措施还需时日才能完成，保持每周一次的更新，目的就是告诉FDA其483表得到了企业的高度重视，企业正在投入资源解决问题。希望以自己的主动和诚意打动FDA以避免更高级别的惩罚。

2）成立改善小组

483表是FDA检查官个人根据其对cGMP原则的理解和核查经验对企业质量系统的做出的判定，并非所有判断都是绝对的符合实际情况。企业收到FDA检查员的483表后，相关人员应深入研读和判断，尤其是一线接受检查的人员要将检查过程和缺陷清楚地讲解给未直接参与的人员，直至其理解所有的问题，这点很重要。首先抽调相关部门成员成立专门的整改小组统筹改进工作。由于制定纠偏和预防措施需要跨部门的协调，可采用项目组的方法，将任务细分，并制定专门计划，客观的跟进，如实记录并review工作进程和结果。

3）彻底分析原因

原因分析的关键是在相关系统中发掘问题根源。483表中列出的缺陷很大程度上是深层次问题的表征，如果没有认清和铲除缺陷的根源，而仅仅针对表面问题本身做出改正，这很难保证相同的问题不会重现。原因分析的工具有传统的5M1E，鱼骨图，5个Why，但是建议从更广更深的角度进行分析。例如可以从产品设计、制造工艺、控制方法、员工管理等四个层面入手，分别找到原因。

4）措施一一对应

纠正措施必须与缺陷及其原因一一对应，而预防措施不应仅限于483表中列出的具体缺陷，而应调查类似的缺陷是否也存在于其他部门。

5）措施必须有效

制定并实施措施后企业还必须提供相应的证据来证明所有的问题都得到合理解决。比如，在实施改进的过程中，可以先制定一个合格的标准，最后以客观的数据表明执行的措施取得了既定的效果。正式的答复信应先陈述企业遵循相关法规的决心和承诺，以明确自身的法律责任，此处可附上企业高层的承诺书，之后再描述改善措施。

回复信的附件尽可能详细，至少应包括：

①修订后的文件（中英文版）

②相关人员的培训记录

③硬件改善后的照片

④措施实施后的运行情况

⑤最新的外聘顾问、内部审计、管理评审的报告及改善措施

六、质量大势探讨

1）中国特色的质量文化

我访问过数百家中国公司，深知很多中国企业对质量的态度：只要产品没问题客户没投诉就ok，至于质量体系、硬件不足啊，花点小钱修修补补就好，总之那都不叫事儿！其实这种对产品质量重视却对质量体系漠视造成了中国企业即使能做大也很难做强，即使能做强也很脆弱。十几年来，中国医疗产业从无到有，从小到大，年均20%的高速增长背后掩藏了很多弊病。赚钱容易、越赚越多导至谁也不想去管这些不断积聚的风险哪天会爆发。毕竟一个大公司里绝大部分员工都是打工者，此处干不下去，跳槽便是，只要不是领导抓现行谁也不会把造假当回事。毕竟当整个行业都造假成风而监管乏力时，不造假者除了吃亏还会被嘲笑。常常有企业老板向我大倒苦水：我们也知道造假不对，但是大环境下别人都造假也不出事，我不造假怎么生存呢？！有人曾说医疗企业应该携手净化市场环境，不造假不行贿，说得倒是很符合社会主流价值观，然而我认为想法是好的，但是现实太残酷。独善其身并不能兼济天下，因为在劣币驱逐良币的大环境下，老实人总是吃亏的。

2）质量法规人才的困境

我从事质量法规工作十多年来，坦白说几乎没见过几个真正重视质量法规的老板。领导们最重视的一般是销售和研发，其次是物流和采购，而生产制造因处于微笑曲线的低端不受重视。质量法规呢，则是出事的时候极为重视，只要一段时间不出事就没人care了。最终造成医疗产业内的质量法规人才不断流失，因为待遇相较销售研发实在太低而且毫无激励，高手都想方设法转行了，留下一些菜鸟和新兵硬撑着。长此以往质量人才的dilemma就变成：

如果不出质量问题，老板觉得你啥事也没干，钱白给你了；

如果质量问题不少，老板觉得你虽然干活了，但是水平太差不值得多给钱。

现在政府力推供给侧改革，高科技企业大谈华为经验。个人认为质量法规部门在响应政策号召和学习华为经验方面大有可为。做强而不仅仅是做大更符合企业持续发展的要求，企业管理层要认识到医药行业的特殊性。质量法规部门可利用自身对法规的熟悉、流程的了解以及较强的分析解决问题的能力担当引领企业发展的角色。如若仅仅作为研发和销售的后勤和救火部门，将不利于自身乃至企业的成长。

3）低成本合规是否可行

个人认为，从质量总成本理论和当前中国企业的竞争力及实际运营水平出发，低成本合规可以成为企业未来质量法规建设的合理目标。

低成本：确定好预防成本，鉴定成本的比例，做好内部外部损失成本的估算；

合规：公司内部程序文件一定要符合各国GMP法规要求，严格执行程序文件要求；

关键：熟悉法规的条款及要求，了解合规的要点

建议：紧跟行业动态，紧盯检查热点，及时学习；

切忌：在法规无要求的地方投入过多，而在法规有要求的地方做得不够。

4）监管风暴还能吹多久

我认为，在当前造假成风的大环境下依靠几家行业大厂的自觉自律来引导风气是无法落实的，何况最近两年被查出大问题的不少都是如辉瑞、 GSK、海正等行业巨头。大佬尚且如此，小弟哪来动力呢？那么，究竟谁应该来承担职责？我认为是监管层。因为只有监管层才有这个权力，只有裁判公正了，球员才会愿意遵守规矩好好踢球。例如，FDA作为美国政府的执行机构，以保护美国国家利益及境内的消费者健康为目的，在严格执法方面走在了全球前列，也当之无愧地成为全球医药监管的标杆。

做假被普遍接受是中国医药企业的行业生态，然而2015年开始，一切都在暗暗改变。从微观层面来说，或许以彼得贝克为代表的资深检察官刮起了FDA痛杀数据完整性的风暴，然而从宏观层面来说，当中国和印度的医疗产业已经到了全民造假，求真者难生存时，一场颠覆行业生态的风暴就难以避免了，物极必反也就是这个道理。

从美国FDA以数据完整性为剑痛斩中印制药业到国家药监总局严查临床试验造假以及愈演愈烈的仿制药一致性评价，一场严打造假的风暴已经刮起。我常说：“风既然来了，一时半会不会走，那么就让它来得更猛烈些吧”。我也常常感叹中国的医疗企业就像一辆没有安全气囊却在高速狂奔的破车。中国文化倾向以发展来解决问题，只要有漂亮的业绩报表其它一切都是浮云。然而这种模式走到今天，我们或许不得不停下脚步想一想：我们多年来赖以“高速增长”的逻辑是否还能持续？

偏差调查指南

2019-02-13 08:29:00 +0800

OOT限度

2019-01-28 15:37:00 +0800

如果你曾经收到下面这样的缺陷项，或者对类似问题感到困惑，那么，这篇文章可能对你是有用的：

“API中间体杂质限度定义为不高于3.0%，而正常中间体批次的杂质报告值通常不超过0.5%，该中间体杂质限度（NMT 3.0%）未经验证，或者缺乏依据”。
“缺乏有效的趋势分析程序，企业通常只在年报中进行趋势分析”。
“2015年10月，企业发起变更，将每月进行一次的趋势分析，变更为每季度一次。该变更缺乏依据”。
“没有建立稳定性研究的趋势分析程序”。

“质量限度”和“趋势限度”的区别

我们先用API中间体杂质限度这个例子，说明质量限度和趋势限度的区别。

为什么设定API中间体的杂质限度？因为：

API中的杂质，来自中间体，是中间体的杂质经过纯化工艺，剩余的部分。
纯化工艺的纯化能力是有限。
所以，我们要控制中间体的杂质含量，避免其超过工艺纯化能力，导致成品的杂质含量超标。

正常生产得到的批次，中间体杂质含量通常是0.5%，经过纯化工艺，得到API成品，其杂质含量通常小于0.05%；这个工艺的纯化能力，就是10倍。

成品的杂质限度是0.5%，为了达到该限度，中间体的最高允许杂质含量是0.5% x 10 = 5%；考虑工艺和检测的波动性，将中间体杂质限度定义为不高于3.0%，是比较合适的。

所以，”杂质含量不高于3.0%“是质量限度，是可能影响产品安全性和有效性的限度。

正常生产中，一般批次的杂质检测值可能都没有达到3.0%那么高；例如，不超过0.5%。这个0.5%是趋势限度，代表工艺控制水平。

趋势限度通常在质量限度的范围内，二者距离越远，工艺越坚固。反之，如果趋势限度超出质量限度，工艺就比较脆弱了。

质量限度和趋势限度，都是科学意义上的限度；而企业提交给法规当局的质量标准，是法规意义上的限度，是企业能够提供依据和证据的限度。

从企业的角度，将质量标准建立在质量限度上，更加有利，比较宽松。将质量标准建立在趋势限度上，是比较不利的；因为趋势限度代表现有工艺的控制水平；如果有工艺变更，控制水平发生变化，很可能出现OOS。

趋势限度的依据，可以通过日常批次报告值计算得到，相对容易。难的是质量限度的依据。

你们在日常工作中，有没有刻意去收集支持质量限度的数据？
有没有设计相关的中试研究，挑战这个质量限度？
有没有在工艺验证时增加检测，为上述推导过程提供必要的数据？
日常生产偶尔会得到一些杂质含量较高、但仍然合格的中间体，你有没有意识到，这样的中间体生产得到的产品，可能获得非常宝贵的数据？
经过临床研究验证过的对照药品，是否存在类似水平的杂质？
文献中有没有相关研究？

上述任何一项，都可以作为质量限度的依据。

如果都没有，对不起，你必须把质量标准设定在趋势限度，因为这是你唯一验证过的、有数据支持的限度。

为什么要制定OOT限度？

对于放行产品的趋势分析，有的企业一年做一次，有的企业一个季度做一次。这种事后诸葛亮的趋势分析，通常没有什么用：真发现有问题批次，产品早就卖出去了。

案例1：杂质报告值不断降低，后来调查发现，色谱柱性能异常。发现OOT时，批次放行已经超过4个月。

案例2：稳定性研究OOT（48个月），发现时已经过去1年。

趋势分析的真正价值，是预测（forecasting）。

根据过去一段时间（例如一年）的历史数据，预测未来一段时间（例如一个季度），正常批次的报告值应该在什么范围，即OOT限度。

QC分析员每次检测完成，将检测结果与OOT限度进行对比。如果超出，则提起OOT调查。

多长时间计算一次OOT限度？根据工艺的变异性而定。

你可以拿历史数据，分别计算每年、每季度、每月的趋势限度。将它们放在一起，用Excel作图。观察曲线的波动，应该多长时间计算一次OOT限度，一目了然。

这个过程，应当形成一份报告，附到变更记录或者SOP起草记录里面，作为变更依据。

产品放行的OOT限度

放行时OOT限度，应当考虑：

正常检测结果的变动范围。通常计算方法是平均值正负三倍标准差。
质量限度的高低。如果质量限度是0.10%，平均值正负三倍标准差就不是一个好的OOT限度定义方法。可以根据历史最高值来定义OOT限度（例如“通常不超过0.07%”）。此外，方法的中间精密度是一个很重要的考虑。离质量限度太近的报告值（例如超过0.09%），应当作为OOT结果进行调查。
产品稳定性趋势。某个杂质，质量标准是不高于1.0%；根据稳定性研究，该杂质在稳定性期间通常上升0.4%。那么产品放行时的OOT限度（或者放行限度），应当在0.6%以下。
趋势限度与质量限度之间的距离。例如质量限度是0.50%，通常报告值是0.03 - 0.08%；此时计算平均值正负三倍标准差没有太大意义，也增加管理成本。直接定义一个0.20%即可。

例如：

稳 定性研究的OOT限度

稳定性研究OOT限度的制定依据，是稳定性研究的历史数据。这个OOT限度应当能够把大趋势描述清楚，给分析员充分的指导。

例如：

注意事项

不要制定太严苛的OOT限度，要有一定“容错性”，避免过多地将正常批次判定为OOT批次。原因是：检测报告值有正常波动。比如称量和溶液转移，分析员在不同日期检测，心情不一样，手法稍微有点差别，轻轻松松可以造成1%的报告值差异。

不要使用方法验证的中间精密度数据，估算检测结果的日常波动。绝大部分企业执行方法验证时，虽然配制多份样品溶液，但是流动相往往同一批号、对照溶液同一瓶、使用最好的柱子、仪器最好的状态、最老辣的分析员。这样的中间精密度数据，参考价值有限。

OOT和OOS，不要混在一个程序里面。如果OOT和OOS共用一个程序，只会导致质量标准事实上变严，增加不必要的负担。

转自重力询

OOS说文解字

2019-01-28 15:30:00 +0800

超出内控标准，要做OOS调查吗？

OOS，Out-of-Specification，本质上是一种偏差。但是由于法规当局和工业界一再强调其重要性，规定其调查方法，事实上已经形成一个新的品类。

这个品类，管理特别麻烦，到处是雷区。没有必要，不要把不相关的事件归进来。

比如，“内控标准”。超出内控标准，是否应当作为OOS调查？

内控标准往往有三种来源：

放行质量标准。某些指标，在稳定性期间有趋势变化；例如，含量下降，杂质上升。因此，放行时的限度，需要比药典限度或者稳定性限度，更加严格。超这种标事件，应当进行OOS调查。
根据历史上的工艺趋势，或者研发批次的趋势数据，制定的内控标准。这种趋势监测方法已经过时，往往造成的麻烦比好处多。最好用OOT程序，取代这种内控标准。参见：

OOT限度
“客户满意度范围”，只是为了客户看到数字好看，心里有更多安全感。比如，UV比值的法规限度0.10-0.20，内控标准0.12-0.18。

某个内控标准属于什么来源，应当标注在质量标准中。第一种超限事件，用OOS程序处理，第二种用OOT，第三种用偏差。

如果没有注明分类和对应程序，那么所有超内控标准的事件，都要进行OOS调查。这事实上加严了质量标准，吃亏大了。

我个人不建议把“客户满意度范围”写进质量标准。更合适的方法，是为重点客户建立客户规格。这样你生产出来的货，即使不满足重点客户的“客户满意度范围”，也可以卖给其他人。

证明标准是什么？

调查工作最主要的可交付成果，是找到OOS的原因。

这个可交付成果的可接受标准是什么？要证明某个事件是OOS的原因，是要“铁证如山”，还是“非常可能”？

举个例子，检测出现一个未知杂质，超出限度0.10%，你们怀疑是一个工艺助剂残留；拿工艺助剂进了一针，保留时间一致。这个时候，大部分人已经满意了，觉得这波稳了。但是有人说，你怎么知道这个保留时间的峰，一定就是那个工艺助剂？为什么不做一下LC-MS？

换句话说，你有80%的把握，还是95%的把握？这个“ 度 ”，应该掌握在哪里？

我没有从FDA指南或者MHRA指南中，找到证明标准。

我建议的证明标准是“非常可能”：

在出现该原因的情况下，必定或者非常可能出现该OOS结果。
经过尽职调查，已经排除其它原因。
证据之间，没有相互冲突的地方。

你还可以给上面每一项标准赋值，然后计算分值总和，这样更加形象化。

我建议的证明标准，参照了一些有关行政诉讼和民事诉讼的参考书籍。

证明标准是有很多争议的领域。SOP里面，不要写入证明标准。指南都没写，你一个公司冒什么头？自己内部统一认识就好。

什么是调查性检测？什么是复测？

MHRA指南和FDA指南，有三个名词：

调查性检测（investigative testing），例如原溶液的重新进样（re-injection）
复测（retest），对样品进行完整的重新检测
重新取样（re-sampling）。

注意，这是三个定义，不是一种分类法。

例如，不少调查性检测，必须执行复测或者重新取样：

样品溶液不稳定，要求临用现配。
OOS在检测完成较长时间以后才发现（例如，审核人发现的），原溶液已经不可得。
怀疑是人员操作过程失误造成的OOS。

但是，相当部分的工业界人员和检查员，以为这三个名词，是一种分类法。

我迎检的时候发现，不少检查员认为，retest是用来产生放行数据的，而不是用来调查原因的。给检查员翻译OOS调查报告的时候，如果retest这个词多出现几次（尤其是有些现场翻译搞不清楚re-injection和retest的区别），没问题都要变成有问题。

问题存在那么广泛，我认为不能说是大家笨，应该是指南的锅。

指南本身的逻辑没有问题，但是这三个名词，在不同场景有不同的含义，难度等同于理解中文的“你什么意思？”“意思意思”“你这人真有意思”“小意思小意思”“那多不好意思”。

我的建议是，公司需要在SOP中，对“调查性检测”和“复测”的范围进行调整，让大家有一个实用的、简单直接的、容易理解的、并且不违反指南精神的分类法。

根据目的，分为两种：

调查性检测：为调查原因而进行的检测。

复测：为评价批次质量而进行的检测。

放行数据，只能来自于原检结果（如果OOS被证实），或者来自复测结果（如果认为原OOS不成立或者不反映批次质量），不能来自调查性检测。

举个例子，你发现样品袋有破损，怀疑样品已经失效，因此批准重新取样，第一次检测，就获得了通过的结果。这个结果，能否作为放行样品的复测结果？

我认为，重新取样，只是一个假设检验、查找原因的过程，属于调查性检测。其检测结果，不能用于放行。

你的调查，可能发现下面四个事实：

原OOS结果，与强制降解研究获得的数据进行比较。在样品未受保护的情况下，有可能出现类似OOS的结果。
样品袋出现破损。
重新取样的结果，符合质量标准。
尽职调查后，没有发现其它可能原因。

你宣布，上述事实证明，原样品失效，是造成OOS的原因。

【也就是说，达到证明标准】

然后，批准对新样品一次复测。这个才是可以用于放行的数据。

有人会说：已经一次测合格了，为什么还要测第二遍？那么多事干嘛？

如果你不想接受法规检查的时候被人找麻烦，被人扣一顶“testing into compliance”的帽子，就不要想着省功夫。不仅要“事实正义”，还要“程序正义”。

怎么做调查性检测？

调查性检测的流程，是

寻找调查线索
提出假设（hypothesis）
安排检测
解释数据。

怎么记录调查性检测的方案和批准过程？我的做法是，在OOS SOP中，要求每个OOS调查记录，加入下面一个表格：

QC调查通常会做的调查性检测：

生产调查可能做的调查性检测：

既然这是一个假设检验的过程，那么：

一方面，假设不能乱提。你为什么提出这个假设？有什么迹象，表明这是一个可能的假设，值得进一步研究？
另一方面，只要你有合理的假设，怎么测都没问题。

人员失误，是一个常见假设。当然，报告里面，千万不要说这个分析员平时不太靠谱。你可以写得更加合理一些，例如最近遇到一些事情导致心绪不定今天头昏昏（这是大实话，很多人注意力不集中，就是因为心里想太多了），或者说昨晚熬夜“双11”“6.18”抢单。

企业在找不到原因的时候，喜欢甩的一个锅，是玻璃仪器没有洗干净。

从调查性检测的角度，这个假设，其实最难证实。从影响评估的角度，这个原因一年用一次还可以，要老是用这个原因，仪器清洗验证和过去的数据有效性，会受到很大挑战。

而且，这个原因已经被人盯上了，好几封警告信，都提到这个原因。除非你有确实的证据，否则不要再甩这个锅了。

复测多少次？

调查之后，只有两种结果：找到了原因，或者没有确定原因。

找到了原因，并且有证据支持这个原因，那么原结果作废，复测一次就可以。

如果你调查了所有可能的方面，都没有找到或者确认原因，那么，你就需要设计复测方案了。

不要认为OOS找不到原因是反常的事情，我估计行业内的平均水平，是有20%的OOS找不到原因。

FDA指南中有一个情景模拟，说找不到原因的情况下，复测7次。

这个“7次”，我曾经研究了很久。唯一能够找到的可能沾点边的参考文献，是判例United States of America, Plaintiff, v. Barr Laboratories, Inc., et al., Defendants。 FDA调查员Mulligan在法庭上作证的时候，提到过“7次”。

最后，我得到结论：这个7次，最初很可能不是来源于统计学方法，而是来源于证据的证明力（ weights ）。

法院的Logo，是天平。意思是说，在法庭上，法官将控辩双方的证据，放在一个天平的两边。哪一边的“重量”更重（证明力更大），就获胜。
一个OOS结果的证明力，超过5个合格结果的证明力，但是小于7个合格结果的证明力。

这是我的个人研究成果，如果有朋友知道确切来源，欢迎实锤，在下面留言。

好吧，虽然没有什么科学依据，但是有规则总比没规则好，省得大家吵来吵去。简单粗暴的东西，有时候更好用。

后来应该有人证明了这个“7次”的统计学有效性。MHRA指南说，“ The number of retests should be statistically valid; papers have suggested 5, 7, or 9 ”。

复测过程，只是获取足够证明力的过程，你无需设计很复杂的复测方案。两个分析员赶紧做完了事。

复测结果，如果用于对抗OOS结果，应当不属于同一个群体。简单地说，原检OOS结果与复测结果，应当有明显差异。

例如，合格标准不高于0.50%，下面两种情况：

原检OOS结果0.52%，复测结果0.25%，0.28%，0.32%，0.27%，0.24%，0.31%，0.30%。那么对抗没有问题，明显有很大差异。
原检OOS结果0.52%，复测结果0.48%，0.40%，0.45%，0.46%，0.47%，0.43%，0.47%。这样的复测结果，虽然都合格，但事实上确认了原检OOS结果。

成品含量和杂质，复测7次可以。那么其它检测项目呢？比如定性检测？原料和不影响成品放行的中间体检测呢？指南没有说，应该复测几次。有公司定为两次，有的公司三次。

EDQM网站上有OMCL实验室用的详细复测方案。有兴趣的朋友可以阅读一下，能够更好地理解MHRA指南中这一段晦涩难懂的话。

The minimum number of retests should be documented within the procedure and be based upon scientifically sound principles. Any statistical review with regards to %RSD and repeatability should relate to the values obtained during method validation (accuracy, precision, and intermediate precision).

OOS调查报告，该怎么写？

一定要有单独的OOS报告。

重要的事情说三遍。表格式OOS记录只适用于非常简单的OOS，例如拿错容量瓶、拿错样品、序列表编错等等。稍微复杂一点，表格就表述不清楚了。从我过去的经验看，只有表格式OOS记录，非常容易在检查中造成麻烦。因为检查员看不懂。

检查员经常说的一句话，是“我们只能依据我们看到的证据，做出判断”。

第二句话，是“没写，就是没有做”。

两句话合起来的效果，就是： 如果OOS报告没有写好，我们看不懂，就是OOS调查没有做好 。

中国企业在这方面吃的亏太多了。“言之无文，行而不远”。干活那么辛苦，但是为什么语文那么差，报告写出来没法看呢？

我建议的整改：

明确公司的证明标准。
定义报告的结构和典型句式，应该是什么样的（不要写在SOP里，最好写在培训资料里）。
定期给员工通报，上一季度的OOS调查情况。
系统性培训员工，如何写报告，才能把问题讲清楚，同时在最大程度上保护公司的利益。

光培训没有用，要练习。“熟能生巧”。春秋笔法是可以练出来的，写报告是一种可以习得、并且对职业发展非常重要的技能。这是一个语文问题。

我儿子9岁，过去写作文经常错字和标点错。后来我要求他每周写三篇100字左右的小文章，开心的事可以，复述故事可以，臭骂爸爸一顿也行，反正我只看有没有错漏。练习两周，错误率从每100字平均错5个，下降到每100字平均错2个。

QC每天都在发生偏差，让每个人每周抽出二十分钟，练习写个报告，是很难的一件事情吗？练上两个月，能花多少成本？收益又是多少？

结尾提供几个报告模板，供参考：

（1）在报告中，如何描述，排除那些不可能的原因的过程。

（2）在报告中，描述调查性检测。

（3）报告结论。

为什么企业都急于关闭OOS调查？你认为最大的成本驱动因素是什么？

转自重力询

胶囊产生交联反应的研究

2019-01-22 08:31:00 +0800

摘要：明胶胶囊在储存过程和一定的外界环境中会发生交联反应，从而导致溶出度不合格。这一问题越来越受到重视。本文主要综述了交联反应的机理并总结了防止交联反应发生的主要方法。
　　关键词：胶囊；交联；机理；解决方法
　　
　　溶出度系指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂在规定条件下溶出的速度和程度。在试验或储存中，胶囊有时会出现崩解或溶出迟缓现象，具体表现为胶囊壳内壁出现一层薄膜，肿大、强韧不易破裂、水不溶。胶囊崩解时间延长，溶出速率下降甚至完全不溶，这已引起国内外制药界的关注。研究认为，溶出迟缓主要是由囊壳材料――明胶产生交联反应所致。
　　
　　1、交联反应的机理
　　
　　明胶是一系列水溶性胶原蛋白衍生物的混合物。它是一种线性高分子聚合物，分子量15000至25000，由酰胺键连接各种氨基酸构成。组成的氨基酸包括：甘氨酸25.5％；脯氨酸18.0％：羟脯氨酸14.1％：谷氨酸11.4％；丙氨酸8.5％：精氨酸8.5％；天门冬氨酸6.6％；赖氨酸4.1％；亮氨酸3.2％，缬氨酸2.5％，苯丙氨酸2.2％；苏氨酸1.9％；异亮氨酸1.4％；蛋氨酸1.0％；组氨酸0.8％；酪氨酸0.5％：丝氨酸0.4％；胱氨酸0.1％：半胱氨酸0.1％。交联反应的形成主要归因于有三个官能团的氨基酸，尤其是赖氨酸。一些报道提出组氨酸和精氨酸也参与交联反应的形成。反应主要有三种机理。
　　
　　1.1明胶中赖氨酸游离氨基酸残基间发生交联反应
　　赖氨酸残基的氧化去氨基化，得到一个末端的醛官能团，这个醛与相邻赖氨酸的e一氨基结合得到一个亚胺，然后经过一系列aldol(羟醛反应)类缩合反应得到含有吡啶环的交联产物。
　　
　　1.2赖氨酸与外源的醛发生交联反应
　　赖氨酸e－氨基与外源的醛，比如处方中的杂质或处方与外界环境接触后生成的醛发生反应。这个反应生成一个羟甲基氨基衍生物，脱水后生成含有一个阳离子的亚胺，后者与另一分子的羟甲基氨基赖氨酸残基生成二亚甲基醚，最后重排生成一个连接两个赖氨酸e-氨基的亚甲基，从而形成交联。
　　
　　1.3形成胺缩醛后发生交联反应
　　胺缩醛，即乙缩醛的氨基形式。胺缩醛是通过阳离子亚胺中间体(同1.2中阳离子亚胺的形成过程)与一个游离氨基反应生成。这一反应对周围的pH很敏感。
　　综上，明胶交联反应可以发生在一根多肽链氨基酸残基间，也可以发生在两个相邻多肽链氨基酸残基间。结果导致原始连接被破坏，取而代之的是新形成的连接，从而具有不同孔隙率及孔结构。因此，溶出度发生了变化。
　　
　　2、防止产生交联反应的方法
　　
　　2.1制剂过程中，选择不易产生醛类物质或不易促进交联反应发生的辅料和试剂
　　在制剂和产品放置过程中产生醛类物质是交联反应发生的一个重要原因。在制剂的辅料中，增塑剂、防腐剂、脂肪、聚乙烯化合物比如：PEG、脂肪族醇类、脂肪族酚类、聚乙烯甘油酯等均易产生醛类物质。相关方面最早报道是非离子表面活性剂吐温80，由于分子中含有聚氧乙烯基，易发生氧化降解，形成甲醛。甲醛还会由六亚甲基四胺产生，该物质作为稳定剂添加进玉米淀粉，但在一定的湿度条件下会降解产生氨和甲醛。
　　OFNER.C.M III等人还研究了甲醛浓度对明胶囊壳溶出行为的影响，未经甲醛处理过和经20ppm、30ppm浓度处理过的明胶囊壳溶出行为没有较大的差别。经120ppm、200ppm浓度处理过的明胶囊壳在45min时，溶出仅分别为15％、4％。
　　另外，多羟基戊糖――纤维素的中间产物也会产生乙醛、糠醛，在40度、75％RH的湿度条件下，放样2个月也发生交联反应造成明胶囊壳的不破裂。
　　还有一些报道过的易促进交联反应产生的物质包括：丙烯醛、戊二醛、甘油醛、葡萄糖、蔗糖、色素、过氧化氢、苯、磺酸、甲苯磺酸。
　　
　　2.2对于易产生交联反应的药物，不宜开发成硬胶囊、软胶囊、糖包衣片等剂型
　　如吉非贝齐、依托度酸、氯霉素、呋喃妥因、扑热息痛、地高辛、维生素、布洛芬等在放样过程中均出现溶出度显著下降的情况。
　　
　　2.3控制外界环境中温度、湿度、光照等因素的影响
　　交联反应的发生受外界环境中温度、湿度、光线的影响。
　　室温下交联反应较不易发生，长期储存于高温下的明胶分子中氨基酸残基易发生自氧化而形成醛基，形成的醛基可以和周围明胶分子上的氨基酸残基发生交联反应，使明胶分子结构发生变化后。水溶性大幅下降。并且随着温度的升高，交联反应的程度越剧烈。
　　高湿条件的影响尤为重大，它可以催化亚胺中间体的形成，催化辅料降解成促进交联反应发生的降解产物。同时使氧气更容易穿透明胶分子，从而加速对它的氧化作用。紫外可见光与高温、高湿相互作用也促进了交联反应的发生，和促进明胶的自氧化有关。

实施新版GMP技术性问题答疑723题

2019-01-10 17:44:00 +0800

实施新版GMP技术性问题答疑723题

无菌药品部分(500题)

说明：

1 、本《答疑》列出的问题，主要由中国医药设备工程协会在成都、长春、济南、长沙、广州召开的实施新版GMP专项技术交流会上搜集，四川省医药保化品质量管理协会也提供了部分问题。所有问题的解答先后由国内知名GMP专家邓海根、锺光德、姜国明、丁德海、郑晓、葛均友等集体参与讨论确定，由邓海根老师统稿后经参与讨论的专家审定，并由锺光德校订、整理。本解答内容，仅可为解决实际问题时提供一个参考，不作为实施10版GMP的依据或判定原则；若有与国家食品药品监管部门的解释不一致之处，均应以法定机关的解释为准。任何具体技术问题的解决，都必须紧密结合自身实际并基于科学，正确把握质量风险管理的原则和方法，切忌生搬硬套或脱离GMP规范原意。由于版权问题、篇幅及时间等因素，答疑在可能条件下引用了美国注射剂协会的一些要求，也一并供参考。

2 、阅读范例：对所提问题，尽量在规范原文中注明来源以便引导，但标注的条款编号在内容上不一定具备直接准确的对应性，这需要在阅读中加以注意。其拼音缩写的含义如下：

A 、 TZ-312（十三）：表示“通则第312条第十三款；

B 、 FL1-71（二）：表示“附录1第七十七条第二款”；

C 、 QT ，其他。不能获得GMP规范对应条款但属于GMP相关范畴的具体问题归入此类。

说明：本技术性问题答疑来源于中国西部医药信息网，由蒲友整理。

（一）通则（TZ）

答疑内容不仅适用于无菌药品

1. 除GMP中规定的定期再验证外，其余验证的再验证周期是否由企业结合实际情况而定？如检查方法的再验证？（TZ-38）

答：是的，由企业根据自己的实际情况决定。延长或缩短视设备、设施的维护状况而定。

2. 洗烘罐联动线中洗瓶机与灭菌箱的一小段连接，仅用玻璃密封，如何控制尘埃粒子的污染？如采用高效保护，但该处较潮湿，容易破坏高效，应如何处理更好？（TZ-71）

答：不管哪种型号的洗瓶机，在洗瓶过程中有大量的水及水汽，这一个小的空间中，已不能用一般环境空气洁净度标准去考察了（不能在高温高湿下测试，另它已成了设备内的一个组成，一个LVP或SVP的配液罐，你总不会去考虑并测试它的级别吧？），此外，如在这一小段采用空气高效过滤器局部保护，高效过滤器因邻近处湿度大有可能会长菌，带来风险，因此，有些设计不采用单向流保护。另一方面，在排湿气过程中，预热段经高效过滤的空气将流向这个区间，它事实上不断起着清除可能的微粒的作用。（同时可参见第169题的图示）。

有企业做过这样的试验，在洗瓶机不喷水及隧道灭菌器不加热的条件下，可测得这个区域的空气粒子达到了百级的要求。退一步说，经清洗的瓶经过这一很短的区域后，进入预热段，悬浮微粒如有很大风险，那么进行空白试验，注射用水中的微粒检查就会出现不合格。这一假设并没有得到验证数据的支持。请注意，同样是国外的设计，有二种情况，一种是加高效，另一种是不加高效的。加高效的供货商认为，高效的送风将湿气吹向抽气口，？？点微生物污染的概率极低，可能污染只不过是理论上的估计。我们在比较这二种型号时，还是要看最终药液微粒污染是否有风险，而药液微粒污染可用水替代来作验证试验。将学术界的争议搁置，让验证的数据来说话，这才是GMP的科学管理理念。

3. 冻干机未带蒸汽灭菌功能，能否增加过氧化氢发生器对接冻干机灭菌而达到新版GMP的要求？（TZ-311）

答：按质量风险管理的原则，凭数据说话，如能达到在线灭菌同样的要求，按规范通则311条，应是可以认可的。

4. 水针生产线（三条线）使用一台空调机组，如何保证符合新版GMP要求。（TZ-14）

答：这种情况是不太现实的，通常一条生产线会有一个或更多的系统，除非你的生产线只是实验室规模。通常高级别的系统可与低级别的系统分开设置，具体情况，需通过风险评估并与设计院沟通，才能获得适当结论。

5. 请问对原有设备作改造，需要做设计确认吗？只做风险分析够不够？（TZ-138）

答：请注意，不要将风险分析与设计确认分离开来讨论，因为GEP（优良工程设计规范）中，风险管理是它三个关键要素的第一要素，第二要素是费用控制，第三即是项目管理。设计确认必须通过风险分析，应将风险管理的理念融入现行质量体系中。2012年3月26日，PICs公布了一个文件（PI 038-1），它就特别强调将风险管理融入现行质量体系的理念。

再说你的问题，简言之，应做设计确认，然而，是否要请外部专家，还是由企业自己来定，这要根据实际情况确定。如果你只是用一个新型的设备，例如用一个立式的安瓿洗瓶机，来替代老式的安瓿洗瓶机，这样的确认完全可以由企业自己根据供货商提供的信息完成。

6. 粉针剂无菌分装工艺验证需不需要每个品规都进行验证？可不可以以最大产量最长时间做代表进行验证？（TZ-138）

答：通过质量风险管理来确定，因为实际生产中可能因规格不同而采用不同的模具（分装用具、周转容器等）。

7. 清洗后容器应存放于干燥的区域，如何进行设计使存放的容器达到干燥的条件，同时便于操作？（TZ-85）

答：一般情况是将容器倒置，由于房间有通风，有换气次数，能凉干即可。国外企业有的采用干燥箱，以定时吹热风的形式干燥。当然也可采用带干燥程序的脉动真空柜，洗好后，基本不存放了，不必再过多考虑干燥区的地点及条件。

8. 灭菌柜验证过程中，一定要求每个品种，每个规格都单独做验证吗？（TZ-138）

答：估计提问的人是想问：产品灭菌工艺的验证，是否需要做每个品种，每个规格均为3批？当你对不同灭菌柜的工作原理理解后，你就不会提出这样的问题。对过热水喷淋灭菌柜而言，如是玻瓶，最大及最小规格可能做三批，中间规格可能只做一批，然后作风险评估。许多试验是用模拟品来做的，因为PQ已证实了温度场的分布，证明了设备的可靠性能，每个品种，每个规格都单独做三批验证是没有必要的。蒸汽灭菌及SAM（蒸汽与空气混合物）的情况与此类似。

9. 药厂所有的生产、检验用设备，是否都需要做风险分析，如果在风险分析与验证（确认）之间建立关联？（TZ-14）

答：请注意对上一问题的答复。我们需要通过学习，加深对我国规范中风险管理理念的理解。PICs的PI 038-1，可供参考。

10. 无菌药品生产用管道安装需注意的方面?(TZ-50)

答：规范有原则要求，另可参照ASME（美国工程师协会）的技术标准实施。

11. 水系统、空气净化系统的验证周期应如何掌握？(TZ-138)

答：水系统的初期验证一般为三周，由于季节变化可能影响水质，因此，在一年后，须对监测的结果进行回顾分析，如数据显示稳定可靠的结果，则验证合格。准确地说，验证的周期为一年，尔后才是日常运行及监控阶段。

HVAC 系统也有类似情况，但对初期验证是5天还是7天，视企业不同情况而定，不作规定。季节的影响主要是温湿度，如产品有特殊工艺要求（如泡腾片生产的湿度通常要低于20%），HVAC应能保证生产工艺的正常运行，不给产品带来质量的风险。

12. 物料取样可否使用洁净采样车？无菌制剂所用物料与非无菌制剂物料可否共用一个取样间？(TZ-62)

答：如是非无菌药品，通常可用洁净采样车。如是可最终灭菌产品的原辅料，可在C+A条件取样；无菌原料药的取样，应在B+A的条件下完成。不同要求的取样间不应共用同一取样间。

13. 在某药厂项目改造中有以下两种情况：a、一条水针生产线，生产两种产品，一种是最终灭菌产品，一种非最终灭菌产品； b、厂房二层为头孢类产品（固体），一层为普通固体制剂，但头孢产品的外包设在一层，此二个方案可行性如何？(TZ-46)

答：GMP对此没有详细规定，方案a)中，将要求相差很大的产品放在一起生产，从质量及费用这二方面看是不合理的，除非有的品种的年产量特别小，厂房闲置率过高；方案b)中，普通固体制剂与头孢的暴露部分已分开设置，头孢的外包放在一层，也不是一个很理想的方法，要看外包装的形式，如是胶囊，出现破损概率较大；如是已装入瓶子的片剂，只是贴签、装箱则风险较小。总之要根据具体情况，作风险评估。如何掌握的解释权在国家局。

14. 老式联动线（小容量注射剂）必须改进才能通过新版GMP吗？（TZ-71）

答：再次说明，GMP规范只规定管理目标和要求，不规定具体的技术手段。国际上，从来没有哪个版本的GMP规定，某型号的设备可通过GMP，而别的型号则不能通过GMP。设备的改进通常通过国家标准或行业标准的变更而更新，不是由GMP做出规定。问题中的“老”和“新”是个含糊的概念。老联动线也有可能达到新版标准的要求，这要看它对产品及工艺相关的风险而定。

15. 按照2010版药典，新建项目厂房的PQ中，微生物及尘埃粒子的检测点及取样量如何确定? 车间运行一年后，如何进行厂房PQ的再确认？(TZ-140)

答：在HVAC调试完成后，要验收是否达到设计标准，因此，应按GB50591-2010《洁净室施工及验收规范》要求验收。厂房的洁净度测试是静态要求，悬浮粒子测试的取样点及取样量要按ISO 14644-1的要求去做，因为ISO对洁净区的划分不考虑微生物，只考虑微粒。但进入生产设备调试阶段时，则需按无菌药品附录要求测试浮游菌、沉降菌等指标，以便为日常生产制订监控计划奠定基础，这就是厂房PQ的实际内容。

日常生产的环境监测计划则需根据工艺的风险分析结果来定，其中微生物测试，可参见国标GB/T 16292~16294 - 2010《医药工业洁净室/区悬浮粒子、浮游菌和沉降菌的测试方法》。

车间运行一年后，须对高效过滤器作检漏测试（检漏结果及措施应有记录），将测试结果以及所有环境监测的结果进行年度趋势分析，写成回顾性验证的报告，必要时，对环境监测计划进行调整。如果厂房功能间没有调整/变更/大检修，就没有必要按厂房初始确认那样重新做系统的试验。

16. 灭菌器（使用山东新华的设备）（器具灭菌、安瓿灭菌）的排水是否也是设有空气阻断？(TZ-51、FL-29)

答：这是新版GMP中的要求，以前的灭菌柜是否安装，要按规范的要求去检查。

17. 洁净区水池（包括更衣洗手）和工器具清洗池排水与下水连接前，有返水湾，这个返水湾里有水，能起到空气阻断的作用吗？(TZ-51、FL-29)

答：所谓的返水湾即是水封，只能用以隔离来自污水管中的臭气或其它发酵气体，无空气阻断的功能。

18. 纯化水系统，一个二级反渗透机组分别给两个分配系统供水是否合适，如何连续更有利于降低污染风险？（TZ-97）

答：原则上说是可以的，如果分设是为了避免疫苗生产的有毒及无毒区之间污染的风险，还可采用如下所示的设置方式：

19. 纯化水系统中石英砂是否需要灭菌处理? 纯化水系统中的活性炭是否需要消毒或灭菌？不消毒会造成什么后果？（TZ-97）

答：自来水虽然经加氯处理，实际微生物可能在100个菌/ml，甚至更多，灭菌没有实际意义。纯化水中的机械过滤器需要定期反冲，但不需要灭菌。

活性炭过滤器有三个作用，一是吸附有机物，包括部分热原；二是去除游离氯，以保护后道的不锈钢设备，减少氯对不锈钢设备的腐蚀；三是过滤水中的微粒；活性炭柱吸附有机物以后，为微生物的生长提供了良好的条件，因此，活性炭柱需要采用巴氏消毒（例如80℃以上循环1小时）或蒸汽灭菌，这样的热处理一则可解吸附，使活性炭再生，二则杀灭微生物，降低生物负荷。在巴氏消毒/或蒸汽灭菌后，往往再进行反冲，将污染物排放。纯化水系统示例图如下：

如不采取这类方式处理，后道反渗透的生物负荷太大，细菌内毒素含量也会因此增大，有可能超过反渗透的处理能力，使纯化水的微生物污染水平处于失控的状态。在与企业个别沟通中，发现企业确实存在上述情况，他们只是每半年更换一次活性炭，无任何消毒措施，纯化水系统多年存在问题，却找不到原因，通过讨论，获得了解决实际问题的启示。

20. 生产结束后，晚上空调系统应通过变频调节, 系统维持适当压差梯度，请问A级形式的FFU是否可关闭？（TZ-48）

答：如HVAC系统设自动化变频控制，经验证后可采取这种方式。另FFU即自循环风机，因只有自循环净化功能，而不影响风量平衡，在无操作人员从事产品生产时，应有可能关闭，基本原则是在无人操作时，仍有适当的压差来保持设定的气流方向，总之，应根据风险评价结果来确定。

21. 新版通则第84条，已清洁设备最长保存时限及设备生产结束至清洁前所允许最长间隔时限的确定如何验证?（TZ-84）

答：通常指微生物生物指标，通过不同时间取样，检查微生物生长的情况，应控制在相应洁净区关键表面的允许限度。

22. “维修间应当尽可能远离生产区。存放在洁净区内的维修用备件和工具，应当放置在专门的房间或工具柜中。” 在一般区是否可设维修间？（TZ-79）

答：当然可以。

23. “应当配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表”，请问如何确认量程和精度？

答: 根据你的工艺和系统的要求来定，以满足产品质量的要求为目标，离此就无答案。（TZ-75）

24. 生产后立即对设备进行清洗、灭菌需不需要再做“设备生产结束至清洁前所允许的最长时间间隔验证”？（TZ-84）

答：一般也有这个要求，特别是对那些有利于微生物生长的品种，和极易在常温下变质而难清洁的品种，这类品种要尽快清洗。

25. 可采用哪些方法来确认每一包装内的原辅料正确无误？（TZ-110）

答：1、对每个包装内的样品进行鉴别试验（这是欧盟对无菌药品的要求），华瑞就是对每个包装做的。采用曼光谱仪在不破坏原包装条件下进行鉴别，是一个适合有机物鉴别比较理想的方式，可避免污染。欧盟取样规定的附件是区别对待的，非无菌药不一定要对每个包装作鉴别试验。又如，美国人认可一个托盘的物品，可视作一个包装处理。请见邓海根老师2008年编写的欧盟GMP指南中有关取样的附录。

2 、实施药用条码系统，建立可靠的可追溯性系统

26. 确认与验证的区别是什么？新版GMP下达以后，是不是设备的称为确认，操作规程和工艺规程的称为验证？（TZ-139）

答：基本是这样。但也不完全是，验证不局限于设备的检查。如水系统的验证，HVAC的验证，它们不是一般工艺规程的内容，而是工艺验证的先决条件。

27. 如何做配制罐在生产不同品种清洁后上批残留药液对下批药液的影响的验证？(TZ-143)

答：这是由药效及副作用来定的。为了简化，才设定了原则性标准。参见PDA有一个专题技术报告TR29《清洁验证》，约70页。

28. 车间稀配罐内部由于高温引起的腐蚀膜（内部变色）如何证明腐蚀膜脱落物是否对药液有影响的验证？(TZ-83)

答：国外有文献提到，方法是表面钝化，定期清洁；只要设备的材料比较好，一般可不必担心。如316L几天就出了锈斑，那就是假冒产品了。材料问题不只是简单的组成问题，与金属的结晶和表面处理关系很大，对腐蚀膜的研究超出了企业的能力。不过，目检能看出假货时，就要更换了。参见ISPE 第四卷《水和蒸汽系统》的内容。

29. 如何理解独立复核？（TZ-116）

答：独立复核，是指另一个人来复核，但不一定重复称量操作。

30. 新版GMP对水系统的要求，是否必须在贮罐安装在线TOC？（TZ-100）

答：新版无这类技术性要求。TOC可以是在线的，也可离线测试。测试应包括贮罐的出水、回水及每天最主要的用水点（主要用水点可定期测试）。

31. 对吹-灌-封三合一挤出螺杆的材质有何要求？（TZ-71）

答：2010版GMP在设备第五章第七十一条规定设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。国际上，GMP基本都遵循这个原则，设备有技术性要求可查阅ASME（American Society of Mechanical Engineers美国机械工程师协会）及BPE（卫生制药设备）类文献。 32. 纯化水贮罐、纯化水使用回路怎样灭菌？注射用水贮罐及其使用管路怎样处理？（TZ-101）

答：纯化水使用回路微生物的日常控制通常采用中压紫外灯，ISPE第4卷建议的照射剂量是22 mj/cm2，企业一般可选30 mj/cm2，中压紫外灯对微生物细胞的杀灭作用，包括蛋白质、脱氧核糖核酸和酶，它对一些254nm不敏感的菌也有很好杀菌效果，此外，它能破坏光活化酶，降低受伤微生物的光复合作用。紫外的选择、管路变径及流速，均应在设计中解决，才能保证纯化水的水质。纯化水贮罐通常采用巴氏消毒法，即用85℃的水循环1小时以上。

注射用水系统则采用纯蒸汽灭菌。

33. 我公司新建GMP厂房内设有洁净电梯，经与厂家沟通，洁净电梯的厢体与井道间有约1cm的缝隙，井道中未经过滤的空气会进入洁净电梯内，如何实现厢体内的洁净度符合GMP的要求？（TZ-38）

答：现所提问题中提到设计的井道只有1cm的缝隙，这种可能性很小，请核实。

洁净电梯（通常是C级）是可以实现的，现将大体原理作一阐述：电梯需设小风机，有高效过滤器并安装压差表，保持运行及电梯的洁净区状态；当电梯关闭时，电梯内达到设定洁净要求。此同时，井道设有抽风，以保持井道的相对负压，当电梯门打开时，电梯就成了工艺走廊的组成部分。

34. 水系统因停产关闭，再开启后应做哪些验证? （TZ-139）

答：这要看停产期间系统的检修及其它变更情况，还要看这类变更对系统的影响，根据风险评估的结果做出判断。重大变更需要验证。

WHO 指南通则第2条中提到：“….在安装、试车、验证和计划外维护、变更后，水系统应经过质量保证部（QA）批准方可使用。按预先批准的计划进行预防性维护后，不必经批准即可使用”。（参见WHO 制药用水系统 2007）

35. 水系统确认过程中，对所有使用点进行了全项检测且结果稳定，那么日常监测时是否只需要监测内毒素、微生物（注射用水）或微生物（纯化水）？（TZ-96）

答：为了确保系统始终处于良好的受控状态，注射用水及纯化水均应定期全检，稳定的系统通常是一个月做一次全检。对注射用水而言，除细菌内毒素、微生物外，此外，注射用水的电导，总有机碳在也应作为日常监测的项目。这些项目是药典的规定，可将它们视作GMP的补充；对纯化水而言，日常监测只测试微生物指标。

36. 大输液生产过程中，灌装开始时及灌装过程中出现的装量不合格的产品返回至稀配罐重新灌装，请问此操作是否允许作返工处理？（TZ-312（十三）

答：原则上，灌装开始时及灌装过程中出现的装量不合格的产品应作废品处理，不得返回稀配罐重新灌装，因为这个过程完全由人工完成，有导致额外微生物污染的风险。

37. 大容量注射剂同品种连续生产，批与批之间采用洁净压缩空气将罐底、滤器、管道的残留压净后，请问是否可直接生产下一批？而无需用注射用水冲洗？（TZ-312（二十七）

答：这需要从三个方面来看，一是批的定义，核心是质量特性的均一性；二是产品的稳定性、抗氧化性及促菌生长的能力；三是工艺的特殊性及其对质量的影响。

我国规范通则第十四章，三百一十二条（二十七）批的定义：

经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。为完成某些生产操作步骤，可能有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并成为一个均一的批。在连续生产情况下，批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。

企业应从以上三个方面综合考虑，进行风险评估，用数据来说明所作抉择的合理性。最常见的简单做法是在批与批之间将贮罐作淋洗，因为它的表面积最大，残留当然也大，而灌装机等管路只是在每天清洗。这是一种平衡风险与收益的做法。各个企业情况不同，不宜照搬某个固定的模式。

38. 小容量注射剂C级区清洗洁具是否可以使用饮用水初洗？（TZ-311）

答：为什么要饮用水洗？须知，饮用水中杂质、微粒是很多的。洗瓶通常是三水+三气，如设置适当的过滤，将水套用，最后一道淋洗水，经过滤后，供第二道用，第二道的水经过滤后供初洗用，因为注射用水是热的，清洗效果会比冷的水好一些。

当然，GMP并不规定技术手段，你用饮用水作初洗，经最终清洗后，达到了设定要求，也是允许的。请见我国规范-2010通则第三百一十一条企业可以采用经过验证的替代方法，达到本规范的要求。

39. 按照98版GMP，设备再验证通过生产3批产品来校验设备。在10版GMP提到，设备再验证可通过回顾历史，设备运行记录，检修记录，各仪表校验等。这样的话，是否可以通过对设备的回顾历史记录进行设备再验证，就不再通过生产3批产品来校验？(TZ7-144)

答：通过生产3批产品来校验设备不是完整的提法。工艺验证是有先决条件的，即所有设备按IQ、OQ及PQ方案进行，达到要求后，才能进行工艺验证，换言之，IQ、OQ及PQ是工艺验证的先决条件。在正常运行后，如果生产线没有改造，工艺条件也没有变化，就不要再做初始形式工艺验证了，但要对产品的质量情况（包括各种偏差）作回顾分析，如处在受控状态，OK；如发现异常情况，则应找到原因，采取纠正措施，此时，有可能要作某种类型再验证。另有一个问题要注意，说到工艺，就一定是指产品，这也是概念上的问题，配制、过滤、灌装、灭菌，这些均是工艺，你只是更换了灭菌柜的部件，不需要验证，只需要检查/确认；又如，你只是更换了滤芯，如果是同一型号和同一供应商，那也不必验证，只要做常规的完整性检查；更不必从头至尾做三批产品。

40. 按照2010版GMP，内包材如安瓶，因成品已有留样是否可以不再留样？(TZ-225)

答：取成品留样即可，不考虑空安瓿瓶的留样。

41. 制剂企业生产所用的原辅料留样是否要模拟上市包装？(TZ-225)

答：原辅料留样重点在原料，不是所有的辅料都要求留样，如酒精及调pH的酸碱，均无留样要求。原辅料的留样所用包装材料，应不影响留样的代表性，可采用模拟上市包装，但模拟不是唯一的方式，例如有些企业的供需方之间有严格的技术协议，发货的同时，发单独的小样。

42. 按照2010版GMP，仓库与留样室的温度监控是否需24小时连续监控？(TZ-225)

答：对常温仓库与留样而言，高温及高湿度季节时，对仓库与留样室有较大影响，其它季节，通常没有多大影响，没有必要强求全年连续监测。如果产品要求阴凉库或冷库，尤其是冷库或冷藏柜时，例如卵磷酯，通常要求在-20℃下保存，温度高了，对产品质量有影响，此条件下，应有适当措施，如温度报警，是否连续测试，无强制要求，这要根据产品及企业的实际情况来定。参见美国药典《1079》章。

43. 不同洁净区域内的洗手池、清洗槽、洗衣机、灭菌柜排放管路是否需要采取空气阻断以及采取何种方式？(TZ-51、FL-29)

答：洗衣机、洗手池通常可取阀门形式；除菌过滤器等的需要浸泡的清洗槽、灭菌柜应取空气阻断的方式。这些完全是根据风险的大小来确定的，具体方法已在讲稿中以示例方式介绍了。注意，对无SIP的设备而言，空气阻断是很极为容易实现的。

44. 具有CIP、SIP功能，处于C级区用于配制各种药液的配液罐，相对应的区域包括C级区和D级区，其排放管路是否需要采取空气阻断？以及采取何种方式？(TZ-51、FL-29)

答：应当采取空气阻断方式，具体方法已见邓海根老师专稿以示例方式介绍的方案。

45. 具有CIP、SIP功能，处于D级区生产用罐，其排放管路是否需要采取空气阻断？(TZ-51、FL-29)

答：这些，均应从原理上去考虑。污染及交叉污染不因为设备安装是否在D或C级而改变，建议采取空气阻断方式(具体方法同上)。

46. CIP 设备碱液罐上的工业蒸汽上冷凝水排放管路是否需要采取空气阻断（其中普通排水和冷凝水排放管路是使用三通加阀门来控制（气动阀）？(TZ-51、FL-29)

答：与产品容器/储罐不直接或间接接触的设备（例如夹套），不需要考虑空气阻断，其它就需要根据风险情况来考虑。例如，产品灭菌柜，容器已密封，水和蒸汽不直接接触产品，但由于产品有可能存在小的渗漏，一般仍采取空气阻断方式，这在欧美已是几十年前的共识。

47. 空气阻断法能解决设备之间的窜气和回水问题，但如何解决回水及排水管道堵塞时，通过阻断位置的缺口漏水至工厂夹层的问题？(TZ-51、FL-29)

答：这是日常维护及预防性维修计划需要解决的内容，与空气阻断无直接相关性。

48. 现有地漏在使用中需要注意什么？(TZ-51、FL-29)

答：请见邓海根老师的讲义，已比较明确。特别要强调的是：注意水封的清洁和维护，许多企业都不注意这个问题，新形式的水封大大改进，清洁和维护十分方便；另外，要避免双重水封或排水管路过小，它很容易造成排水系统的堵塞，反而导致污染的风险加大。

49. 连续生产周期、未清洁的放置时间、清洁后的保留时间分别用什么指标（标准）进行验证？（TZ-84）

答：按质量风险管理的原则来确定。未清洁的放置时间、清洁后的保留时间的验证至少应包括一个项目“微生物”。

50. 连续生产周期内的设备清洁应达到什么标准？（TZ-84）

答：题目太原则，按质量风险管理的原则来确定。参见PDA 技术报告TR29《清洁难验证》。（TZ-84）

51. 专用设备需要进行残留的验证吗？如果需要，最大允许残留物量的标准是多少？（TZ-84）

答：根据风险来确定，如产品稳定，则基本不需要考虑残留，如产品易分解，则要根据副产物的毒性来考虑。请参见：PDA第29号技术报告《清洁难验证》。

52. 原辅料取样，在取样车内取是否允许？(TZ-62)

答：如是中草药或一般口服剂，OK，但仍应有适当的清洗间和缓冲道；如是无菌药品，应有适当的取样间。

53. 设备上的非强检的仪表是否都要校准？(TZ-91)

答：企业的仪表通常分为A、B、C，有装量要求及涉及贸易的仪表要校准，显示性/指示性仪表不需要校准，只做功能检查，看功能是否正常，是否有损坏，无严格意义的精度要求，例如不同级别区间的压差表、湿度和库房的温度，还有自来水的压力。这类仪表也要定期检查，不叫校准，功能检查的周期可以比较长。另二类仪表：一类是强制校验；另一类是定期校验，均有精度要求。参见ISO9001标准。

54. 纯化水/注射水分配系统中回水安装流量计（或流速计）的必要性？是否必须安装？(TZ-99)

答：质量源于设计，在水系统设计时，当主要用水点全部打开时，回水速度应有1.0米/秒至1.5米/秒的流速，在PQ时，应对此通过试验确认。没有强求安装流量计/流速计。

55. 有没有好的防止昆虫、小动物进入厂房的设施？(TZ-43)

答：强化密封措施，特别是库房，另外，务必有适当的类似气锁的缓冲道，还有灭虫灯等，有的企业将办公室设在靠库房的外侧，强化了对库房的保护屏障，这种思路是可取的。现一般企业采用的简单闸板，效果并不理想。

56. 是否所有设备都要做DQ，包括标准的核心生产设备？如果需要，请问至少要求设备制造商提供哪些文件？由于保密原因，部分制造商不愿提供核心机密的文件。(TZ-71)

答：企业只需要设备能生产出符合要求的产品，无权索取设备制造厂的专利或关键技术数据。因此，DQ的目标应集中在产品和工艺的符合性上，不是设备的运行参数。在编写URS时，切忌不要盲目将不同企业的URS随意合并，也不要将供货商认为技术保密的内容作为URS的内容来处理，这样会使本来简单的问题搞得十分烦琐，将GMP随意扩大到了设备的技术标准是完全没有必要的，设备技术标准应由GB、及ASME和BPE等国际标准管辖，它不是GMP的范围。这种概念上的混淆应当避免。另设备应有FAT（设备在供货商的测试），通过FAT，企业的风险就大大降低了。这是目前企业应努力的方向。

57. 增加批量投产，经验证其原工艺参数均适用，必须另制定一个新的工艺规程吗？(TZ-140(五)

答：文件的制订应从实际出发，讲究实用性。如处方及工艺参数均无变化，只是批次量可能不同，那么，在工艺规程中，只需要列一个不同批次量的投料用量表，原材料，辅料及包装材料的标准没有必要再重复打印一遍。批生产记录应按不同的批次量制订，避免差错。

另一种办法是有一个基准的工艺规程，批次量不同时，原材料，辅料及包装材料的标准只采用代码（背景是质量标准），避免文件过多重迭。具体方法，由企业根据本企业的情况处理。

58. 待包产品以及包装材料的物料平衡是否一定要达到100%（因计数器与供应物料的计数难免有偏差）？（TZ-187、215）

答：不必要，因为它以防止混批为目标，一旦出现混批物料平衡就会出现明显的不平衡数据。物料平衡中最关键的是标签出现数额不一致，而不是无标识空瓶子，它在清洗前、后的平衡没有实际意义。

59. URS 在认证中是否一定要，没有做URS的需要补充？（TZ-3）

答：URS是设计和改造的前提，已投放运行的多年老设备，没有必要再去写URS。

60. 纯化水系统再验证期间，能否向生产车间输送纯化水？需要做哪些保障措施？（TZ-139）

答：纯化水系统再验证可采用回顾性再验证的方式，回顾性再验证期间不影响正常使用，除非系统有重要变更。应有纯化水系统日常监控计划，包括项目、取样点、频率、警戒限度和纠偏限度等。检测中发现问题，要按CAPA的原则处理。

61. 进行哪些质量活动需运用质量风险管理？（TZ-13）

答：所有活动均应有风险管理的思维方式。在实施质量风险管理时，风险有三种不同的情况：不符合法规要求的，不允许有；风险及后果清楚的，可根据经验做出决策；心中无数的（有什么风险，发生频率及后果均不知道），则应建立风险管理小组，完成风险评估。

62. 无菌制剂的物料取样可否改成C+A？（（TZ-62）

答：问题还不够明确，没有表明是否属最终灭菌产品。估计要问的问题是：不可最终灭菌产品物料无菌检查用样品，能否在C+A完成？回答是否定的，因为这种条件下出现假阳性的概率增大，而C+A不符合无菌操作的条件，因此，它可以成为复检的理由，从而使无菌检查失去意义。

63. 已上药典的检验方法需要验证吗？（TZ-139）

答：药典的规定的检验方法是成熟的方法，检验方法本身不需要验证。要做的是操作人员的培训和资质确认，如是仪器分析，仪器要校准，具体产品的检验方法要验（请见中国药典的规定）。

64. 实验室使用的玻璃容器可否自行校准？是否一定要强调校准人员的资质（指外部培训取得的资质）？（TZ-91）

答：由于操作比较简单，通常可由本企业有资质的人员自行校准，也可由适当资质的外部人员培训考核后，再由本企业人员校准。

65. 某些包材如玻璃瓶等，一个大批号内可能包含若干个小批号，此种情况应如何制定管理的取样规则？（TZ-120）

答：由于玻瓶的生产实际是连续的，可按供货的批号取样，如供货的质量十分稳定（查AQL的水平和实际测试数据），经风险评估后取混合样。建议采用专用量规，以加快检测速度。

66. 持续稳定型样品的考察条件是按该药品的稳定性考察条件还是常规留样条件进行？（TZ-231、232）

答：按标签注明的常规留样条件进行。

67. 空气阻断：如洁净区洗手池漏水不增加单向阀，在排污管出现问题时，水封处水反压影响生产区环境，此理解对否？ (TZ-51、FL-29)

答：风险管理要求考虑“问题、概率、后果”，如果我们来考虑几个问题：水能否倒流到人员的手上？单向阀是否达到密封要求？安装的价值何在？那就可得到一个结论，洗手池不需要安装单向阀。排污管出现堵塞是设计和维护问题，不是空气阻断能解决的问题。

68. 无菌室与微生物限度检查室，共用一套空调系统，回风直接排出，这样是否可以？（TZ-48）

答：独立系统的概念及后果、气体过滤器的过滤机理，均需在处理实际问题中加以考虑。如不考虑品种的特殊性，如青霉素、抗癌药等，共用一套空调系统完全是可以的，这是欧美的常规做法，回风是否必要直排？理由？微生物限度检查及无菌检查的要求是比较高的，直排的必要性是值得考虑的，风险在哪里？生物安全柜本身带排风的除菌过滤器，此环境的风不一定要直接，阳性接种如采用传统的清净操作台（不建议此做法），倒有必要直排。

69. 洁净区C级换气次数达不到效果，这样是否可以增加风机达到效果，还是重新改造好？（TZ-48）

答：加大风机功率，从理论上说是一个方案，但要与设计院或专职人员讨论，因为加大风量时，压力增大，而能耗的增加十分可观（不是简单的线性关系），可能有必要重新改造。

70. 地漏清洁时，是否能打开水封？如何避免相关风险？（TZ-51）

答：现一种改进型的地漏，方便修护，是可以取出清洗的，但请特别注意：清洁或消毒时，是不允许生产的，清洗对生产的风险是可以避免的。

71. 目前我公司采用的洗瓶机为板式换热器，是否必须改成双管板？（TZ-71）

答：最好更换，因为这并不需要多少投资；如是DIO式的（双层板的形式），不强求更换，因为洗瓶不是最终操作，它后边有隧道灭菌或产品灭菌，可解决微生物问题，而微粒污染水平，则是验证的常规项目。

72. 灭菌整个过程均为正压，灭菌柜的排水管能否硬连接至地漏既无空气阻隔？灭菌柜安装在一般生产区？(TZ-51、FL-29)

答：脉动真空灭菌柜及多种形式的产品灭菌柜，为强化控制污染的风险，欧美的设计均设空气阻断，并在设计中同时考虑了节水和节能，建议从这个方向去考虑，设空气阻断，请注意，当灭菌柜不运行时，排水管中的污染有进入灭菌柜腔室的风险，这是GMP不希望看到的缺陷；灭菌柜可安装在一般控制区。

73. C 级区内是否所有排水都需做空气阻隔，包括洗手或冲洗器具的水池排水？(TZ-51、FL-29)

答：关键设备均取空气阻断方式，这是最安全的；洗手或冲洗器具的水池可设专用阀门控制排水，并有相应管理制度。

74. 在仓库的取样间设有洁具间，可否用饮用水为房间的清洁用水，洁净级别为C级？（TZ-62）

答：地面、墙壁、不接触产品的工作面，清洗可用饮用水。

75. 西林瓶更换厂家需做哪些准备工作？（TZ-261）

答：风险评估，必要时，要事先考察容器-密封件的完整性。

76. 在风险控制中经常提到可接受标准，如何理解可接受标准？（TZ-15）

答：不同情况下，可接受标准不同，不可能详细阐述。原则：可接受标准应确保产品和工艺符合注册的要求。

77. 药品GMP第48条规定“清洁区与非清洁区之间，不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。”对于同级别的洁净间，如有压差梯度要求，是否能设置为20。或行业内有无通用的标准，比如>2psi？或者是>5psi？(TZ-48)

答：请参见ISPE 2009 第253页，通常约在7-12帕。企业可根据风险的大小自己作适当调整。

78. 无菌检查是否仍需按灭菌柜次取样，每批取20袋？国家局网站上发布的“药品GMP问答（一）”中提到：“同一批产品经多个设备或同一个设备分次灭菌的，企业可根据风险评估（如灭菌工艺，灭菌方式等）的结果，确定从各个/次灭菌设备中抽样的数量（可以少于20个样品）。但每批产品用于无菌检查的样品数量不得少于《中国药典》无菌检查附录中规定的数量，无菌检查按批进行即可，不必按每个灭菌柜次单独进行。”[TZ-222(四)]

答：对国家局网站上发布意见的理解：1）取样包括最冷点的位置，每个柜的取样数可少于20个单元；2）由于企业可能用二种大小不同的灭菌柜灭菌产品，如灭菌条件及Fo等相同，则基本可按装载的比例数分配样品，合计取样数符合药典要求。

79. 新建的生产线，可以生产同一品种的多个规格的产品，在申请GMP认证试生产时，是否每个规格都需要各生产三个批次，还是只需要生产最大（最小）的一个规格即可？(TZ、QT)

答：确切要求请与主管部门联系。据悉，是正式生产线生产的产品，没有全批次量的要求。

80. 空气阻断方法中，地面上漏斗状地漏不排水时是否要加盖或直接加一个阀门，不排水时关闭，防止地下水管中的气体冲出？(TZ-51、FL-29)

答：不需要，因为排水管路中是有一个水封的，这个水封大体有2000帕的压力，下水道的气体要克服这个阻力才能冲出，进入生产区。如果有水冲出，说明可能存在二方面的问题：一是设计/安装问题，设计不合理，管径太小，倾斜度不够，或不方便维护；另一个问题是管路长期使用，堵了，缺乏必要的维护。

81. 大输液生产中使用的活性碳称量，老厂改造时可如何来做？是否一定要采用“负压称量”装置？(TZ-52)

答：你将大量的活性炭加到了产品之中几百克至数公斤不等，此同时，你却又为极微量（若干毫克或更小）的同一物料担心，请问，从临床角度看，活性炭有何生物活性？如是其它活性药物，这倒可以理解，负压称量所解决的，无非是表面的“不雅观”。

这并不是说，称量不要有防止污染的措施，除尘是有益的，必要的。重要的问题是要设法改进工艺，从处方中去除活性炭，欧美不认可需要加活性炭的主药，加活性炭，说明原料药质量不过关，GMP不认可使用质量不过关的物料。

82. 在原有的厂房中，空调系统采用回风墙设计，如何进行清洁以保证污染及交叉污染？是否必须改为回风管设计，如何进行清洁消毒？(TZ-53)

答：请注意，回风墙的设计并不必然带来交叉污染的风险，问题的提法本身反映了思路上的偏差。回风墙是一种节约空间的做法，不可简单否认。采用回风管的设计，也是可以的，这由企业与设计单位讨论确定。有一点还要请注意，排污管路中有各种污染及微生物，它造成交叉污染的风险了吗？那么回风管怎么又会造成交叉污染的风险呢？难道送风停了，或回风机停了？至于清洁，清洁只可能是风口附近，清洁时，是不允许生产产品的，这不应成为污染风险的理由。

83. 捕尘除尘系统采用中央集中式，同时车间内也有安排独立式捕尘除尘机，但中央式除尘机在分布到各房间的管路如何清洗？如何防止污染及交叉污染（倒流）？如何验证？(TZ-53)

答：这个问题与上一个问题原则相同，难理解的是为什么不从系统的工作原理上去考虑问题，负压怎么能将管中可能的残留物吹到你生产的产品上去？这只有HVAC故障才有可能性，这样的概率有多大？所提的问题反映了对HVAC设计、各功能部分的作用原理，以及运行管理的不理解，应参见ISPE 2009的要求或WHO 的HVAC指南。

84. 工艺参数是一个范围，做工艺验证时，要覆盖整个参数范围还是参数范围中的一个点（通常是中值）。(TZ-138)

答：确切点讲，应在研发阶段确立设计空间，工艺验证过程中，只要在设计空间以内，均可认可。但为了挑战苛刻条件，不一定取中间值，而是要取有挑战意义的工艺条件，温度、压力、时间等等，要用这种思维方式去考虑验证方案。

85. 从普通区进入D、C级，是只能加衣服不能脱衣服，还是都可以（如普通区工作服+洁净服；先脱普通区工作服，再穿洁净服）？(TZ-34)

答：即使有总更，从普通区进入D、C级，不脱外衣只加衣服的方法是不妥的（可保留内衣），至少没有普遍适用性，不主张采用此方法。

86. 取样人员要经过授权，应采取怎样的方式来进行授权比较合适？（TZ-12）

答：所谓授权，就是正式批准的概念。可通过培训，使取样员懂得相关规则，并能在实践中应用。通过理论（问答、考试）和实践（看其操作），如符合要求，由质量部门批准即可。

87. 对温度和湿度的要求，产品和工艺不要求在18-26℃，相对湿度在45%-65%的范围，如果企业根据产品和工艺自定一个范围，是否需进行验证来确认？如果就定为18-26℃，相对湿度45%-65%，还需不需要验证？（TZ-48）

答：对这个条款提问题的单位很多，有时，短期（如一年中有一周的中午）实际超过26℃实际达28℃也是可接受的，做SIP时，温度短时间超过也是允许的，因为此时实际没有生产操作，无产品及工艺的风险。

88. 经改造和重大维修的设备应当进行再确认，如何界定重大维修？（TZ-81）

答：对工艺参数和产品质量起重要影响设备的维修或改造，则可以“重大维修”论处，具体如何掌握，还是要根据企业实际情况确定。

89. 每个品种的每个批量需有明确的工艺规程，是否需对每个批量分别进行验证？(TZ-140(五)

答：需遵循具体问题具体分析的原则，一个工艺规程可能包括处方相同、浓度不同及相同包装规格等情况，以简化文件，验证试验的设计，也可作适当的调整，不要简单地说工艺验证中，“每个品种的不同规格，均须三批全量验证”。

90. C 级区设备排水的air break形式？如果用培训材料中的A形式，漏斗敞开对房间环境有影响，如果将漏斗用盖密封，又不好检查。(TZ-51、FL-29)

答：这是一种很通用的做法，在国际标准ASME和BPE中收载，房间保持正压，漏斗以下有水封，请问漏斗对房间有什么影响？不会有不良影响。可从国际标准中找到相关内容，加深理解。

91. 中间产品的储存期限的验证应如何开展？考察项目至少包括哪些？是否需分具体品种进行验证或者可以按剂型进行验证？（TZ-138、FL2-20）

答：题目比较原则，应由企业遵循具体问题具体分析的原则处理。

92. 验证是否都应做风险管理评估、分析和管理？(TZ-138)

答：话应当这么说：通过风险评估，决定要验证的系统、重点、项目、可接受标准、方法等，然后制订验证方案，实施验证。

93. 05 条：物料产品运输应满足其质量要求，对运输有特殊要求的，应进行确认。问题：（TZ-105）

1 ）对于物料的运输条件是否由供方提供资料，是否可通过质量协议等要求管控？

答：由企业根据自己的情况与供货商商定，不排除质量协议。

94. 请问压差计这样安装对吗？即压差计测量的是C级与D级区之间的压差，而不是连锁风闸与D级区之间的压差。（TZ-48）

答：如是物料气锁，安装在1和II的位置均是可以的，也可以安装在气锁以内，但要注意二点：一是通气软管的连接方式，使它能够反映出二个区间的压差；如果装在气锁中间，则控制的限度值要作调整，因为通常情况下，这是个压差梯度关系，气锁间本身是有送风的，它的压力值在D级与C级之间。

95. 产品说明书中规定了储存条件，如避光、低温（如2-8℃以下储存）等，是否要求其生产条件也应当与这个要求保持一致？（TZ-42）

答：不需要，因为产品加工的时间很短，而成品的储存期却很长。况且，储存条件要经过加速及常规储存条件的考察，才能最终确定。

可以冻干产品为例来说明，产品要求避光、低温，实际生产时，药液是在常温下配制的，经除菌过滤以后，即进入冷冻干燥阶段，冷冻时可达零下50℃，此后温度稍升高，在高真空下一次干燥，再进入二次干燥阶段，此时水分很少了，温度基本是常温了。冻干的这些生产条件，与产品长期储存条件完全不同。

96. 无菌原料的取样室按2010版GMP是宜设置在无菌注射剂车间，还是应单独在仓库设置？（TZ-62）

答：可根据企业的实际情况来定，我国规范通则第六十二条通常应当有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应当能够防止污染或交叉污染。并没有必须设在库房的规定。

据悉：有人认为必须单独设置在仓库，建立独立的人流、物流，取样工具、容器与无菌工衣则从车间B+A环境下密封后转运到仓库。例：XX药业公司的粉针剂（头孢）车间在国家GMP认证检查过程中要求头孢无菌原料取样室必须设置在仓库，否则不予发证。

企业认为：上述观点不符合规范的条款，取样间设置在粉针剂车间内部B+A环境下更为合理，因为它们的无菌取样，约每个月只取1-2次样品，取样间利用率太低。而且无菌原料所需工具、容器、无菌工衣均在车间B+A环境，需要转运至库房，取样间的设置使HVAC运行成本大大增加，操作及污染风险也大为增加，如放在车间，既经济，又合理，而且符合规范六十二条的要求。

还有一种意见认为，取样间设在生产区，就是允许未经检验合格的产品放在生产区，有混淆及差错的风险，不符合GMP。这种担心也是不必要的，因为取样间是QA/QC管理的，可在生产区设单独的区域，房间还可上锁，另可规定其它管理措施，使生产人员无法接触取样间的物料。

97. 制剂企业所使用的原辅料的持续性稳定性考察如何执行？（TZ-231）

答：我国规范有多个条款更提到了稳定性考察，但均是制剂/成品的范畴。制剂企业所用的原辅料在定期的工艺验证中，已进行了3批的稳定性考察。新药、仿制药首次生产的前三批工艺验证所涉及的原辅料与制剂应进行稳定性考察。在投入正常生产运行后，没有必要对原辅料作稳定性考察。

有人认为：制剂企业所用的原辅料也应每年进行持续性稳定性考察。这样做实际是补做仿制时遗漏的工作，已不是GMP的范围。在已有生产经验情况下，对原辅料做大量稳定性没有法规及科学的依据，而且大大加重了企业的负担，建议出现产品质量风险时，通过风险分析，对相关的原辅料作考察，而不要盲目扩大范围，对所有的辅料进行稳定性考察。

98. 注射用水的用水点，一定都要加换热器冷却吗？（TZ-99）

答：这要根据设备及工艺要求来定，没有必要都安装。通常LVP或SVP等，只有少数使用点需要。请参考ISPE第4卷《蒸汽及水系统》。

99. 称量间如何设置，才能保证不污染其他区域？(TZ-53)

答：这类措施，以下面的示例图加以说明：整个房间相对负压，通常设单独的HVAC机组，有A级送风，同时侧面设工艺除尘（中效过滤器）等。送风不宜过大，不得影响称量的准确性。

100. 2010 版GMP第110条中：“应当制定相应的操作规程，采取核对或检验等适当措施，确认每一包装内的原辅料正确无误。”执行中，适用的方法有哪几种？(TZ-110)

答：条款的本意是对每一包装进行鉴别试验，避免差错，欧盟对此有专门的规定（见欧盟GMP附录）。具体方法，可取拉曼光谱法，也可取化学、仪器法进行鉴别。拉曼光谱适用于有机化合物。

101. 产品单批量很小，最终采用针头滤器过滤，需对针头滤器做那些验证？或用其他方式解决最终除菌的问题？（QT)

答：我们不知道产品的特性，也不了解产品对过滤器的适应性条件，如有效过滤面积有多大，药液的生物负荷情况如何等。但可提一原则标准：除菌过滤器应能达到7个对数单位下降的水平，即LRV＞7。其它过细的技术性问题无难以解答。

102. 产品质量回顾分析中可以提出再验证，设备再确认如何体现？(TZ-226(十一）

答：1、设备再确认的概念只是按设备说明书的要求，对设备的系统检查，设备功能不好或有大的变化，当然数据就不可靠了，这适用于制粒、干燥、混合、压片、胶囊填充等等

2 、HVAC系统中高效过滤器的检漏也属于再确认的范围。

3 、再验证基本则只局限于灭菌柜及灭菌程序/工艺；水系统通常都只需要进行年度数据分析回顾，看是否稳定在受控范围。

103. 1 、新版GMP要求每个生产批量均有经企业批准的工艺规程，是否将小试、中试和大生产的所有生产批量的工艺规程都单独制定吗？（TZ-168）

2 、“每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程，不同药品规格的每种包装形式均应当有各自的包装操作要求。工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据”，

（1）配制量批与批之间存在差异，会出现批批做工艺验证的情况，可否将工艺验证进行为一定配制量范围内的验证？

（2）车间在日常生产时出现的配制量只要在这范围内，可否不用再次进行工艺验证？（比如只进行最大量和最小量验证）

答：1、在欧美是这样的，他们的审批主要是研发和放大。中试规模如与在生产大体一个数量级以内，即可批注册，但正常生产线需验证后，产品才能上市（只要备案，不再单独报批）。

2 、目前，我们国内不是这样掌握的。要求在生产设备上做就，也没强求全批量，因为我们生产的几乎全是仿制品。我们不需要将小试及中试去做单独的工艺规程，因为小试和中试的不确定因素很多，根本不现实，也不必要，欧美也没有这种要求（他们要求有详细的总结材料）。

（1）将工艺验证作为一定配制量范围内的验证是合理的。不需要因批次量有点小变化就要求做验证并要求稳定性考察。

（2）一般最大及半批量是比较现实的，但这取决于工艺的复杂程度，不要说死了。

我们还是要学习好风险管理，而它的基础是产品和工艺知识，现提的问题是仿制过程中“知其然，却不知其所以然”，应摆脱从母版找答案的思路。

104. 关键设备与主要设备的区别？（TZ-82）

答：这要看对产品质量的影响程度了，按影响大小排列。它需要根据工艺和设备的知识来判别。但总体说来，这二种设备对质量都有较大影响。

105. 新版GMP要求加入印刷包装材料的实样或复制品，如果加这个包材经常变更，那么工艺规程也要经常修改？可以不修改工艺规程吗？（TZ-108（八）

答：可在工艺规程的变更中说明，一般不需要重新将工艺规程打印一遍。

106. “应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。” 咨询采取何措施，如何实施？（TZ-198）

答：1、这其实是从偏差查起的，出现了污染和交叉污染的问题，找根源，然后评估措施的可靠性和有效性；

2 、有经验的人，在车间走一下，看设备安装就能了解可能有风险，这是一般条款难以解决的问题。

107. 由集团公司的其他分公司提取的原料，在分公司已经进行了留样，制剂公司可否不对其进行留样？（TZ-225）

答：这要看集团公司的管理系统的可追溯性，还是视情况而定，如集团公司在国外，而生产工厂在国内，应留样；如二者就在一个大院，那就不必了。

108. 对于“委托方应当对受托生产或检验的全过程进行监督”，这一点如何做到？（TZ-282）

答：这只有在企业之间，或企业与一般院校之间才可能。如是官方机构，体制上不可能做到。

109. 除“有证据证明退货产品质量未受影响外，因质量原因退货和召回的产品，应在质量管理部门监督下销毁，涉及其他批号时，应同样处理”。如果客户将销售计划报错，产品发到客户后，无法进行销售，拒绝收货要求退回公司，或者发车皮时，由于车皮装载量受限装不下，必须退回公司。这两种情况是否需要按退货方式处理？是否需要对质量进行重新检验确认？（TZ-294）

答：有证据表明符合运输要求的，可不作检验，但要检查一下是否有破损。

（二）附录（FL）

110. 通过现在的正负压联合检漏的方式检漏后，是否还需要逐支检漏？（FL1）

答：按规范要求，安瓿需作检漏试验，在正、负压试验操作后，逐支目检是检漏试验必要的组成部分。

111. 若对罐内壁清洁后的最终清洁水的检测，TOC、pH、电导率均合格，能否认为残留物限度是在可接受范围（中药注射剂）？（FL1）

答：不能一概而论，残留与具体产品生理活性相关，而TOC、pH、电导率并不能确切地体现这一关键要素，应对清洁验证作风险评估。可参见美国注射剂协会技术报告TR29-1998。

112. 洗衣房（洁净服的清洗）是否改在洁净区内？（FL1-26）

答：10万级的可在一般区内清洗，其它高要求的则至少在10万级清洗。

113. 从B级区到D级区的器具退出通道的缓冲间是设置一个还是二个，该缓冲间是按什么级别管理？（FL1）

答：准确地说，B级区到D级区间不是缓冲，而是气锁，B级区到D级区或C级区，器具退出只设一个气锁。

114. 在洁净区中，B+A，C+A，D+A，这三个级别中的A级有何区别，均检测或控制哪些项目？（FL1）

答：我国无菌药品附录的制订，参照了欧盟、WHO及PICs的要求。在无菌操作的B+A中的A，称A级，我国规范有明确的要求。在非无菌的C+A，D+A中，A称作A级送风，PICs PI032-2（2009年 11月24日发布，于2009年12月1日开始实施）对A级送风，有以下明确的界定：

◇静态要求：轧盖机送风，轧盖机运行/不传输小瓶和铝盖，且无操作人员操作条件下测试；

◇检测非活性尘粒，并符合A级要求。探头应位于过滤空气的保护点上方。

◇做烟雾试验，…证明对瓶子的有效保护，是背景环境空气不干扰的保护区

◇应有气流速度的限度标准并说明理由。

115. 针剂在线灭菌时：（FL-63）

A ）呼吸过滤器如何保证达到无菌保证要求

B ）滤芯在灭菌浸湿后，通气效果变差，如何处理有效。

答：呼吸器过滤器是可以作SIP或离线灭菌的，它的要求取决所使用的目的。如纯化水贮罐上用的呼吸器过滤器可采用离线灭菌法（没有必要设在线灭菌），也可采用下图所示高效过滤器主动送风的形式，在任何情况下保持贮罐的正压状态。

冻干及其它无菌生产设备上的疏水性过滤器的灭菌，通常采用电加热或压缩空气吹干的方法使其保持运行状态，但是不同的情况有不同的处理方式，具体可以按供货商规定的要求处理。

116. 隧道烘箱装载试验怎样保证温度探头进入小安瓶，如何测定？（FL1）

答：题目并没有说明是干热灭菌还是去热原的目的。如是干热灭菌，可根据不同情况采用不同的方式，例如，将规格相近的西林瓶，瓶壁比安瓿厚，具有更强的挑战性，来替代安瓿；也可将3个安瓿扎在一起，将探头置于3 个瓶中间的位置。取得热穿透的数据。如果用细菌内毒素进行挑战试验，那么，它的效果能将生物指示剂下降100个对数单位，参见美国注射剂协会技术报告TR 0381 第6.3.1节），细菌内毒素试验成功后，不必再考虑干热灭菌的验证了。

117. 两级过滤，是指直接串连两个滤器，还是可以先过滤至下一个密闭容器，再转运至分装点进行第二次过滤？（FL1-75）

答：向你介绍一下情况吧，英文Redundant可能与你提的问题相关。

从上图可以看出，这即是除菌过滤通常采用的形式，In series就是所提到的串连，与Redundant/冗余的是同一概念。Redundant可理解为双保险的、增强安全作用的…..。在美国注射剂协会技术报告TR 26中提到：….当一个损坏时，另一个可确保药液的无菌….。这二个过滤器不管哪个，只要有一只完好，另一只有问题时，可不必将药液全部重新过滤，这个命题存在的前提是每一只过滤器前的微生物负荷都在控制限度内。

然而，特殊产品可能会采用特殊的方法处理，有的产品只能用0.45um过滤器过滤。所提问题不够明确。我国规范无菌药品附录中，建议在靠近灌装点再安装第二只过滤器的意见，请考虑这一建议。

118. 灌装时间小于4小时，监测沉降菌是否也一定要放够4小时？（FL1）

答：不需要。拟对这样的提问方式作一些建议性说明。沉降菌只是监测工艺过程中环境是否受控的手段之一。既然生产工艺已经结束，你再将沉降碟放在那里，那就有点偏离目标了。更重要的是，你应当定期进行趋势分析，从大量的数据中，来看你的工艺环境是否处于良好的受控状态，这包括沉降碟和其它监测数据。如有不良趋势，应找出原因，及时采取纠偏措施。

119. 无菌灌装线及产品转移进出冻干机在线监测方案？（FL1）

答：这个问题涉及到多区域的物料转运问题，与你生产线的配置情况关系十分密切。建议你们同供货商商量，再结合2010版的要求设计出合理的方案。

120. 不能进行在线灭菌，在线清洗的配置系统如何控制？如控制清洗的温度、时间、压力？（FL1）

答：情况不明，不便答复。可参见PDA TR No.29 清洁验证应考虑的关键 (1998)。

121. 不同洁净级别差压梯度如何进行有效控制？（FL1-32）

答：气锁的设置与贵公司的品种及生产布局的具体情况相关。品种不同时，所采取的方法也存在差异。可参见ISPE 2009 第8.3.3节及WHO的HVAC附录等资料。

122. 法规规定“防止倒灌”，对配液罐可否采用正压保压取代“空气阻断？” (TZ-51、FL-29)

答：请问，当你投料时，如何保持正压？

空气阻断条款的制订有它特殊的历史背景，七十年代欧美发生了严重的药难事件，直接原因是大容量注射剂的污染，技术原因是多方面的，但生产设备直接接入地漏则是十分重要的原因。FDA组织了特别调查组，经仔细、严慎的调查采取了这一应对措施—空气阻断。

欧盟无菌药品附录第50条、WHO 无菌药品第11.6条及我国规范无菌药品附录第29条均有明确规定。空气阻断成为美国工程师协会及卫生工艺设备中确定的国际标准已有很多年的历史。法规的要求体现了对风险的特别关注，我们对此法规的要求切不可等闲视之。正压保持的做法，不大切合实际。

123. 大溶剂注射液灌装室按C+A配置，A级采风可否直从侧上方直接采C级室内风？（FL1）

答：侧上方是一个不明确的提法，难以回复。一般说来，当灌装机比较小时，单向流由设备自带，但是采风的位置不能低于回风的位置；当灌装机比较大时，则可能从机组的风管直接取单向流设计方式。后一种方式正趋主导地位。这样的技术性问题，不是由GMP来规定，GMP只规定要求，却不规定实现目标的技术手段。

124. 非最终灭菌产品的生物负荷受控时，是否可不做起泡点试验？（FL1-75）

答：生物负荷和过滤器的完整性是二个不同的问题。过滤器的完整性是除菌工作的前提条件，当然还可以采用过滤器说明书规定的其他方法证明过滤器的完整性。据专业人员介绍，如果过滤器面积小于0.2平方米时，扩散流较难测试；过滤器大于3×20英寸（152.4平方厘米）时，起泡点不容易测试。但这些技术细节不可能由GMP来规定。关键是产品的生物负荷有多大？你药液的表面张力是多少？即产品泡点的选择，你采用哪些手段不降低污染，以及你作的起泡点试验是否已与微生物挑战试验建立了相关性。如果没有建立起这种相关性，那么，起泡点试验合格与否并不能说明除菌过滤的有效性。

125. 过度杀灭LVP，玻瓶、胶塞是否可不单独灭菌？（FL1）

答：众所周知，大容量注射剂的玻瓶、胶塞是与产品一起灭菌的，软包装的情况相类似。由于胶塞与瓶口的密封部位较难灭菌，有些企业采用将胶塞单独灭菌的方法，但这并非法规的强制要求，最终要靠验证数据来说明。

126. 小容量注射剂灭菌柜热穿透实验怎么做？(FL1)

答：如是安瓿，可采用同一装量规格的西林瓶替代，以方便插入温度探头，西林瓶壁要厚些，如果Fo达到了要求，可推断安瓿的热穿透也达到了要求。这只是示例说明，并不排除使用小的无线温度探头的可能性（参见413题）。

127. 药液经除菌过滤并于105℃灭菌，灌装是否可在C+A？(FL1-13)

答：按规范原则，应在B+A完成灌装。

128. 无菌服的样式有什么要求？能否提供正确的更衣标准？一些培训视频比较繁琐。(FL1-24)

答：规范已有比较详细的要求，无菌生产的B+A的工作服必须灭菌，每次进入应严格更衣；对可最终灭菌的产品而言，洁净服不一定要灭菌，且一般每天更换一次即可。

129. 直接接触药品的硅胶管如何灭菌？是否有使用寿命上的要求？(FL1)

答：通常均采取湿热灭菌，在脉动真空灭菌柜中完成。使用一段时间后，硅胶管会出现老化现象，这与品种及灭菌次数有关，其使用有效期应由企业自定。

130. 无菌药品的生产设备是否有统一要求标准？(FL1)

答：国际上，无论是FDA、欧盟、日本或WHO的GMP中，只提出目标，对实现目标的技术手段不作规定。因此，无菌药品的生产设备不是在GMP中有技术性规定，但它们会符合国标或国际技术标准或行业标准的要求。

131. 无菌分装（头孢类）的原料通过B级区采取何种灭菌消毒方式？用擦拭臭氧消毒是否可以？(FL1)

答：GMP并没有规定采用何种方法，目前主要是采用擦拭法。臭氧法消毒时间比较长，且影响因素较多，并不理想。国外采用汽化过氧化氢是一种发展趋势。不管采用什么方法，都应通过适当的验证，证明经处理后的表面，达到了无菌药品生产可接受的限度。

132. 无菌分装（头孢类）的原料在拆分投料后不为整桶投料（如5kg/桶原料按工艺处方，拆分后应投料8.56kg）剩余原料退库还是在下发批生产指令时按整桶原料投料进行分装？(FL1)

答：按批的定义去处理，原则是被分装应是同一批的“无菌原料药”；不应将不同批的原料药，在同一批分装中合并成分装的一个批号. 由于拆包装后，再密封-再拆包装易导致污染的风险，而分装过程中又没有其它操作，从保证产品无菌角度来讲，退库并不是理想的方案，如果在报批中将分装量设成一个范围而不是一个固定的数字并获得批准，剩余原料也可不作退库处理。

133. 过滤系统终端过滤芯的完整性测试试验一定需要在线监测吗？而压缩空气系统、制氮系统的滤芯如何测试和清洁？(FL1)

答：GMP并没对此规定，有条件时建议在线监测，但这不是强制要求。与液体除菌过滤器不同，压缩空气系统、制氮系统除菌过滤器的滤芯可按供货商提供的方法进行测试，定期检查；其前道其它用处的过滤器（例如去除油雾），均应按工艺要求及供货商要求处理。参见美国注射剂协会技术报告No 40.

134. 空气净化系统的加湿蒸汽必须使用纯蒸汽吗？经清洗灭菌后的胶塞用无菌袋进行转运，其无菌袋如何证明其无菌性？(FL1)

答：为防止工业蒸汽中胺、肼、醛类对产品的不利影响，国外通常采用纯蒸汽加湿。如能证明工业蒸汽对产品无不良影响，也可使用工业蒸汽。

胶塞如用呼吸袋密封后灭菌，其灭菌过程需验证，呼吸袋和胶塞是一起灭菌的。至于转移过程是否可能出现污染，取决于操作方式，气流方向等因素。

WHO 6.5 中提到：如果被灭菌品不是装在密封容器中，则应使用合适的材料将其适当包扎，所用材料及包扎方式应有利于去除空气和蒸汽穿透并能防止灭菌后被污染…，也可使用特别设计的，既可进蒸汽，又可排除空气的可湿热灭菌不锈钢容器。我国规范无菌药品附录第七十一条，也有类似的要求。

135. B 级的无菌服经清洗后进入灭菌柜，需要在无菌服灭菌后从灭菌柜拿出时在灭菌柜的出口处加A级保护吗？(FL1)

答：规范没有规定。但应按我国规范无菌药品附录第七十一条要求，防止污染。有些企业的脉动真空灭菌柜设定在室温条件下卸载；另一些企业在B级区一侧卸载时，B区室温在25℃左右，但卸载温度过高（如65℃），温差达40℃，因B级的微生物指标在10个菌/立方米，有可能因高的温差导致非密封装载的再次污染，因此设单向流。因此，规范虽然没有技术性规定，仍应注意防止再次污染的措施。

136. 小容量注射剂（Fo<8）在线监测是否必须含有浮游菌的检测？(FL1-10)

答：远程监控主要用于微粒（悬浮粒子）的测试，欧盟无菌生产（aseptic processing）要求A级区采用，必要时在B级区也采用，并没有指浮游菌的在线监测。

WHO 无菌药品没有规定悬浮粒子远程监测的要求。我国规范无菌药品附录第十条（二）中提到：…A级洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。…可流通蒸汽灭菌的小容量注射剂，由于空气中出现孢子的概率较低，且其耐热性一般比药典提议的生物指示剂要低得多，因此，这类产品无菌保证水平通常会高于单纯的无菌生产产品的水平，在国际上Fo不是无菌的合格标准，微生物污染概率低于百万分之一才是无菌合格的标准，（Fo<8）而污染概率低于百万分之一的产品，仍可作为无菌产品论处。我国的监控要求，应由国家局解释。

137. 自净时间测试。如：C级做自净最差浓度应达到正常的多少倍？A、B、C三个级别是否需要做自净？(FL1)

答：ISPE HVAC指南认为，自净时间比换气次数更能说明HVAC的净化能力，所谓自净时间，通常是指0.5微米悬浮粒子下降二个对数单位所需的时间，ISPE HVAC-2009 P253页对此有计算公式。由于A级区换气次数可达650次/h，~5秒钟即使被保护区域的气体更换一次，因此不测试自净时间，只测风速；其它级别可以测试。此外，应注意，洁净区有环境监控计划，而且要求动态测试，如环境监测的结果证明环境始终处于受控状态，再去谈自净时间就没有实际意义了。

138. 冻干粉针轧盖间设计为C+A时，轧盖间人流通道可以跟C级人流通道公用吗？如轧盖在B+A完成时，是否必须设单独的轧盖更衣间 (FL1)

答：既然同在一个C级区，应可以共用，但要注意有适当的抽风装置/合理的气流方向，轧盖间对灌装间不应有正压。

139. B 级的人流通道可以通过C级人流通道吗？（FL1）

答：无菌操作区及其辅助区的设计有多种形式，要根据具体情况分析它的合理性。一般说，进B级区，前段为C级，进入B级区的最后一间静态应达到B级的要求，可参照此原则去判断设置的合理性。

140. 大输液生产过程中罐装及管路的批次清场有何要求？批与批之间必须在线清洗吗？（FL1）

答：这是一个比较现实的问题，清洗的目的是什么，要解决什么问题？因为清洗后，贮罐及管路等会有部分积水，除非你用压缩空气或氮去吹干，否则会影响下批初始产品的浓度，清洗需要操作时间，也会造成浪费。因此，如是批-批（同一产品、相同浓度及包装规格）的连续生产，可能不作清洗，也可能只需要简单的清洗（只清洗贮罐），这要看产品是否容易分解、长菌或其它对产品质量可能的不良后果。换言之，应根据风险评估的结果作出决定。

141. “灭菌冷却用水要确保无菌，并确保其经过除菌过滤或灭菌”，有何好的办法对冷却水进行无菌保证的监控？（FL1）

答：在美国国外喷淋灭菌柜可采用软水，灭菌过程中，水与产品一起灭菌，一起冷却，微生物污染问题在工艺过程中自行解决了。国内许多大容量注射剂的过热水灭菌柜，安瓿喷淋灭菌柜，冷却用水采用纯化水，它是与产品一起灭菌的（见图），不需要担心冷却用水的无菌问题。另有少数蒸汽及空气混合灭菌柜（SAM），在冷却阶段采用加氯的纯化水加速装载的冷却，需要控制冷却水的微生物。限度一般在WFI的微生物水平。冷却用水量较大，通常不采用除菌过滤的方式。

142. 大输液产品只靠灯检目测的方式检漏可以吗？对于软袋的检漏有何好的设备、设施？（FL1）

答：问题的关键是对产品容器-密封件的完整性（可靠性）要进行验证，FDA 1994年 Guidance for Industry for the Submission Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products（人用药品及兽药厂上报灭菌验证文件指南）对此有明确规定。我国《药品生产验证指南》2003第四篇也有详细阐述。产品容器-密封件的完整性经验证后，在日常生产中还要采用目检法抽检，但不得采用具有破坏性的真空法去检漏，软袋更是如此。可采用高压放电等方法检漏，但长途运输并不能保证100%无渗漏，因此，软袋通常还采用外袋保护（防止氧化及渗漏），发现渗漏品即不再临床使用。

143. 用于塑料瓶气洗的终端压缩空气滤器完整性实验如何做？怎样才能有好的办法检测到滤芯漏了？（FL1-42）

答：新版GMP 附录1 无菌药品第四十二条进入无菌生产区的生产用气体（如压缩空气、氮气，但不包括可燃性气体）均应经过除菌过滤，应当定期检查除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性。请注意，气体过滤器的截留效率比液体过滤器高出10~100倍。国际上，将气体过滤器分为3类：

◇直接与无菌产品接触（如：无菌灌装中使用的压缩空气）

◇不直接与无菌产品接触（如：发酵过程通气过滤器）

◇降低微生物负荷(微生物污染水平)（如：HVAC中的HEPA=高效过滤器）

所提塑料瓶是用于无菌药品还是非无菌药品生产不明确，这里分别说明一下。如是无菌生产（如冻干），冻干腔室和工艺用气体除菌过滤器是做在线灭菌的，但通常不是每批进行在线灭菌，其完整性也不每批检测，而是定期测试，这样做的风险是--如后一次测试证明除菌过滤器确实损坏，则从上次测试合格后生产到这次测试期间的产品将作无菌不合格处理。为了避免经济的风险，可购买在线完整性测试仪进行测试；如是最终灭菌产品，过滤器实际上可长期使用，定期检查，例如这种检查可以是每半年、一年检查一次，由企业根据实际使用情况及结果进行风险分析，确定检查周期。请参考PDA TR40. 2005.

144. 高效过滤器必须做气溶胶检漏吗？用粒子扫描代替可否？有何好的方法和建议能够确保在第一时间发现运行后的高效过滤器漏了？（FL1）

答：在无菌生产的暴露操作区，通常设远程悬浮粒子监测器，可及时发现过滤器的缺陷。欧盟对无菌操作区的B级（与欧盟不同，美国CGMP指南中没有B级的提法，只有动态万级的要求，FDA不要求对5微米的大粒子进行监控），远程悬浮粒子监测只是建议。我国企业可按我国的国家标准GB50591-2010《洁净室施工及验收规范》，采用粒子扫描法。

145. 表面微生物、浮游菌除净化系统验证以外，日常也需要监测吗？周期及取样点有何要求吗？（FL1）

答：规范十分明确，需要日常监测。可参见USP《1116》及PDA TR1301-环境监测基础。

146. 洁净室温湿度无特殊要求，对于大输液车间来说，有何好的建议和方法来审评及控制温湿度？有何好的评估手段及控制方法以符合GMP要求？（FL1-10（九）

答：我国规范无菌药品附录第十条（九）有原则要求：应当根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。LVP均是可最终灭菌的产品，工艺对温湿度的要求不是很高，建议冬天及夏天的相对湿度可在控制在35% 至65%之间。温湿度要求可在HVAC的用户需求中阐明，另可加自控或报警措施，以保证满足生产工艺的要求。

147. 洁净区环境消毒只用臭氧行吗？还需要再用一种消毒剂？（FL1-43）

答：国内许多企业已安装了臭氧消毒器，主要是用于生产环境，起到了一定的积极作用。然而，有一些因素影响臭氧消毒的效果，如环境温度、湿度、粉尘土、设备数量、空气洁净度、杂物堆放比例等。它对枯草芽孢的杀灭效果较差，且对橡胶制品有致老化的作用。现国外正采用汽化过氧化氢法，替代臭氧消毒，国内也可采用此方法进行环境消毒。

洁净区的消毒一般需要第二种消毒剂，至少可以说臭氧替代不了酒精，用于擦拭消毒的目的。在关键的无菌操作区，还有必要采用杀孢子剂，它往往需要与酒精配合使用，否则杀孢子对彩钢板表面会有较大的腐蚀作用。

148. 滤芯的完整性测试必须每批生产前、后都要做吗？非在线检测情况下，有何好的方法来防止安装、拆卸、灭菌后在转移安装时污染的风险？水罐的呼吸器滤芯灭菌后安装环境是一般区，有何好的方法来防止其在安装过程中的再次污染？（FL1-75）

答：我国规范无菌药品附录第七十五条（二）要求，应当采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。接着在（三）中要求，除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。常用的方法有起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验。换言之，我国规范并没有规定生产前必须做完整性检查。附录七十五条（二）中的要求在国际上即为“冗余过滤（redundant）”，采用了双保险的做法。

然而，过滤器如安装有缺陷或有损坏，进行完整性检查能早期发现，从而进一步降低了重新过滤的风险，企业“何乐而不为”？

防止再次污染有多种连接方式，如有需要，可与Millipore、Pall等公司洽谈。在此不作详细阐述。

水罐的呼吸过滤器分二种情况来讨论，一是纯化水，冷系统，微生物限度指标是每毫升不超过100个菌，过滤器经灭菌后，在接触面用酒精消毒后，即可安装；另一个是注射用水系统，热系统，微生物限度指标是每100毫升水不超过10个菌，也可采取类似方式安装，只不过要注意避免滤芯积水或堵塞，可能需要采用电加热式的过滤器。

149. 可最终灭菌产品C+ A用的洁净服是否需要灭菌？（FL1）

答：C级区中有A级送风，这是局部保护的概念，A级送风有静态微粒测试的要求，但无微生物控制限度标准。衣服灭菌与否，可由企业自己决定。企业在实践中认识到，过多灭菌或用臭氧消毒，洁净工作服易掉屑/纤维，对环境反而不利。工作服经清洗后，要检查一下其表面的生物负荷情况，如微生物数超过相应级别的表面微生物限度，则应考虑改进清洗程序，必要时才考虑消毒或灭菌。总之，凭数据说话，按风险大小处理。

150. 纯化水使用回路、注射水系统应采用什么方法处理，以降低系统的微生物污染水平？注射用水及纯蒸汽系统往往会出现红锈，企业是否有必要每年象设备初始钝化那样，将系统定期钝化？（FL1）

答：纯化水使用回路，通常可采用中压紫外灯在线杀菌，但紫外的强度要根据流量计算，通常采用30 mj/cm2作为照射剂量值。此外，可根据微生物污染水平的变化，定期采用巴氏消毒法消毒，例如，在80℃以上循环1-2小时。至于注射用水，当停产检修或因故导致微生物超过纠偏限度时，应采用纯蒸汽灭菌。

ISPE 第4卷第11.3.13节中专门提到红锈-Rouging问题：在许多水系统，通常是高温…的注射用水及纯蒸汽系统，能看到红锈，它不局限于贮罐及分配系统，在蒸馏水机及纯蒸汽发生器中同样存在。…在某些情况下，水系统运行1-2个月即会出现红锈。在另一些情况下，好几年才会观察到红锈。….红锈是行业中的一种普遍现象。在特殊情况下，一个企业的冷注射用水，在钝化和去红锈的一周后，又会出现红锈。系统曾3次钝化及去红锈，每次处理一周后，整个系统又出现红锈了…。FDA还没有就红锈问题提出书面的意见，来阐述高纯水及纯蒸汽中的红锈现象。“红锈的标准”仍是以符合美国药典的水质标准为依据。可以理解，系统中红锈严重的部位应在系统的高温和汽水分离区，一般企业是不可能对这些部位进行初始钝化的。

红锈产生的必然及反复性，在不影响水质时，没有必要对系统按初始钝化的方法处理。因为钝化并不能彻底解决红锈问题，过度钝化会加大工作量，而且有可能损坏系统。必要时，可在系统使用点加过滤器、定期清洗。也可根据问题的严重程度采用磷酸、柠檬酸、草酸以及柠檬酸铵来处理。

151. 灭菌器（使用山东新华的设备）（器具灭菌、安瓿灭菌）的排水是否也是设有空气阻断？(TZ-51、FL-29)

答：这是新版GMP中的要求，以前的灭菌柜是否安装，要按规范的要求去检查。

152. 洁净区水池（包括更衣洗手）和工器具清洗池排水与下水连接前，有返水湾，这个返水湾里有水，能起到空气阻断的作用吗？(TZ-51、FL-29)

答：所谓的返水湾即是水封，只能用以隔离来自污水管中的臭气或其它发酵气体，无空气阻断的功能。

153. 普通传递窗是否有风速要求？设送回风的吹淋式传递窗有风速要求吗？设计时按高级别还是低级别考虑？(FL1-30)

答：普通传递窗是没有送风的，谈不到风速要求，有的企业加了紫外灯，对表面微生物有一定的杀灭作用。参照物料气锁的内涵，它是一过渡区。

有的企业因特殊需要，将传递窗进、出分开设置，但当传输的物料较少时，没有必要分开设置，因为将物料传递出时，通常已在清场阶段，没有产品生产了，少量废弃物传出对产品不构成风险。

吹淋传递窗只有在清净区要求特别高时才考虑。吹淋传递窗的设置通常采用单向流的方式，因此有送风速度的要求，由于传递窗内没有实际生产操作，理论上应在静态条件下达到所进入级别的要求，基本是一个设计要求，因为它比较小，除风速外，静态的其它指标很难测试。

传递窗级别设置的原则，可参见规范附录1 第三十条 …更衣室后段的静态级别应当与其相应洁净区的级别相同。

154. 无菌工作服样式及相关的更衣程序，有没有更适合中国国情和现状的，操作简单、实用性强的？（FL1-24）

答：按规范要求做。现企业存在的普遍性问题是人员的口罩用不透气的洁净服材料做成，有的还与头罩连一起，反复使用，节约费用。口罩应是一次性的，它的基本功能同初效过滤器一样，能过滤人员讲话时大部分唾沫及呼出的微生物，如采用不透气的材料来做，与设口罩的目的就不一致了。

另有些更衣设置不合理，过于复杂，他们遵循“不跳级理念”。例如进C级区中间多加了一道“穿-脱10万级衣”的更衣间，并要求人员按此要求操作，之后再穿C级衣，没有必要这样做。

155. 对流通蒸汽灭菌的安瓿而言，药液生物负荷的样品应在何处取？无菌操作能否取消最终的流通蒸汽灭菌？（FL1）

答：除菌过滤后，当然检不到微生物了，因此，生物负荷的样品是在除菌过滤前取，不加活性炭的工艺可直接取配制好的药液。

流通蒸汽灭菌是WHO及我国规范提到的补充灭菌手段，即使在强化工艺处理的前提下（按无菌生产要求），也不应取消。

156. C 级背景下A级（过度杀灭最终灭菌小容量注射剂）是否需要尘埃粒子在线持续监测？（FL1）

答：FDA的CGMP-2004指南及欧盟的远程微粒监控，只针对无菌生产的A级区，必要时也可扩大到B级区。我国规范引用了国际标准，没对可最终灭菌小容量注射剂设置持续监测的要求。

157. 如何实现附录1要求的“应有空调机组送风故障报警系统”？高效过滤器必须安装压差报警系统来确定更换周期吗？（FL1）

答：HVAC系统可实现计算机系统的管理，报警中是其中的一个比较容易实现的功能，清净区的高效过滤器很多，通常不采用压差报警的方式，而采用恒定送风量自动调控方式，这些均可和有关设计部门在技术沟通后作为设计要求，列入企业的URS。

158. 冻干粉针车间的设计中，洗瓶、轧盖的人员通道是否要单独设置？（FL1）

答：如轧盖和洗瓶均设在D级区，进D级区的人员没有必要单独设置，但功能间应分开设置，避免互相干扰。

159. ORABS 产品传送带出口及废弃物出口，是否需在ORABS外侧加层流保护？（FL1）

答：无菌生产的ORABS，在人员站的部位，因在开机前需要调试，在发生故障时需人工干预，因此，此位置一般也安装单向流。

如是可流通蒸汽灭菌的安瓿，在B级区传送带出口以外如为C级区，因传输带比较窄小，可不一定设单向流保护；如是其它不可最终灭菌品，一般均设单向流保护。废弃物出口应在清场结束时（无产品生产时）处理，废弃物的传出需通过物料气锁。

160. 若无菌灌装设备的传送带在A级与B级之间进行了穿越，这与附录1第36条规定：“除传送带本身能连续灭菌（如隧道式灭菌设备）外，传送带不得在A/B级洁净区与低级别洁净区之间穿越。”是否相矛盾？灌装密封后的产品由B级区进入包装区时，穿墙处如何防护才能保护B级区？（FL1）

答：问题的第一部分，A和B是一个区，属无菌操作区，如轧盖在B区的单独房间完成，传送带均有A级保护，此时的传送带只能消毒而不可能灭菌，这中间不存在高级别区与低级别区穿越的问题。36条的要求是无菌操作区的传送带与低级别区的传送带要分别设置。问题的第二部分：灌装并密封后的产品（安瓿或轧盖好的西林瓶）由B级区进入外包区时通常要局部保护（可以是一个类似RABs的装置，至少是类似A级送风），防止无菌操作区的环境受到污染。

161. 2010 版GMP—附录1中第77条款规定“熔封的产品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）应当作100%的检漏试验，其它包装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查。”在“药品GMP指南—无菌药品”中指出“限于工业发展的现状和成本较高的原因，除对熔封方式的注射剂要求100%检漏外，目前对无菌药品的逐瓶完整性测试设备应用的尚不普遍，国际上普遍接受基于容器密封系统设计—密封组件生产—密封完成—密封完整性验证的质量保证过程，以证明成品的密封性。”那么对于使用BFS设备灌装的滴眼剂及使用铝塑复合管包装的眼用凝胶产品，可不必执行100%检漏的要求，只按要求进行相应的验证即可，这么做是否可行？（FL1-77）

答：BSF的滴眼剂通常也是100%检漏的。但其它容量较大（如隐形眼镜的清洗液）的则采用抽检法。采用验证手段是十分重要和有益的，但一定的抽检还是必要的。应积累大量的数据，根据数据评估并制订抽样计划。

162. 2010 版GMP—附录1中第79条款规定：“应当逐一对无菌药品的外部污染或其它缺陷进行检查。如采用灯检法……”，那么对于滴眼剂产品是否必须进行100%澄明度检查（或灯检）？

答：原则上说，滴眼剂也是100%检漏的；有的品种是浑悬剂，不是澄清液，此情况下，也有必要对产品的外观缺陷作目检。

163. 2010 版GMP关于除菌过滤的相关问题：（FL1-75）

（1）在新建的生产线上，有多个产品都是采用除菌过滤来保证产品的无菌特性，是否要求每个产品的除菌过滤工艺都通过验证？

答：不同产品的除菌过滤工艺，均应通过验证。

（2）2010版GMP对于除菌过滤器使用次数是否有规定？

答：规范规定一个工作日内使用，否则应通过验证，过滤次数应通过验证确定。

（3）2010版GMP—附录1中第75条中的第（2）款规定：“应当采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。”如何理解“尽可能接近灌装点”？距离多少为宜？第二只过滤器与第一只过滤器空间关系如何？若产品只能在中间步骤对每种物料进行无菌处理或除菌过滤，成品无法进行终端除菌过滤。该如何处理？

答：距离多少为宜，应根据生产线情况由企业自行确定。这二只过滤器通常是串联的关系（In series）。如产品C由中间产品A及中间产品B分别除菌过滤后制备，则A及B均应遵循规范75条（2）的原则。

164. 若产品的配制中需要使用活性炭（申报工艺要求），配制环境为C级，那么活性炭的称量是否也需在C级背景下完成？（FL1）

答：通常在C级完成。

165. 2010 版GMP对无菌检验背景环境要求何种级别？（FL1）

答：应为B级。理由：WHO GMP附录2为药品微生物实验室规范，要求无菌检查的背景为B级，我国规范规定 “无菌药品附录规定无菌药品生产为B+A”，如果无菌检查的背景比生产区差，那么，无菌检查的假阳性风险增加，将给无菌检查结果的判断带来许多难以想象麻烦，或将符合要求的产品判为不合格，报废产品。

166. 注射用水的循环管路中，需要使用冷水的用水点，对于冷用水点是集中设置使用一个冷却器，还是必须单点配置冷却器，是否有具体要求?（FL1）

答：如何设置，可由企业根据自己的实际情况确定。在此，ISPE有一些原则，应予关注，有多个冷注射用水使用点并采用集中设置的换热器时，在最后一个用水点后，通常采用一个集中式换热器，将管路中的水再加热到70℃以上，以此强化微生物控制的措施。参见ISPE 2001 第4卷水及蒸汽系统。

167. 对于A/B级区使用的无菌乙醇消毒液，其配制环境、除菌滤芯灭菌、完整性测试、滤芯使用次数都有何具体要求？配制环境需防爆？（FL1）

答：滤芯除菌过滤的要求与药液相同，配制环境可在D级或C级。由于稀释的消毒剂不宜长期存放，因此，配制量不宜过大，这样也就避免了防爆问题。

168. 小容量注射剂培养基模拟灌装，最大批量为25000支，企业希望灌5000支培养基，其他灌注射用水，培养基按前中后灌装可以吗？另，灌装后可按公司制剂产品中最低FO值灭菌吗？（FL1-47）

答：培养基灌装的合格标准国际上已达成共识，通俗地说，即是万分之一，因此，灌装5000支偏少了，建议超过1万支，以使模拟灌装有更好的代表性。其它灌装水，灌装水有什么实际意义？你是想将这些水全部除菌过滤，再作无菌检查？须知，这种量大的无菌检查的操作，其污染风险较大，此方法不宜采用。如果经过多次或多年的试验结果表明，无菌生产的无菌保证水平很高，你每次5000 ~6000支均能做到零污染，那么灌装数量可适当减少，但不宜低于5000支。

灌装后不宜按制剂最低Fo去灭菌已灌装的模拟品，然后再培养计数，因为孢子只是在不利于生长的条件下才形成，我们生产环境或人员操作所致的污染菌，基本全是营养态菌/生长态菌，巴氏消毒就将它们杀灭了，你的零污染，并不能说明你的无菌工艺水平很高，产品没有受到过污染。

这是一个有研究价值的问题，你可以做一些灭菌试验，只将污染品收集起来，分离，接种至新的培养基中，作一次流通蒸汽灭菌，再来培养，看培养的结果。它能从反面说明流通蒸汽灭菌的必要性和有效性：一、流通蒸汽灭菌不能取消；二、有流通蒸汽灭菌的无菌生产工艺，与无流通蒸汽灭菌无菌生产工艺，二者风险不同；三、流通蒸汽灭菌，提高了无菌生产的无菌保证水平，也许能达到低于10万~百万分之一的水平。这正是人们所期望达到的目标。

169. 隧道热风循环灭菌烘箱，各段的差压应怎么控制，预热段，高温段1，高温段2，冷却段1，冷却段2，预热段与洗瓶机连接，冷却段2与灌装机连接。灌装室为B级区，洗瓶室为C级区？（FL1-72）

答：隧道灭菌器有三个独立的风机组，预热段设小的抽湿风机，其独立的循环风机的送风速度在0.6米/秒左右；干热灭菌段的风速可高达1米/秒（不加热时）；冷却段，送风速度与预热段相近，总体上希望能形成2.5的正压，且高温段的已灭菌的空气与无菌间的空气间不发生交叉。三个机组的高效过滤器二侧，均设单独的压差表。此设备带自控系统，在一定范围B级与相邻区压差的变化，不影响隧道灭菌器的功能。设备示意图如下：

从图可以看出，在运行中，传送带始终处于连续的被灭菌状态。

其它技术性太强的问题，参见产品说明书。

170. 灭菌柜验证(湿热和干热)，验证过程中一定有冷点吗? 做了几次，冷点不确定，是设备的问题还是方法的问题? （ FL1）

答：灭菌设备及装载方式不同，冷点可能不同，水浴式灭菌柜相对固定，设计及安装良好的喷淋灭菌柜在适当的装载条件下，可能找不到明确的冷点；但不良的设计及安装可能导致热分布差的情况；SAM灭菌柜也存在同类问题。

脉动真空灭菌柜的冷点在冷凝水的排放口及装载中最容易包藏空气的部位（空气的存在严重阻碍了蒸汽的相变，从而使被灭菌装载升温缓慢）；

总体说来，干热灭菌的温度分布的均匀性总比湿热灭菌柜要差。隧道灭菌器及箱式干热灭菌柜均设有导流器，来改善设备运行中的热分布状态，然而，不同的装载方式对热分布总有较大的影响，尤其是箱式干热灭菌柜。

因此，在验证中，应将装载方式作为灭菌程序的组成部分记录在案，不得随意更改。装载方式的变化或公用介质的波动有可能导致温度分布的变化，在形式上看是冷点不确定。

由于灭菌设备种类很多，工作机理也不完全相同，导致灭菌柜冷点的原因需要根据具体情况通过试验确定。

171. 大容量注射剂药液配制后的过滤，是否必须采用0.22um的过滤器？（FL1）

答：与无菌生产（aseptic processing）不同，所有大容量注射剂，均应是最终灭菌产品，过滤药液的目的是降低生物负荷的水平，因此，可采用0.45um，也可采用0.22um的过滤器过滤药液，产品的无菌保证要求是通过灭菌（而不是过滤）实现的。

172. 无菌药品生产中，人员更衣室，是否必须采用进出分开的原则？（FL-30）

答：更衣室的设定也考虑了风险，对无菌生产的B+A区而言，有条件时，尽可能采用进出分开设置的办法。新建企业基本都采用了这种方式，这样设置的优点在于人员出B+A区脱衣时，他们会脱落头发、皮肤屑等，再次进入无菌操作区时，又重新更已灭菌的无菌衣，但不会将自己的脱落物再带入无菌区，由此降低了污染的风险，换言之，进、出道分开为降低风险提供了有利条件。（参见：规范附录30条….必要时，可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置），可见，我国规范附录并没有排除进出由同一更衣系统（不分开）的做法。

可最终灭菌的产品，无进出分开设置的要求。

173. 滴眼剂瓶有无经济，可行性高联动灭菌方法？（FL1）

答：滴眼剂无菌要求按照无菌制剂要求，除吹-灌-封线以外，目前没有听说有合适的连续灭菌设备，批次灭菌方式的设备有环氧乙烷灭菌，汽化过氧化氢灭菌。

174. 小容量注射剂灌封后，由Ｂ级向一般区，是否需Ｂ级缓冲？（FL1）

答：不需要设单独的送风缓冲夹道，通常可设简单局部“A级保护”，以有利于隧道灭菌柜压差的控制。

175. 小容量注射液联动线验证，是否任何规格安瓿都要做？（FL1）

答：规格不同，模具不同，运行速度不同，原则上均应分别验证。　

176. 冻干产品的西林瓶清洗机可否采用纯化水？（FL1）

答：前道可采用纯化水，但最后一道必须是注射用水。建议全部采用注射用水清洗，最后一道为新鲜注射用水，前二道洗清可用经过滤的回用水，因为温度高时，清洗效果会更好些。

177. 对百级层流的保护可否用风帘？A级区下有人员操作的情况下如何进行有效控制？无菌区是否需要将A级区与B级背景有效隔开，以保证百级层流风向？（FL-1-9）

答：1、除生物安全柜以外，通常不可以，因为国内外尚无这样的技术手段，用于实际生产。

2 、人员有时进A区是不可避免的，这是国内的装备情况决定的，对策：强化对人员的培训，另要看气流方向，有无明显导致污染产品的风险（FL-1-33条）

3 、用垂帘就是进步了，现还有人员不理解，将高效送风视作单向流，98版一直就是这样掌握的。

178. 对在线粒子监测装置有哪些要求？（FL-1-10）

答：指示对被保护品的有效保护，但不得干扰操作。

179. 隔离手套系统检漏试验怎么做？（FL1-16）

答：有专门技术，可以查阅隔离操作器的说明书。

180. C 级区的主要操作间（如：灌装间）可否设置地漏？（FL1-29）

答：完全可以，而且必不可少，否则你的SIP及CIP如何做？况且你还要对地面进行清洁。

181. 可最终灭菌的水针、大输液车间做工艺验证是否需要做培养基模拟灌装试验？“培养基灌装的数量应当足以保证评价的有效性”，多少数量为宜，冻干粉针车间现生产批量为46000支/批，培养基验证的批量应订为多少？（FL1-47）

答：1、可灭菌产品不需要做培养基模拟灌装。

2 、通常要考虑批次量，批次量小了，全部不得长菌；超过了，则一般应接近批次量，或可低一些，不要求一定是全批次量，这还是要看系统和以前的做的结果来定。

182. 培养基模拟灌装中，“应当采取措施保证验证不能对生产造成不良影响”，这一点如何做到？（FL1-48）

答：培养基模拟灌装中使用了大量的培养基，在模拟试验结束后，要做好设备的（配制罐、管路、灌装用具等）清洁，防止残留，因为残留将促进微生物的生长；

此外，当你多取了环境的微生物样品（表面样），如培养基处理得不干净，成了长菌的良好条件，这种事就应避免。

183. “应当根据所灭菌方法的效果确定灭菌前产品微生物污染水平的监控标准，并定期监控”，生产过程中是否需要监控，还是做工艺验证即可？（FL1-58）

答：这是日常监控的内容，也是灭菌基本理论的基础内容，不做是不合理的，不监测灭菌前的微生物污染水平，不知道它的耐热性，就难判断灭菌Fo将微生物下降了多少个对数单位，因此，验证与监控二者缺一不可。参见2003年的药品生产验证指南第三章。

184. 在无菌生产中，工器具的灭菌可否采用流通蒸汽？（FL-61）

答：原则上说，接触产品的不可以，而不接触产品的小车，用消毒剂就可以了。一句话，视风险而定。

185. 所有灭菌的工器具都需要进行包扎吗？如：配制桶、管道等。（FL1-61）

答：一般均需包轧，主要是因为灭菌后，通常有一个B级的工艺走廊，包轧是避免污染的措施。按WHO的要求，可用专门设计的既能排空气和冷凝水，又能进蒸汽的不锈钢容器。

186. “应当有措施防止已灭菌产品或物品在冷却过程中被污染。除非能证明生产过程中可剔除任何渗漏的产品或物品，任何与产品或物品相接触的冷却用介质（液体或气体）应当经过灭菌或除菌处理。” 小容量注射剂的冷却水循环利用时是否要经过处理？（FL1-71（四）

答：小容量注射剂的冷却水虽然不要求无菌，但应有适当控制，例如达到以纯化水的微生物标准。循环利用应从化学（如因过多的产品破损）和微生物角度上去作风险评估。

187. 在对工器具进行灭菌时是否需要验证其装载方式？（FL1-71（二）

答：当然，这是灭菌程序中必须规定的内容。

188. “同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经过验证，一般不得超过一个工作日。” 过滤器验证都需做哪些具体项目，此处的时限如何理解（是每批还是每班）？（FL1-75）

答：通常可以每班，甚至每天，当然也要根据风险评估来定。

189. 冻干粉针的轧盖室（A/C）与缓冲室(C级)、走廊（C级）这三个房间压差如何设计？(FL1-13)

答：轧盖间（A/C）保持相对负压，现有专门的轧盖机，设单独的抽风；轧盖间稍有负压即可（走廊稍有正压）。同一C级区内，不需要设压差表。因冻干加胶塞是在冻干机中完成，此区域为分开的B+A区，而轧盖在C区，且有相对负压。轧盖过程中产生的非活性微粒不会对产品产生风险。

190. 如何将灭菌监控探头至于冷点，而不影响操作？一套监控探头、一套记录采用双芯探头是否合适？(FL1-71(一)

答：先要做热分布，然后做热穿透试验才能定，监测探头的数量及分布，要根据灭菌柜的结构、运行方式、装载情况以及调试的结果，才能考虑监控探头及记录探头的位置及数量。现灭菌柜的形式比较多，蒸汽灭菌柜冷凝水的排放口通常是冷点，其它形式的灭菌柜，要根据具体情况来定，有的灭菌柜是没有明确的冷点的，例如过热水旋转灭菌柜，产品中找不到冷点。所提问题不够具体，建议参阅PDA技术报告 TR 01及TR4801.

191. 层流车是否按相应洁净级别进行监控？（FL1）

答：首先要验证，在日常运行中，还需要适当监控。

192. 在线监测如悬浮粒子监控除了分装过程，其他如准备、清场过程是否也要监控？（FL1-11）

答：生产操作时要监控，准备时可能需要，但清场时完全不需要，因为生产已结束，没有产品的风险可谈。

193. 车间洁净级别变化，如对B+A级作了调整要进行验证，作为首次验证还是作再验证处理？（FL1-9）

答：如洁净区的HVAC送、回风作了调整，或局部A区大小作了调整等。要根据调整的情况制订验证方案进行验证，是否与初始验证相同，则要看调整的具体情况，不宜含糊地提是否属再验证处理。

194. 对于水针联动线洗瓶连续进瓶（利用传送带），灌封连续出瓶应该如何设计？是否必须设置气锁（缓冲间）？如何控制？（FL1-13）

答：可最终灭菌产品与非最终灭菌产品的风险不同，设置也不同。

灭菌程序Fo大于8的产品，属最终灭菌产品，一般可在C+A实现灌装，并完成密封，如有轧盖操作，轧盖不需要A级送风。由于C级对灭菌区保持比较高的压差，从C级区往灭菌柜的传输带不再需要设A级送风保护。如不是传输带的方式。物料传送可取物料气锁的形式。

对非最终灭菌产品而言，也有多种不同的方式处理。通常的做法是在B+A灌装，但轧盖则可在C+A或D+A完成，此时，传送带均有A级送风保护；不需要轧盖的安瓿，可在产品出B级区至接受区位置设一小的类似单向流的设置，这样的设置有助于隧道灭菌区的稳定运行并有利于防止倒瓶。

195. 水针配药系统，如果使用在线称量（在线称重），如何定容（确定配制量或配制体积）？（FL1）

答：首先须对称重系统进行校准，然后通过验证，每个品种均应做比重的测试，以使产品符合注册批准的要求。经验证确定相关参数（温度、总体积等）后，不一定每批设药液比重测试/或含量测试的中间控制项目，以决定最终定容的加水量。这还要看企业的实际工艺情况来定。

196. 无菌制剂的液体过滤的相容性及微生物挑战可否在第三方做，对第三方的要求是什么？国内哪家机构有资质？国外（如颇尔、密理博）可以吗？（FL1）

答：相容性试验应在研发阶段完成，由于历史原因而没有做过此试验的，应设法补做。微生物挑战试验，可委托颇尔、密理博等公司作。如是产品相同，或有现成资料，由这些公司供货时，他们所提供的相应证明，即可予以认可。

197. 对于软包装的大容量注射剂灭菌所用蒸汽，如果不选用纯蒸汽，除了考虑锅炉的添加剂和产品的密封完整性外，还需考虑哪些因素？（FL1）

答：为了减少蒸汽及其冷凝水对碳钢管路的腐蚀，工业蒸汽的冷凝水是碱性的，pH约在9.5~10.5。灭菌过程中，软包装膜聚合物分子之间的间距有可能比常温下增大近千倍，因此尽管容器是密封的，仍应在研发阶段考察工业蒸汽添加物对产品的影响。通常软包装不采用工业蒸汽灭菌。如采取过热水灭菌，则水可以用软水或纯化水，蒸汽走换热器的夹套，蒸汽质量对产品不构成风险。

198. 目前的软包装大容量注射剂有无有效的在线检漏方法？（FL1）

答：国内尚没有适当的在线监测仪器。

199. 任何设备均需用机油进行润滑，对于存放在B级区的设备如何进行润滑？润滑的机油如何进行灭菌？（FL1）

答：与产品直接接触的设备需要灭菌，例如注射用水的泵，是以注射用水作为润滑剂的，不需要其它润滑油；许多带下搅拌的配液罐，也不加润滑剂，设计加工好的磁力搅拌器，在运行过程中，转子与定子之间几乎是没有接触的。

所提问题没有指明什么设备，原则上，我们应避免质量风险管理的误区，即将风险理想化，将零风险作为生产运行的实际目标。在PDA TR54号报告（药品及生产制品生产的风险管理）中，有一个定义，称之为“合理接受限”，需要兼顾风险可接受的水平及经济的可行性。英文为ALARP，即As Low As Reasonably Practicable ，含义是合理降低风险，措施切合实际。如果设备与产品完全不接触，那么，就没有必要考虑润滑剂的“无菌特性”和所谓灭菌的问题。

200. 无菌检验时，是否需要动态监测浮游菌？（FL1）

答：规范对此不作呆板的规定，检验与生产运行情况有所区别，原则上讲，测试不得干扰操作。为了监控无菌检查的环境状况，可采用动态测试法，但不一定是每次试验均要同时测试浮游菌，沉降菌、表面微生物等。企业应制订环境监测计划，保证无菌检查的环境受控。参见PDA 技术报告TR1301-《环境监测基础》

201. 新版GMP附录一中洁净级别划分，对于大容量注射剂风险低的可以在C级区灌装，如何理解“低风险”？（FL1-13）

答：没有确切的定义，原则上说，装量较小，灌装口较小，有抑菌或抗生素类产品就属于这种低风险的类型。

202. 对于空气净化系统，如果HVAC因故障停机，必须证明其符合洁净要求后才能继续生产。（FL1）此要求仅针对B+A，还是B+A和C+A都适用，或适用于所有级别？

答：原则上是这样，在实际掌握上，要考虑风险情况，如停机时间及所生产品种的类型，就非最终灭菌的产品，还要看产品是否可流通蒸汽灭菌或对微生物有抑制作用。不管哪种情况，都应测试，证明达到规定要求后再恢复生产。在故障期间生产的产品，应与正常条件生产的产品分开，经风险评估后再作处理。

1 ）那么如因突然停电而非HVAC故障停机，是否属于此范畴？

答：是的。故障往往是突然的，不会是计划的。如是计划中的电路切换，则应避免在切换期间生产产品。

2 ）如果所有停机均需要证明合格后再生产，那验证自净时间对于实际工作的指导意义是什么？

答：首先要明确自净时间的概念，它是指0.5µm悬浮粒子下降2个对数单位所需的时间。例如，当换气次数为20次/时，从1万级到100级大概需要21分钟；当换气次数为30次/时，只需要9分钟。在单向流条件下，几乎瞬间能恢复洁净度，因此，单向流是不能随意忽视甚至取消的。在单向流保护区，换气次数约达650次/时，由于动静态均为100级，如不考虑调试，每更换一个体积所需时间约为5秒钟。ISPE的HVAC指南-2009，P257页。ISPE的指南还提到，自净时间比换气次数更能体现系统的净化能力。在实际产品生产或试车过程中，积累一些数据，有益于对风险作出适当的判断。

203. 请介绍粉针剂车间消毒液残留的检测频率及方法。（FL1）

答：这与产品特性、生产的负荷（只是一班，或三班四运转？）、品种的更换以及工艺除尘的能力、清场及清洁的方法相关。GMP并不作具体的规定，企业应以防止交叉污染为目标，自行确定。技术性参考资料：PDA TR 29-1998《清洁验证》。

204. 关于大输液可见异物的问题，我们在生产过程中应怎样做风险评估并控制风险？（FL1）

答：这要看你的工艺情况，无非是将可能导致可见异物的各种因素列出，然后根据你的生产经验，将出现的概率及后果的严重性（如不符合药典标准）等排列、分级，最后计算风险排列指数，找出主要矛盾，落实相应措施。可参考PDA TR54质量风险管理在药品及生物制品中的应用。可见异物的影响因素如胶塞、玻瓶质量、清洗机功效、产品处方等，有些复方产品在灭菌后会出现异物，这还要查研发的资料，这样一个复杂的专题是不能在此用几行字回答的。

应当指出，不少人往往希望找到一块母板，按母板模仿处理，这不是科学的思维方式，我们需要消除这一误解。正如外国专家来华多次强调的那样，RM does NOT provide the solution but the way to reach the correct solution风险管理并不提供具体的解决方案，但为获得正确的解决方案给出方向及思路，换言之，质量风险管理能够促进工艺管理、质量管理及知识管理。

205. 大容量注射剂灭菌柜“超大”如何界定？（FL1）

答：没有具体的规定。然而，从管理程序上说，作为无菌药品关键设备的灭菌柜，企业必须提出URS，而制造商应按URS的要求来加工，然后还有FAT（Factory Acceptance Testing）的工厂测试。企业存在对设备了解不深、技术基础差、除了产量提不出具体技术要求、灭菌柜大了，相应介质供应条件不配套等造成了URS、确认方案及验证方案草案均由制造商代办，FAT也无法实施等局面，再加仿制国外设备时，对设计的内涵了解不深等，均会带来质量的风险。这些问题，国家局、企业、制造商已注意到了，正在逐步扭转。

206. 最终灭菌大输液产品，C级中A级灌装环境是否需要在线检测尘埃粒子？（FL1）

答：法规并无此要求。微粒的在线连续检测是针对非最终灭菌产品而言的。大容量注射剂属最终灭菌产品，不属这一范围。

207. 非无菌药品变成无菌药品，由此增加原料的灭菌：（FL1）

1 ）报补充申请？时限（GMP认证）不够

答：此题不属GMP的范围。

2 ）BFS设备，国外连续灌装5-7天，国内允许这样做吗？

答：GMP没有技术性规定，企业如果要这样做，需要用数据来证明它的合理性。

208. 安瓿瓶检漏现流行高压电弧检漏，而色水检漏存在风险，但电弧检漏同样存在漏检的风险，生产不同产品时，这两种方式如何选择？（FL1）

答：确实存在这种情况，当药液是完全的澄清液时，我国现行药典规定的目检也不是以零风险作为限度标准；当稍带颜色时，检出率会低一些；当药液颜色较深时，尽管灯检的照明调节到4000 lux，用色水检漏就很困难了。此时，可取数百支注射用水作为替代品，进行目检，达到药典规定的限度标准，再用高压电弧法测试，达到不低于药典要求的检出水平，那么，就可用电弧法替代药典方法进行测试；当药液是混悬剂时，也可采用类似方式处理。

209. 非最终灭菌的中药产品灌封工序的充氮保护管路是否需要每批灭菌？（FL1）

答：气体过滤器及此后的软管应灭菌，但处于除菌过滤前端的管路，不需要灭菌/消毒；当连续生产时，如有适当的措施能防止污染，不一定需要每批将充氮保护除菌过滤器灭菌。

210. 粉针剂物料的转运模式有哪几种？（FL1-13）

答：密闭容器，进入无菌生产区前要消毒。消毒方式可用传统的紫外+擦拭法，更好的方法是采用双扉VHP灭菌形式，但要特别注意粉针剂原料桶本身的密封性问题，防止灭菌过程中造成产品的氧化。

211. 大输液灌装区为C+A级，动态监测悬浮粒子与微生物时，几乎很难有合格的情况，请问C+A级区域的环境监测到底如何制订其动态监测标准？（FL1-13）

答：大容量注射剂为最终灭菌产品，单向流是局部保护，降低生物负荷及微粒污染的概念，并不是保证“无菌状态”的硬件要求，换言之，无菌药品附录B+A的要求并不适用于可最终灭菌的大容量注射剂。

212. 输液A级层流下悬浮粒子、浮游菌、沉降菌需动态实时监控？（FL1-13）

答：大容量注射剂为最终灭菌产品，风险与无菌生产的品种有很大区别，悬浮粒子不需连续监控；浮游菌、沉降菌则需定期监控。

213. 灭菌冷却过程中为了维持瓶内外压力平衡，需补充压缩空气，请问此使用点的压缩空气是否需要除菌过滤？（FL1-75）

答：为了避免已灭菌产品被再次污染，补充的压缩空气应经除菌过滤。

214. 小容量注射剂灭菌柜PT100控制探头，由于不方便放置于安瓿瓶中，故在热穿透试验中，某区域会不定时出现在灭菌开始后1-2分钟才升至灭菌温度点，而在降温过程中该点延时不超1分钟，在不影响产品质量的前提下，能否将灭菌时间适当延长？（FL1）

答：你所提的问题并没有说明灭菌的方式，是过热水灭菌还是蒸汽灭菌，也没有说明具体品种和规格，因此，只能作一些原则性的说明。

不管采用什么方式灭菌，你所提到的情况是很正常的，在升温阶段，腔室温度肯定会高于装载中的温度，而在冷却阶段，则正好相反。在蒸汽灭菌中将装载达到设定温度所需的时间称作“平衡时间”，通常在15-30秒之间；过热水灭菌时，这个时间差会更大。灭菌时间如何掌握，很大程度上取决于你的产品。说得原则一点，装载的低温点要保证无菌，高温点的Fo要保证在产品有效期内各项指标符合法定标准（特别要注意有毒降解产物是否超标）。在此先决条件下，灭菌时间可适当延长。

参考资料：PDA TR No 1湿热灭菌的验证：灭菌程序的设计，开发，确认和日常监控2007年增补，第一卷 N0.S-1 及TR No 4801. 湿热灭菌系统：设计，试车，运行，确认和维护。

215. 灭菌柜升温过程中若有一个温度探头损坏，不能全部探头都达到灭菌温度，这种情况应该怎么处理？（FL1-71（一）

答：我国规范附录1：无菌药品第十二章第七十一条（一）在验证和生产过程中，用于监测或记录的温度探头与用于控制的温度探头应当分别设置；….从法规的高度指出了解决这一个问题的原则。当出现某个温度探头损坏时，一种办法是人工屏蔽，将其从控制程序中排除，在灭菌结束后，仍可根据记录及其它参数的信息确定产品的无菌保证水平；另一种方式是程序设计中自动删除。

216. 非最终灭菌B+A区域使用的直接接触药品的工器具的灭菌是否必须使用纯蒸汽灭菌柜？（FL1）

答：是的，如灌装泵、软管、灌装针等就采用纯蒸汽灭菌，因为工艺蒸汽中有添加物，不可能在明知有添加物的情况下，让产品经受交叉的污染的风险。然而，目前国内有些灌装设备不能灭菌，例如一些可流通蒸汽灭菌小容量注射剂，那么就只能采用适当方式的消毒了，但最终产品应达到所要求的无菌保证水平（见无菌药品附录一第四十七条）。

217. 灭菌柜验证时，是否每个灭菌柜条件的空载，最小装载和满载、半载均需要做至少三批验证？每年再验证时是否也需要如此？（FL1）

答：让我们来考虑一个问题，空载热分布的实际意义和适用场合。空载热分布主要适用于蒸汽灭菌，因为蒸汽灭菌时，灭菌柜中有空气，而蒸汽本身也含有~3.5%的不凝性气体（空气），它们是造成冷点的关键因素。如是水浴（低压过热水淋）灭菌，空载与装载情况完全不同，装载方式的影响很大，空载试验并无多大意义，它实际上已被热穿透试验所涵盖，可以不做，或只做一次，了解大体情况而已。

并列安装、型号、规格完全相同的灭菌柜如有三台，介质供应有足够的能力、稳定，也不需要遵循所谓每年每台至少三批的“规则”，可采用最小装载和满载及灭菌运行适当组合的方式处理，以既减少了工作量，又达到设备运行受控的目的，当然，这些均应以质量风险管理为基础。

218. 无菌制剂按照2010版GMP无菌附录的要求对在线的尘埃粒子与微生物监测是否仅需考虑A、B级的风险控制点，C、D级非核心区域，是否可不予考虑？(FL1)

答：无菌药品附录没有在线微生物监测的要求；在线的尘埃粒子监测也只是企业的自愿行为和检查员的期望，在法规条款中没有明确规定。在线的尘埃粒子监测只局限于A级，基本不考虑B级，C、D级非核心区域不需要考虑。

219. 无菌原料传入→C→B级，传递窗带臭氧与风淋，是否达到要求?(FLI-46)

答：传输的关键是解决物料表面的微生物及可能的微粒问题，以微生物为主要目标。常见的方法：紫外+消毒剂擦拭，这是我国很多年的实践，不应持简单的否定态度。带臭氧与风淋的传递窗并不多见，因为风淋对微粒污染的控制有些作用，作用不太大，更解决不了容器表面的微生物问题，而臭氧由于浓度、湿度条件难控制，也不常采用，因为实际效果不佳。如采用传递窗带臭氧与风淋的方法，不是不允许，而是要用数据证明它的合理性。质量风险管理的原则是既要保证安全，又要合理使用资源，采用了复杂的设备，效果不好，就不值得采用了。

220. 非最终灭菌产品采用冗余方式进行除菌过滤，采取的方式是C +A级区，还是B +A级区？(FL1-75)

答：二级过滤均在B+A比较好。第一级的接收罐在B级，要有呼吸过滤器及SIP的手段（如容器小，也可不用在线灭菌手段），C级区的药液罐不要求无菌；第二级是在B+A灌装区再加一个除菌过滤器。

221. 非最终灭菌产品，B级区域内的物品（如灭菌柜物品转移）采用哪种方式转运到A级区域？(FL1-71)

答：基本是二种方式，一种是通过灭菌柜（要有适当的包装及容器，还可用不锈钢容器），见规范附录一第71条。另一种是双层/单层呼吸袋的方式，再加外包消毒法。要根据工艺情况来定，GMP对技术手段，没有呆板的规定.

222. 不同洁净区域内的洗手池、清洗槽、洗衣机、灭菌柜排放管路是否需要采取空气阻断以及采取何种方式？(TZ-51、FL-29)

答：洗衣机、洗手池通常可取阀门形式；除菌过滤器等的需要浸泡的清洗槽、灭菌柜应取空气阻断的方式。这些完全是根据风险的大小来确定的，具体方法已在讲稿中以示例方式介绍了。注意，对无SIP的设备而言，空气阻断是很容易实现的。

223. 具有CIP、SIP功能，处于C级区用于配制各种药液的配液罐，相对应的区域包括C级区和D级区，其排放管路是否需要采取空气阻断？以及采取何种方式？(TZ-51、FL-29)

答：应当采取空气阻断方式，具体方法已见邓海根老师专稿以示例方式介绍的方案。

224. 具有CIP、SIP功能，处于D级区生产用罐，其排放管路是否需要采取空气阻断？(TZ-51、FL-29)

答：这些，均应从原理上去考虑。污染及交叉污染不因为设备安装是否在D或C级而改变，建议采取空气阻断方式(具体方法同上)。

225. CIP 设备碱液罐上的工业蒸汽上冷凝水排放管路是否需要采取空气阻断（其中普通排水和冷凝水排放管路是使用三通加阀门来控制（气动阀）？(TZ-51、FL-29)

答：与产品容器/储罐不直接或间接接触的设备（例如夹套），不需要考虑空气阻断，其它就需要根据风险情况来考虑。例如，产品灭菌柜，容器已密封，水和蒸汽不直接接触产品，但由于产品有可能存在渗漏，一般仍采取空气阻断方式，这在欧美已是几十年前的共识。

226. 空气阻断法能解决设备之间的窜气和回水问题，但如何解决回水及排水管道堵塞时，通过阻断位置的缺口漏水至工厂夹层的问题？(TZ-51、FL-29)

答：排水管道堵塞是日常维护及预防性维修计划需要解决的内容，与空气阻断无直接相关性。

227. 无菌工衣清洗次数怎么确定？（FL1-25）

答：无菌区用的工衣，每用一次就要清洗并灭菌。C级/D级洁净区的衣服，通常一天洗一次。具体由企业根据操作的污染情况来定，如果操作的污染十分严重（粉尘太多），也可能上午及下午均用新清洗的工衣。

228. 无菌模拟分装需是否需要做厌氧菌的培养试验？（FL1-47）

答：人是主要的污染源，人所在的环境是空气，空气中微生物绝大多数为好氧菌，厌氧极少，做厌氧培养基的模拟试验没有多大代表性，不需要做这种试验。

229. 灭菌柜的装载方式可不可以只做最难穿透的物料最大装载方式？（FL1-66）

答：问题的提法欠妥，如是一个脉动真空灭菌柜，难点可能在软管及过滤器上，不是装载大小和多少的问题，装载少了，空气抽不净，反而影响装载的升温，这通常叫小装量效应（装量小时，对灭菌效果有不良影响）。请参阅PDA的第1号和4801号技术报告。

230. B 级和C级的所有房间是不是每天都要进行沉降菌和浮游菌的连续监测？（FL1-10、11）

答：在产品暴露处，要求有此测试，其它要根据风险情况再定。参见美国药典《1116》章以及PDA技术报告：TR1301 环境监控原理。

231. 无菌附录中，非最终灭菌产品操作示例中，B级区操作，其中的“完全密封容器”和“密闭容器”的区别，如何理解？(FL1-13[2])

答：这个是比较难回答的问题，例如，胶塞加密封圈，成了“密闭容器”，但这种做法由人工操作，加大了污染风险，因此，企业可考虑比较切合实际的做法，符合规范附录71条的要求（WHO也是建议采用这一方法），采用适当的不锈钢容器灭菌，不过，卸载时要控制温度，温差大了，B级中空气吸入容器，会造成污染。

232. 是否认可“单向流车”在B级区内进行无菌传递（在两个局部A区之间）？能否简介需进行验证项目和标准？（FL1-13[2]）

答：应当可以，但要注意转运过程及装、卸时的气流形式，另应注意消毒，有手套接触的不锈钢部件的表面用火烟消毒（烧一下），其它材料可用酒精消毒。

233. 附录1第三十八条中要求空调连续运行。因故停应作确认。正常停机后，重新运行，是否只进行悬浮粒子测试级别确认和动态检测达标（悬浮粒子、微生物）？

答：这还是一个风险管理问题，要分析短时间停电的影响，有可能只需要作微粒的测试和适当的消毒。但长时间停车，应彻底清洁、消毒、测试微粒后再运行，至于微生物要求，因国内即时微生物测试仪还不普遍，可先取样，正常生产，之后再看微生物结果，不过，这样做，一定要有把握，否则会导致经济损失的风险。

234. 塑瓶生产中洗罐封联动机，由于在焊接过程中会产生烟气，那么是否要在机器上单独加抽风？（FL1-18）

答：请将具体要求向供货商以URS的形式提出，有将异常的气味抽去的装置。控制好温度，通常不可能出现烟气，如出现过热，使塑料烧焦等问题，那是设备设计及维护的问题，没有执行好GMP。

235. 一般从罐装结束至灭菌开始，及稀配结束到罐装结束的时间都有规定并经过验证，那么日常生产中灭菌前的初始菌检查是否可以不做？（FL1-63）

答：这个数据能更好地说明工艺过程微生物污染的受控情况，应作这样的检查。不做这种检查的理由是不充分的，日常生产中初始菌的检查为Fo及无菌保证水平的计算提供了计算依据，没有这个数据，只有Fo是不够的；如果是过度杀灭的灭菌程序，可不一定每批做这种试验，但仍有必要定期测试。请参见PDA第1号技术报告，更深入地了解基本原理。

236. 不同区域的物料运转是用传递窗好还是用气锁间的方式好？(FLI-46)

答：二种均可以，这要根据企业的具体情况来决定。

237. 传递窗一定要用到单向流功能么？只用紫外灯的行不行？(FLI-46)

答：参见第4题。如是低级别区之间，不需要单向流及紫外。高级别区，也要考虑必要性及效果。

238. 大容量注射剂玻璃瓶生产线，精洗后的瓶子到罐装前暴露在C级条件下是否符合要求，还是要用A级单向流罩保护（使用硬帘或软帘）?(FL1-13)

答：用A级送风是一个比较好的方案，不建议直接暴露在C级环境。

239. 灭菌设备冷点是否必须放穿刺温控探头？是否只要保证灭菌过程中冷点能达到设定的灭菌温度即可？（FL1-第十二章）

答：问题的本身看不出你的产品采用何种灭菌方式，蒸汽、蒸汽与空气混合物或过热水。在前二种情况下，因有蒸汽变成冷凝水的相变过程，冷点通常都在灭菌柜冷凝水的排放口，如在热分布及热穿透试验确认了冷点，那么，这个点达到了设定温度及时间，其它部位的产品无菌能得到保证。设计不良的灭菌柜，还要注意温差情况，防止高温点出现产品稳定性方面的问题。

水淋（Water cascade）或过热水喷淋（Water spray）灭菌柜，排水口没有冷点，但装载的底层可能有冷点，也可能在灭菌柜靠近门的部位有冷点，这需要通过热分布及热穿透试验确认来确认。设计优良的灭菌柜，几乎没有冷点（温差可控制在温度探头的公差范围以内），相反，设计不完善的，其热分布及热穿透可能显示较大的温差，而且冷点位置也可能产生漂移；当公用介质能力不足时，可控性较差。因此，不能简单地作出结论。

无菌药品的灭菌是关键工艺，非三言两语即能说明。建议参考资料：PDA TR No 1湿热灭菌的验证：灭菌程序的设计，开发，确认和日常监控2007年增补，第一卷 N0.S-1 及TR No 4801. 湿热灭菌系统：设计，试车，运行，确认和维护。

240. A 级单向流下的主要设备是否一定要罩在硬帘下？(FL1-13)

答：灌装机有二种单向流的方式，基本都用硬帘，但加胶塞的地方，可能也会采用软帘；多数情况下，软帘只用在传输轨道等地方。GMP对技术性问题，没有呆板的规定。

241. 洗衣房的设置：如果要洗D级与C级的洁净服，洗衣房设置在什么级别比较好？能否用同一台洗衣机但两个区域的衣服分开洗？(FL1-26)

答：这要看你生产什么？如是全无菌操作的产品，洗衣房宜靠近无菌操作区的位置，即C级更衣间附近；如是可灭菌产品，可在D级。同一台洗衣机，分批洗C级及D级的工衣，也是可取的方法。

242. 在洁净区内采风的干燥设备，是否还需对进入干燥设备的空气进行过滤？(FL1-42)

答：提的问题比较原则，通常要求过滤，但未必是高效过滤，要看你的品种及干燥后的工艺，例如过热水灭菌后，有的企业要立即贴签，可能用干燥设备，此条件下，空气完全不需要过滤；注意不同情况，区别对待原则。

243. 非最终灭菌工艺的注射剂生产车间，所有级别系统的HVAC都为独立系统，非生产时间可否让B级区降频运行。而其他C级、D级区停止运行，利用B级区泄露到各级的泄露风量来保持微正压状态？(FL1-9)

答：这种说法是对HVAC基本原理的误解，只有采用自动控制系统时，才可能实现节电的目标。利用B级区泄漏到各级的泄漏风量来保持C、D的级别是有很大风险的。如果要做这样的设计，必须用数据来证明它的合理性。

244. 水浴式灭菌柜在使用中要对纯化水质进行监控，监控的执行标准是否只是中国药典的标准？在实际操作中是否会出现灭菌一次后就不合格，需要换水？除在线安装电导仪可以实时监测电导率外，还应监测哪些项目？频次？（FL-63）

答：企业要注意生产的品种和工艺对水的要求。水浴式灭菌柜的水量及使用时间应有适当控制，通常一天使用后即应更换，不能无限期使用。注意：当产品为工业蒸汽灭菌时，其冷凝水只是去离子水，欧美过热水灭菌可采用去离子水（软水），当然也可采用纯化水。电导控制的说法尚在讨论中，因为有些产品破损了，对电导并没有什么影响，水与空气接触时间长了空气中的二氧化碳溶解入水中，电导变了，无法反映水质的变化，用电导来控制水质没有科学性。某些企业为了节水节能，循环水采用了贮水罐（卸装时，底部的水抽到上面的贮罐去了），而产品本身又具有导电性（如氯化钠），也可能可采用电导来控制水质，但目前均无国际标准的依据，没有强求的必要。还在一种说法，说是循环水的控制主要是细菌内毒素，这种说法也是缺乏依据的，因为我国纯化水并没有细菌内毒素的控制限度；只有欧洲药典的纯化水有细菌内毒素的控制，标准同注射用水，不过欧盟允许用纯化水来生产透析液，而我国的透析液是作为LVP来处理的，必须用注射用水为工艺用水。我们应研究国外企业的实践和控制标准，但切不可随意套用国外的标准。

245. 现有地漏在使用中需要注意什么？(TZ-51、FL-29)

答：请见邓海根老师的讲义，已比较明确。特别要强调的是：注意水封的清洁和维护，许多企业都不注意这个问题，新形式的水封大大改进，清洁和维护十分方便；另外，要避免双重水封，它很容易造成排水系统的堵塞，反而导致污染的风险。

246. 轧盖操作在什么情况下可选择C级背景下A级送风环境中进行？在什么情况下选择D级背景下A级送风环境中进行？（FL1-13）

答：先要明确产品的类型，是全无菌操作还是可最终灭菌的产品。如是前者，由企业根据实际情况来确定，没有强制的规定。在国际上，可最终灭菌的产品法规上无A级送风保护的要求。

247. 铝盖灭菌采用臭氧合适？采用臭氧灭菌铝盖能否达到无菌要求？铝盖灭菌还可采用其他方法吗？（FL1-第12章）

答：不可最终灭菌产品在B级区轧盖，铝盖不应用臭氧，而应采用蒸汽灭菌。

248. 无菌生产的隔离操作器可以在D级下进行无菌生产吗？（FL1-14）

答：可以。

249. 最终灭菌工艺小容量注射剂（玻璃空瓶型）在罐装区域加装A级单向流保护。以A级单向流保护是按静态进行确认，还是要按动态确认？（FL1-13）

答：这里是A级送风，只是静态的要求。

250. BFS 在吹塑时也会有高温，对药液有影响？此种偏差要否作注册工艺变更处理？（FL1-18）

答：吹塑温度对药液影响应在研发阶段完成，以确定设计空间。如温度偏高超过设定运行限度，但仍在设计空间范围以内，则不需要作注册工艺变更来处理。如这项工作根本没有做过，那是研发的缺陷，当生产过程中出现这种情况，可能要报废产品，除非有数据证明产品的安全及有效性。

251. 阳性接种室一定要用生物安全柜吗？（FL1-47）

答：在培养基灵敏度试验中，要接种5种至6种药典规定的标准菌，其中，有的是致病菌，有的是非致病菌。因此，建议采用生物安全柜，这样同时解决了阳性接种污染风险和从事灵敏度试验人员的安全问题。

252. 空气阻断：如洁净区洗手池漏水不增加单向阀，在排污管出现问题时，水封处水反压造成影响。(TZ-51、FL-29)

答：风险管理要求考虑“问题、概率、后果”，如果我们来考虑几个问题：水能否倒流到人员的手上？单向阀是否达到密封要求？安装的价值何在？那就可得到一个结论，不需要安装单向阀。

253. 无菌检验所用灭菌设备是否须按2010年版GMP附录1第70、71条进行配置和管理？

答：这二条是灭菌的基本原则，应按这二条的要求执行。

254. 无菌生产工艺是否包括最终灭菌产品工艺？（附录第1条，第59条）

答：第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。第五十九条无菌生产所用的包装材料、容器、设备和任何其它物品都应当灭菌，并通过双扉灭菌柜进入无菌生产区，或以其它方式进入无菌生产区，但应当避免引入污染。此问题的提法在概念上不清楚。无菌生产工艺（Aseptic processing）是不包括最终灭菌产品工艺的，第五十九条此要求是无菌生产的必要手段，即无菌生产工艺生产过程中，会用到灭菌工艺，如定位器、工器具、衣服、手套等，与产品的最终灭菌无关。

255. 小容量注射剂是否灭菌前后均要进行检漏？（FL1-77）

答：灭菌后检漏，灭菌前不需要检漏。

256. 用121℃，10min灭菌的产品，灌装区A级单向流下是否必须要装手套，是否需在线连续监测尘埃粒子浮游菌等？（FL1-13）

答：所提问题有概念上的误区，可最终灭菌的产品，不需要A级单向流保护（动态要求），只需要A级送风（静态要求），手套总是需要的。无在线连续监测粒子的要求。更不需要浮游菌的“在线测试”。即使是不可最终灭菌的产品，也没有浮游菌的“在线测试”的要求。

257. （最终灭菌的PVC软袋）可否通过验证找出灭菌柜温度探头插入袋内药液的灭菌温度压力曲线与温度探头插入模拟溶液（如装100ml注射用水的玻璃瓶）的灭菌曲线的差异，从而确定对应关系，在日常灭菌时，将温度探头插入模拟溶液中，代替插入产品袋内，这样是否能通过GMP检查？(FL1-70(一)

答：这在欧美是一种很常见的做法，在灭菌柜的设计上就有这种先例和实践，它们叫pilot bottle或reference bottle（参照瓶），以此替代将温度传感器插入产品。在灭菌程序的控制上，欧美还有只将温度传感器放在产品旁边而根本不插入产品的做法。理由是，它们对灭菌进行了设计空间的研究，例如，它们确定的Fo低限为8.5，高限为17，低限保证无菌，高限保证产品稳定性，而且制订标准时留下了安全余地，它们用无线探头与插入产品作过Fo对照，使产品Fo实际控制Fo在11-12，这让温度探头直接插入产品“相形见绌”了。还有一些产品如腔袋，有内外二层包装，没有地方可插温度探头，这在国外至少有15年的生产史。总之，GMP建立在科学和数据的基础上，如有充分的数据和完善的验证报告，应能通过检查。

258. 生物指示剂是否需要放到软袋药液内，还是放入灭菌柜腔内？（生物指示剂为3M带培养基指示剂）（FL1-63））

答：生物指示剂一般应放在软袋内，这样更有代表性；如设计方案，做了对大量照试验，有Fo软袋内、外有大量的对照数据，当然放在外面也不是不可以。但前一种方法在评估时相对简单。后一种需要通过计算来评估，有一定的复杂性。

259. 灭菌整个过程均为正压，灭菌柜的排水管能否硬连接至地漏既无空气阻隔？灭菌柜安装在一般生产区？(TZ-51、FL-29)

答：脉动真空灭菌柜及多种形式的产品灭菌柜，为强化控制污染的风险，欧美均设空气阻断，并在设计中同时考虑了节水和节能，建议从这个方向去考虑，设空气阻断，请注意，当灭菌柜不运行时，排水管中的污染有进入灭菌柜腔室的风险，这是GMP不希望看到的缺陷；灭菌柜可安装在一般控制区。

260. C 级区内是否所有排水都需做空气阻隔，包括洗手或冲洗器具的水池排水？(TZ-51、FL-29)

答：关键设备均取空气阻断方式，这是最安全的；洗手或冲洗器具的水池可设专用阀门控制排水，并有相应管理制度，不设空气阻断。

261. 是否需要做C级区的气流组织的烟雾测试？（FL1-13）

答：建议在关健点，如投料口做一下，以强化人员操作的管理措施。测试烟雾气流方向采用以纯化水为原料的发生器，而不是高效过滤器采用的DOP或PAO，有些企业测试时有误区，使用了PAO等。采用纯化水的烟雾发生器国内外均有货供应，国内的企业如苏信www.szsxjh.com，网上可查。

262. 空气阻断方法中，地面上漏斗状地漏不排水时是否要加盖或直接加一个阀门，不排水时关闭，防止地下水管中的气体冲出？(TZ-51、FL-29)

答：直接与地漏相接的采用阀门，那种情况无空气阻断，但风险极小，可接受。其它不需要，因为排水管路是有一个水封的，这个水封大体有2000帕的压力，下水道的气体要克服这个阻力才能冲出，可能性不大。如果有水冲出，说明可能存在二方面的问题：一是设计/安装有问题，设计不合理，管径太小，倾斜度不够，或不方便维护；另一个问题是管路长期使用，堵了，缺乏必要的维护。

263. Fo<8 注射剂，灌装是否必须B+A，C+A是否可行？C级进B级是否必须经过气闸缓冲再穿无菌衣？（FL1-13）

答：据悉，目前国内是这样掌握的，在B+A下完成。从C级进入B级，通常的做法是先穿无菌衣，经气闸进入B级区。人员很少时，穿无菌衣即为气闸式（无菌检查实验室），二侧门的开、关有一滞后时间，以加强洁净效果。

264. 按无菌操作设计的小容量洗、烘、灌生产线隧道无菌烘箱冷却段未设在线灭菌，是否可行，需做什么验证？(FL1-70(四)

答：请考虑这样的事实：当停机时，B级区对D级区有压差，经HEPA过滤器的空气，始终从高级别流向低级别区，“百级空气”（不是单向流）保护着冷却段；B级区的接瓶盘及传输带，只能消毒，不能灭菌。因此，对冷却段尚没有灭菌的要求，尽管学术界有一些讨论。此外，在开机时，有一个稳定时间，一开始没有瓶子，当瓶子从洗瓶机过来时，冷却段的传送带可能已灭菌。总之，可不考虑灭菌的要求。

265. B 级区无菌柜出料上方设置的A级单向流罩安装在线监测尘埃粒子，同时还需监测浮游菌吗？(FL1-12)

答：浮游菌的监测要求是，不是在线，而是定期，频率由企业根据验证、监测及风险管理的原则确定。

266. B 级区需做气流在线检测吗？A级单向流下气流形式检测频率多长？(FL1-8)

答：法规上B级区有测试悬浮粒子的要求，许多企业安装了在线检测仪。气流形式是在设计中考虑的，在确认时需做试验，但没有在线测试气流方向的要求（如这样做，反而干扰生产，不符合GMP要求了）。A级单向流气流形式的测试，通常在系统验证/再验证时才考虑。

267. 对于可最终灭菌产品的洁净空调系统是否要一定有定期的消毒措施，如甲醛熏蒸、臭氧消毒、过氧化氢雾化消毒等？是否要求采用一种以上的消毒方式交替使用？(FL-43)

答：可最终灭菌产品洁净区的HVAC是否要用甲醛熏蒸、臭氧消毒、过氧化氢雾化消毒的问题，有过许多次的讨论。这要看环境是否处于有效的受控状态，如是环境监测的结果表明环境始终处于有效的受探状态，那么没有必要对HVAC进行消毒。

如果开车、或长期停车，在运行前想用甲醛熏蒸，那要严格控制（对人员的危害），没有必要再采用其它方式。汽化过氧化氢消毒正替代甲醛熏蒸，臭氧消毒由于影响因素较多而呈下降趋势。请注意，即使在欧美，隔离操作器只用汽化过氧化氢，也没有一种以上消毒方式的要求及做法。

268. 对洁净间的温度和湿度有无具体要求，还是企业可以根据品种的特点自行规定？如果可以，与《医药工业洁净厂房设计规范》（GB50457-2008）的要求如何匹配？（药检所进行洁净间检测依据该标准，温度需18-26度，相对湿度45%-65%）（FL1-11（九）

答：设计规范是通则要求，不可能包括所有企业的具体情况，例如，泡腾片的生产，相对温度要低于20%，因此，2010版规范附录一第十一条（九）规定：应当根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。符合此要求即可。

269. 附录一第十章 47条关于培养基模拟试验，如是生产原辅料，管路全是密封的，是否也需要培养基的试验？（FL-47）

答：无菌药用原辅料即是无菌药品化学品，如果是以无菌操作生产的品种和工艺（不可作最终灭菌的产品），应作培养基模拟试验。参见：PDA 第28号技术报告。

270. 《附录1：无菌药品》第七章厂房，车间的地漏可否用同一条排水管（所有地漏都有装水封）（FL1）

答：GMP不规定这些技术细节。可根据车间的大小及其它实际考虑是否采用同一排水管路。地漏的水封不管是哪个生产区（除B+A外）均应设置，要注意地漏水封的设计和建造，方便维护，不易堵死。

271. A 级动态监控是否一定要在线监控手段？（FL1）

答：我国法规没有此要求，因对无菌操作瞬时发生的偏差不方便取样，才采用了在线监控的手段。

272. 无菌检查室的传递柜是否需要洁净单向流？（FL1）

答：通常不需要，因为物料外包装总是要消毒处理的，单向流在这方面起的作用极为微小。加了单向流，作用不大，还要增加投资及检漏等工作量，有些不值得。

273. 铝盖在药厂不适宜清洗（因为清洗会变形），请问目前国内铝盖的清洗方式？有免清洗的吗？(FL1)

答：小规格的铝盖可能可以清洗，大的不宜清洗，因此，如在无菌区轧盖，铝盖通常只灭菌，不清洗；如不是在无菌区轧盖，则灭菌也不需要。

274. 环境灭菌：甲醛效果好，但致癌，欧美已禁止，还有更好更为可行的方法吗？(FL1)

答：汽化过氧化氢。请注意：如果不是无菌操作区，不需要对环境“灭菌”；如果环境的所有指标表明，生产环境始终处于良好的受控状态，也不需要环境“灭菌”，人的是环境的主要污染源，因此，关键是控制好人员，要通过各种方式降低环境的污染水平，但不一定要采用汽化过氧化氢来大消毒。

275. 灌装后的西林瓶产品，如何合理的传到“C+A”轧盖区？(FL1)

答：请质量、工艺、工程部门的人与设计院讨论。原则意见：用传送带，设单向流保护，B级区对C级区要保持规范要求的压差10帕。

276. 铝盖在C+A轧盖工艺时可不灭菌，也就是铝盖可以是无菌的，而轧盖前产品视为不密封的，如何保证无菌？(FL1-13)

答：加了胶塞，虽然密封没有最终完成，但它决不是敞口。请注意质量风险管理的基本原则，以及优良设计规范的核心理念。没有零风险的产品，就是最终灭菌的产品而言，国际上认可的标准是微生物污染概率小于百万分之一。瓶子已有胶塞，而且对胶塞与瓶的配合要检查，移位或缺胶塞的作废品剔除，然后再轧盖，强化密封，保证运输及整个有效期内的无菌特性。没有必要从文字上将条款前后对立起来，建议你看QRM和GEP，理解其核心理念。

277. 很多药厂在冻干车间改造时，采用单向流小车转运罐半加塞中间体，但从灌装机到单向流小车，和从单向流小车到冻干机之间的转运还是手工转运，这样能否通过GMP认证检查？（FL-13）

答：是否通过GMP检查的问题--不好回答，因为专家意见不是主管机构的检查判断。有适当的措施并有适当的气流形式，应能将污染的风险大为降低。不宜对大门冻干机简单地持否定态度，要看措施和实际的结果，微生物污染的概率能低达到万分之一，即可认可。

278. C 级区设备排水的air break形式？如果用培训材料中的A形式，漏斗敞开对房间环境有影响，如果将漏斗用盖密封，又不好检查。(TZ-51、FL-29)

答：这是一种很通用的做法，在国际标准ASME和BPE中收载，房间保持正压，漏斗以下有水封，请问漏斗对房间有什么影响？不会有不良影响。另要注意，漏斗形式的空气阻断是一种最简单的形式，如考虑节能及节水，空气阻断的形式要复杂得多，应研究国际标准的内涵，加深对空气阻断的理解。

279. 中间产品的储存期限的验证应如何开展？考察项目至少包括哪些？是否需分具体品种进行验证或者可以按剂型进行验证？（TZ-138、FL2-20）

答：题目比较原则，应由企业遵循具体问题具体分析的原则处理。

280. C+A 无菌药品轧盖是否需“动态”监测A级区粒子，风速和浮游菌？（FL1-13）

答：先将概念搞清楚，C+A中的A为A级送风，不是A级区，不需要动态测试，可参照A级的要求，作静态测试。

281. C+A 背景下无菌药品轧盖对加胶塞效果的有效监测有哪几种，除了影像拍照外用光电监测高度是否可行？（FL1-13）

答：无菌生产中，C+A的轧盖，我国规范及WHO无菌药品均无景像检查的要求。这是检查中参照欧盟标准提出的。实际操作也不是照相，而是光电测试法，检查胶塞边与瓶口之间的空隙是否在设定的范围之内，以避免污染的风险。请注意，这类仪器本身有精度要求，例如，在可信度95%下，它应能达到万分之一的检出率。否则仪器的安装会失去它的实际意义。

282. 改造项目：自动胶塞清洗机出料口为人工开门，是否可行？（门口有单向流保护，ORABS接料）。（FL147）

答：ORABS即是开放式限止人员接触系统。可行与否，要通过测试凭数据说话。如果培养基灌装能达到低于1/5000的水平，平时能够保持这个水平，那当然也可。人员的无菌操作技巧十分关键，因此，要十分重视对人员的培训与考核。ORABS在操作人员站立的位置（必要时要开启门操作）有时还设单向流，有半垂帘局部保护，以强化防污染措施。

283. B+A 和C+A中A级区如何消毒（含单向流车）？（FL1-44）

答：采用适当的消毒剂，由于这个区域属核心区，不应采用通常地面、墙壁等用的消毒剂。

最常见的是经除菌过滤的酒精，异丙醇，必要时可用杀孢子剂，它们具有强氧化能力，可杀灭所有微生物，过氧化氢(30-90%不等)、过氧乙酸(18-20%)等。其优点是消毒后在物品上不留残余，但高浓度时可刺激、损害皮肤黏膜、腐蚀物品。其中过氧乙酸常用于被病毒污染物品或皮肤消毒，一般消毒物品时可用0.5%，消毒皮肤时可用0.2-0.4% 作用时间为3min。在无人环境中可用于空气消毒，用2%过氧乙酸喷雾(按8ml/m3计算)，或加热过氧乙酸(按1g/m3计算)，作用1小时后开窗通风。

284. 更衣流程中，手消毒和更衣哪个是需要联锁，原因是什么？手消毒可否做成气井，减少压力增加。（FL1-30）

答：人员气锁的设计，要根据产品及工艺的要求来定，有三种不同形式的气锁：梯度式、负压式及正压式，详见ISPE-2009第8.3.3节中的内容。联锁也不是只有一种形式，可以在最后一节；如人员少时，可能就在穿无菌衣间的二侧（如无菌检查实验室），但二扇门的开关最好有一个滞后时间，让此间能够适当自净一下。总之，GMP对技术手段不作呆板的规定，这有利于技术的进步和适应企业的各种不同的需求。

285. 除菌过滤器一个在C级，一个在A级，距离过长，中间有很多残留，是否可以变通一下，双A或B+A。(FL1-13)

答：问题不够具体，长，长到多少？另是什么样的产品？原则说来，这二级除菌过滤分别设在B+A及A级是可行的。

286. 无菌灌装联动线（血袋灌装）真空系统检查要点及技术要求。（FL4）

答：请根据工艺及设备运行情况进行风险分析，现无介绍，不便回复。

287. GMP 附录1第10条：有关悬浮粒子的动态监测点。问题：（FL1-10）

如何确定A级区动态监测点？是否通过工艺过程风险评估结果，将高风险的区域而确定在线监测仪的安装点？风险低的位置是否不需考虑安装在线监测仪？如图：冼瓶机→装瓶→清洗→灌装→上塞→轧盖→传输→外包在哪些点要设在线监测？

答：风险评估的目的是鉴别风险，找出影响质量的关键因素，将其控制在可接受的水平。因此，A级区微粒的连续监测仪应在关键点上，低风险的点可以不安装，只采用定期监测的手段。设置连续监测点的位置主要在产品或内包材料的暴露点，例如来自己隧道灭菌器送瓶的入口、灌装点等，要根据产品及工艺的实际情况来定，这里只介绍一个原则。从以上流程图看，洗瓶、轧盖、传输及外包不需要设在线监测点。

288. 关于无菌注射剂的悬浮粒子与微生物在线监测点如何设置？（FL-9）

答：以前题目中，已有讨论。有企业提出如下方案：加粉位置，加塞位置，灌装位置，隧道烘箱出瓶处，B级与A级交叉点，人员操作位置。在此方案中，B级与A级交叉点以及人员操作位置的概念不清楚。请企业与供货商讨论确定。

289. 无菌原料传人B级区、A级区，应通过何种消毒方式？（FL-44）

答：可采用不同的方式：1）无菌原料用纯化水清洗外壁后，消毒剂喷雾，搽试后经传递窗或物料气锁传入B级区；2）也可经汽化过氧化氢灭菌后进入B级区。

290. 在环境监测中，沉降菌的检出率远远高于浮游菌，浮游菌的采用量宜约多少？采用方式妥否？（FL1）

答：认为沉降菌的检出率远远高于浮游菌采样的结果是值得质疑的，许多企业均没有观察到这种情况。沉降菌、浮游菌二者是互补的关系。通常的取样方式，是撞击法，让空气中的微生物撞击培养碟，经培养后，取得环境污染水平的数据。企业希望，浮游菌的监测点不宜设置过多，以免影响环境。这种意见与规范的原则相一致。

291. “过滤除菌工艺应当经过验证，验证中应当确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力。”一定量的药液是否为一个批次的药液？（FL1-75）

答：条款是这样提的。因为一个批次容易比较，在一定的压力下，过滤一个批需要多少时间，压力及时间成为控制参数。如有异常，则需调查原因。将一个过滤器反复、多次使用不是一个值得提倡的方法，而使用固定厂商的过滤器过滤药液，在过滤工艺中，上述参数均较易控制。一定量的药液当然也可，只是加了一个计量及计算。

292. 新版GMP洁净区的风速，换气次数，温湿度是否有具体指标要求？

答：在新版附录中有指导值，但应注意，不要将指导值看作产品的质量标准，因为对产品的保护有多种影响因素，气流的方向和人员的操作位置十分重要，它往往比单纯的风速，换气次数对保护产品免遭污染更有实际价值。

规范附录一第十一条（九）规定：应当根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。据外方专家介绍，湿度通常控制在35%至65%范围内。温度可控制在18至28℃，具体要求，企业可根据产品工艺要求，列入URS。如无特殊工艺要求，则可按设计规范处理。

293. 除菌过滤器对验证的要求是否需要做得如供应厂家所要求的那样，对于现阶段的在制产品验证项目是否可以有其他选择？(FL1-75)

答：企业常规生产用的除菌过滤要做泡点试验，其它参数试验应在研发阶段完成，包括微生物挑战试验。如以前没有做微生物挑战试验，则可委托供货商做，或获得同类产品的有效性证书，不应在本企业做。

294. 油相和水相是否可以用过滤灭菌？(FL1-75)

答：这是否指乳剂？如是，不可采取除菌过滤的方法。

295. 非无菌生产的铝塑管如何达到无菌？比如：臭氧、环氧乙烷、雾化双氧水、辐照等？(FL1)

答：非无菌药品用的铝塑管，是没有必要无菌的。如是非最终灭菌的产品，灭菌的方法也有多种，应根据产品及工艺的要求，注意灭菌效果、灭菌对包装材料的影响以及企业运行的实际条件，所提方法中臭氧、雾化双氧水通常只用于环境消毒，不会用于内包材料的灭菌。

296. 无菌外用制剂配制和设备清洗是否要求用无菌注射用水和无菌纯化水？(FL1)

答：设备如果分为初洗和精细，显然要求是不同的，最后一道应取无菌注射用水和无菌纯化水。题目比较原则，请按质量风险管理原则处理。

297. 受热不稳定的原辅料是否可以用辐照灭菌？(FL1)

答：有些热稳定性差的原辅料是可以用辐照方式灭菌的。是否适用于你的产品，要回答一个问题，你研究过辐照灭菌对产品安全性的影响？如果没有，那么如何进行质量风险评估？问题还得从QbD说起，研发不做，只是仿制，仿制过程又不清楚细节，这样就赶不上行业发展及新版GMP的要求了。

298. 如何理解新版附录一第七十条（三）的要求，当某个温度探头（程序控制用的温度探头）出现故障时，如何处理？（FL1-70（三）

答：新版附录一（三）的条款是：应当监测每种装载方式所需升温时间，且从所有被灭菌产品或物品达到设定的灭菌温度后开始计算灭菌时间。

请注意，欧盟无菌药品附录以及WHO有关无菌药品指南均无此技术性提法。本条款的本意是低温点达到设定温度后，灭菌程序开始计算灭菌时间，以避免某些点温度偏低而导致产品的Fo偏低。它并不是指升温及冷却阶段的Fo不予考虑。例如，灭菌柜使用6个温度探头，只是有一个出现故障，5个探头已指示产品实际温度达到121℃，但有一个温度探头升温缓慢，误报为118℃，如等到这种故障探头达到121℃时，总的Fo可能会大大超标，完全有可能导致产品稳定性方面的问题。解决这一问题的方法很简单：灭菌柜采用双芯的温度探头（或在邻近的产品采用2个单芯温度探头），一个通往记录仪，另一个控制程序，一旦某点出现偏差，记录仪上为121℃，控制探头误报118℃时，可将此故障的探头屏敝掉（断开），让其它5个温度探头控制灭菌程序，保证Fo既不偏低，也不会偏高，总在设定的范围以内。另，有些灭菌柜的设置则以Fo来控制程序，不以温度为基准，故障的处理原则相同。

299. 联动线在工作中突然停电，如何保护已灭菌的瓶子？包括灭菌段后的瓶子？（QT）

答：在停电后，通常的做法是将这些瓶子送往前道，重新清洗和灭菌。

300. 对不能在线灭菌的设备部件，拆卸灭菌后，在隔离系统中无法安装操作的，该如何操作（如胶塞震动斗、分装料斗、料盘等）？（QT）

答：所述设备条件的情况不明确，不便直接回答。无菌药品生产有一项须遵循的基本原则，即不好灭菌的设备部件，须严格进行消毒，符合工艺的要求，不好灭菌就采用经验证的消毒方法。

301. 产品单批量很小，最终采用针头滤器过滤，需对针头滤器做那些验证？或用其他方式解决最终除菌的问题？

答：我们不知道产品的特性，也不了解产品对过滤器的适用条件，如有效过滤面积有多大，药液的生物负荷情况如何等。但可提一原则标准：除菌过滤器应能达到7个对数单位下降的水平，即LRV＞7。其它过细的技术性问题无法以简答形式解决。

302. 系统改造实行C、D分区，C级、D级可否共用一套空调净化系统？（QT）

答：有可能可以，但是否合理，要看产品工艺、生产区面积等情况。缺乏必要条件的说明，不便直接答复。

303. PAO 测试是否必须依赖第三方测试，药厂可否独立开展验证工作？（QT）

答：没有听说有此要求。按我们理解，可由企业自理，无条件时，则可委托第三方。

304. 请介绍远红外辐射干热灭菌器存在的缺陷。(QT)

答：有企业认为远红外辐射干热灭菌器应当淘汰，因为在干热灭菌段，不同点的温差在70-80℃，进及出的部位的单向流很短，加热段没有单向流；传送带生锈严重，去热原过程中，爆瓶及碎屑的情况比较多，因此，经这类设备干热灭菌处理的产品，难以保证产品的微粒污染水平。这类问题确实存在，然而，国际上，主管部门通常的做法是用指南来引导，而不采取行政命令的方式来处理老型号的设备。事实上，这类设备国内已无生产，被自然淘汰了。

305. 能否推荐一个URS的模板？(QT)

答：ISPE网上有示例，例如GEP 即优良设计规范-2008附录C中可查得《冷库用户需求模板》，又如，从JETT - DocumentControl_百度文库可查得：USER REQUIREMENTS TEMPLATE for a SATURATED STEAM AUTOCLAVE（饱和蒸汽灭菌柜用户需求模板）。这些模板只能提供一个思路，绝不能替代本企业对系统或产品工艺的具体要求。请不要应盲目地按某个URS草案，在没有搞清基本原则和要求前就着手改造，以免造成资源的浪费。企业必须根据自己产品及工艺等要求，自行制订，这不排除请咨询公司或与供货商作技术性讨论。

306. 希望能了解药液配制系统（包括药液输送方式）？(QT)

答：各企业情况不同，题目范围太宽，不宜直接回答。

307. 希望介绍药液的除菌过滤系统，如果药液的粘度比较大，如何提高过滤效率？（QT）

答：这是研发阶段需要解决的问题，在放大生产时，再进行验证。原则上说，可通过过滤器的选择，连接方式以及药液温度的调整等方式来改善过滤效率。参见美国《药品批准前检查》（中译本，北大出版社）

308. 滤芯（膜）的验证（与药液的兼容性要做吗？药厂如何做？）（QT）

答：同上，质量是设计出来的，与药液的兼容性也应在注册前完成。不应将研发阶段应解决的问题拖到正常生产中来解决，给产品质量带来风险。

309. 动物肝脏提取的注射剂不易过滤，是否有更好的方法？(QT)

答：这是研发中的问题。

310. 设备内窥镜的每一个焊接口有什么控制要求？是否需要提供内窥镜的照片？是一张或是全部？(QT)

答：焊接可参照ASME（美国工程师协会）的技术标准，通常由设备供应商证书即可。

311. 工器具清洗池与容器具清洗池在清洗间同用一个清洗池是否可以？(QT)

答：清洗一般在D级区，也有在C级区的，如只是取样瓶、装工器具的不锈钢容器等，为什么不能与工器具一起清洗呢？通过风险分析确定。

312. 公用系统（如压缩空气系统、制氮系统）其管道是否需要定期消毒？如何做？（QT）

答：GMP对此无技术性规定，应按供货商的维修要求处理，管路的清洁应在安装阶段完成。用作动力源的压缩空气不需要消毒。工艺用压缩空气系统、制氮系统的管路，用于最终灭菌产品时，也不要求消毒；当于不可最终灭菌的产品（已除菌过滤后的药液）接触时，部分管路（软管）与过滤器是经灭菌的。

313. 因个别品种配剂量较小（10-20L），GMP-2010是否允许采用一次性配液系统作为补充配液方式？(QT)

答：国外看到过一次性配液系统，但是否适合你的产品不好回答，请与供货商讨论，通过风险评估及验证确定。

314. 贮水罐的呼吸过滤器或液体过滤器液，在离线灭菌后是否需要做完整性测试？如何避免安装过程中过滤器的二次污染？(QT)

答：贮水罐的呼吸过滤器，以及药液过滤器通常可离线灭菌，也可在线灭菌。纯化水的疏水性过滤器可不灭菌，如灭菌，完整性测试也有多种方法；无菌药液的呼吸过滤器则需做完整性测试有4种方法，传统方法中有泡点试验、扩散/前进流试验、压力保持/压力降试验等，常见下游手工扩散流/前进流测试装置图如下：

详细方法（参见PDA TR40. 2005）；但药液过滤器肯定需做完整性测试。液体过滤器的完整性测试，请参阅PDA 26号技术报告。

315. GMP-2010 安瓿检漏是否允许用色水？(QT)

答：规范没有作硬性规定。从技术角度看，澄清药液比较容易做，而色深的药液则不一定能用色水检，可采用仪器或其它方法检。

316. 滴眼剂若不采用吹灌封一体技术，塑瓶的无菌采取什么方式比较可靠？(QT)

答：常用的方法是规范灭菌法中提到的环氧乙烷灭菌，可委托专业单位完成，也可由本企业完成。不排除其它适当的灭菌手段。

317. 滴眼剂产品（非创口使用）灌装的洁净环境是否必须为B+A？(QT)

答：法规要求由国家局解释。

318. 三合一制药设备是否能用于冻干药品？三合一制药设备目前还不能适用于何种剂型药品？三合一制药设备能否在灌封房间内装填制瓶原料？应采取什么应对措施？(QT)

答：估计是指吹-灌-封，如是，不适用于冻干产品，但可用于塑瓶（LVP、SVP及滴眼剂）。题目阐述不明确，不好明确回答。

319. 大输液灯检可否双手检测？药典中规定可见异物检测方法为10ml以下规格可以手持2瓶，三次检查时间应在20”完成，大输液的灯检GMP有规定吗？该参照怎样的标准？（QT）

答：GMP不规定具体操作性要求。灯检则按药典通则要求处理。

320. 洁净车间的墙角全是直角，是否符合要求（新建厂房）？ (QT)

答：98年标准已完全明确的问题，不应再到新版中来讨论。

321. 完整性测试：GBT25915.3-2010洁净室? 受控环境第三部分。P27 B6.2.7验收限制。当读数大于上风向气溶胶浓度的10-4（0.01%）时，就认为有在泄漏，供需双方也可商定其他验收限制。请问“需双方也可商定其他验收限制”是指（0.01%）的基础上还是其他方法。（QT）

答：因为检漏的通用标准就是低于0.01%，我们没有必要去深钻这类技术性细节了；HEPA过滤器的安装，往往有许多假阳性情况，主要是过滤器边侧有一小缝，此处存在涡流。我们只要保证产品操作区达到附录的要求即可。

322. 称量室的设计怎么能避免风险？（QT）

答：除正常的HVAC系统外，另应考虑工艺除尘，让物料暴露的称量位置有一定的负压，但负压不宜过大，否则影响称量的正确性。（参见第99题中的插图）

323. 公用工程系统、设备确认的风险评估在哪个阶段做？（QT）

答：当然先是在设计前做，当系统及设备安装完成并经确认投入使用后，风险评估并没有结束，说准确些，风险评估是系统及设备退役前质量风险管理的持续过程。

324. 生产工艺验证是否连续3批？如第二批和第三批间插入生产另一品种后再作第三批是否可以？或生产周期长，如第一批生产完一周后生产另两批是否可以？

答：连续三批的验证的目的是证明工艺的重现性，如果公用介质及环境条件等都没有变化，隔一天或拖迟一天对证明重现性有影响吗？放大生产的初期，可能需要分析、总结，以确保数据的代表性，有必要用日期来确定连续与否吗? 显然没有这种必要。

325. 车间现有空调系统、水系统、温湿度、环境监测等没有设计成在线实时监控，按新GMP应增加在线监控及报警设施。车间现有FFU均没有设计成在线监控系统及风机停机报警装置。

对于上述问题，这类装置必须安装实时监控吗？（QT）

答:实际重点只是全无菌操作的微粒检查，其它没有强调，方法可多样化，不一定要求全部在线监控及报警设施，人工操作可作为过渡。

FFU 是可以安装粒子监控的。现在的问题可能检漏都做不正确（PAO及DOP的输入口没有，或无法形成均匀的浓度，而中国传统的扫描法企业在执行时，上游没有达到规定的浓度），全国企业在这个问题可能不太平衡。不管怎么说，静态及动态的监测总应当达到设定标准。

326. 空调系统和直排抽风系统的风管长期使用后，管道内部如何清洁、消毒或灭菌？（QT）

答：我们在硬件设置中已有规定，细胞毒性等品种用了单独系统，采用甲醛熏蒸；对一般品种而言，不需要清洁，也不能清洗，从风险管理看，HVAC正常运行时，哪来的风险？不需要对通风管路去清洁及消毒。

327. 产品质量回顾分析中可以提出再验证，设备再确认如何体现？

2 、HVAC系统中高效过滤器的检漏也属于再确认的范围

3 、再验证基本则只局限于灭菌柜及灭菌程序/工艺；水系统通常都只需要进行年度数据分析回顾，看是否稳定在受控范围。

328. 新版GMP要求每个生产批量均有经企业批准的工艺规程，是否将小试、中试和大生产的所有生产批量的工艺规程都单独制定吗？

“每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程，不同药品规格的每种包装形式均应当有各自的包装操作要求。工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据”，

（1）配制量批与批之间存在差异，会出现批批做工艺验证的情况，可否将工艺验证进行为一定配制量范围内的验证？

（2）车间在日常生产时出现的配制量只要在这范围内，可否不用再次进行工艺验证？（比如只进行最大量和最小量验证）

答：1、在欧美是这样的，他们的审批主要是研发和放大，并不在后道的大生产上。

2 、据悉，国内没有按欧美的要求这样掌握，只要在生产设备上做就行了，也不需要全批量，因为我们生产的几乎全是仿制品。我们不需要将小试及中试去做单独的工艺规程，因为小试和中试的不确定因素很多，根本不现实，也不必要，欧美也没有这种要求（他们要求的详细的总结材料），但必要的文件及记录还是应当有的，它们是报批的基础。

（1）将工艺验证作为一定配制量范围内的验证是合理的。不需要因批次量有点小变化就要求做验证并要求稳定性考察。

（2）一般最大及半批量是比较现实的，但这取决于工艺的复杂程度，不要说死了，一句话，质量风险管理，按此原则去处理。

329. 关键设备与主要设备的区别？

答：这要看对质量的影响程度了，按影响大小排列。这需要根据工艺和设备的知识来判别。但总体说来，这二种设备对质量都有较大影响。

330. 新版GMP要求加入印刷包装材料的实样或复制品，如果加这个包材经常变更，那么工艺规程也要经常修改？可以不修改工艺规程吗？

答：可在工艺规程的变更中说明一下，不需要重新将工艺规程打印一遍。

（三）其他（QT）

331. “应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。” 咨询采取何措施，如何实施？

答：1、这其实是从偏差查起的，出现了污染和交叉污染的问题，找根源，然后评估措施的可靠性和有效性；

2 、有经验的人，在车间走一下，看设备安装就能了解可能有风险，这是一般条款解决不了的问题。

332. 由集团公司的其他分公司提取的原料，在分公司已经进行了留样，制剂公司可否不对其进行留样？（225）

答：这要看集团公司的管理系统的可追溯性，还是视情况而定，如集团公司在国外，而生产工厂在国内，应留样。

如二者就在一个大院，那就不必了。

333. 对于“委托方应当对受托生产或检验的全过程进行监督”，这一点如何做到？（282）

答：这只有在企业之间，或企业与一般院校之间才可能。如是官方机构，尽管从技术角度看是合理的要求，但体制上不可能做到。

334. 除“有证据证明退货产品质量未受影响外，因质量原因退货和召回的产品，应在质量管理部门监督下销毁，涉及其他批号时，应同样处理”。如果客户将销售计划报错，产品发到客户后，无法进行销售，拒绝收货要求退回公司，或者发车皮时，由于车皮装载量受限装不下，必须退回公司。这两种情况是否需要按退货方式处理？是否需要对质量进行重新检验确认？（294）

答：有证据表明符合运输要求的，可不作检验，但要检查一下是否有破损。

335. 中效过滤器可以作为防止空气倒流装置吗？(QT)

答：这是风机突然停止运行时可能发生的情况，中效不能替代物料缓冲及更衣室的功能，也不能防止倒灌，这是以前设计上理念上有误区。

336. 如何证明动态沉降菌4小时有效性，此工作是否需要做验证？(QT)

答：主要是看HVAC设定是否有问题，放了4小时平碟是否可能出现干燥。由于中国南北温湿度相差大，不同季节情况也不同，可试一下是否有干燥问题，但4小时是国际规定的单位，不需要验证时间。

说明：法规上的规定是不要验证的，例如药典规定的检验方法，不要作验证。当然这需有一个学习的过程。4小时也是不需要验证的，这是通用的计算单位，你只是应用它。

由潘友文主编的《现代医药工业微生物实验室质量管理与验证技术》P110中指出：沉降菌的测试时间不得少于半小时，但也不宜超过4小时，一个沉降菌碟连续放置4个小时是不是也可以？当然是可以的。潘友文提的意思也与监控过程相关，如生产过程很短，当然就半小时了，如时间长些，可能就4小时了。如时间再长，生产还需延长3小时，后来的3小时有可能出现故障，因此，可能还需再要放个碟子。如果你的HVAC能保证适当的温湿度，应是没有问题的。如果不符合条件，那这样的HVAC系统就不应当投入生产使用。你的关注点应当在生产过程上，时间，只是满足监控生产过程的要求。

至于空气干燥与否，那是HVAC控制了温湿度是否在适当的范围，如你的工艺条件特殊，要特殊的相对湿度，那是可以调节一下放置的时间，但单位计算总是以4小时为准。法规的注中也讲了，碟子可更换，就是解决条件的变化。冬天和夏天是不同的，你做的试验，还不可作为以验证论处。也不需要写专门的验证报告。可在测试报告或记录中加注一下即可，这需要记下当时的相对湿度，并阐述生产的持续时间以及培养基配制造后，放置了多少时间等。这是需要从原则上去考虑的问题，不能用条款来一一说明细节。所以，沉降碟的放置，不要专门的验证报告，要注意测试条件，作好相应记录。条件变化时，可作适当调整。

337. 过滤器的适应性（挑战性）验证如何实施，过滤器验证都需做哪些项目呢？(QT)

答：这是研发的内容，在报注册资料时应解决，不要拖到日常生产时才做，到日常生产时，过滤器的完整性是GMP关注的问题。

338. 针对新版GMP能否提供空调系统的硬件、软件实例？（QT）

答：无菌药品的管理，需要基础知识，不能简单化，否则风险管理无从谈起。

339. B 、C、D及一般区，新版GMP是否要求必须HVAC系统单独设置？（QT）

答：GMP规范提出目标和基本要求，不规定技术手段，不会对HVAC的设置方式做出具体规定。将B、C、D及一般区机械地分为4个独立的机组，那是对HVAC的误解，这并不能解决所谓交叉污染问题。

340. 与药液直接接触的压缩空气或氮气在系统安装时不进行全面的验证，日常监测是否可只监测含菌量及粒子？（QT）

答：公用介质通常采用确认，而不称验证。与药液直接接触的介质系统均应确认，未经确认的系统不应投入使用。值得强调的是，含油量是常见的确认项目，应列入确认方案，并在确认中进行确认。

压缩空气和氮均有国家及ISO/国际标准，网上可查得标准的具体要求。不同产品对这类介质的要求不尽相同，因此，标准由企业根据产品来定，GMP对这类介质无技术性规定。另外，用于无菌生产（例如冻干粉针）的压缩空气或氮，均应通过除菌过滤。参见PDA TR No. 40 Sterilizing Filtration of Gases（气体的除菌过滤）。

341. 新版GMP宣贯培训时，要求产品合箱操作必须在仓库内进行，但在实际工作中很难做到，是否可以在外包区操作（当然，在合箱操作时，必须进行彻底的清场）？（QT）

答：不建议在包装车间合箱的初衷是防止混淆和差错。有些企业的仓库与外包区相互连接，二个区之间只隔一道柔性有机卷帘门，此情况下，在包装间彻底的清场条件下合箱应是允许的。然而，合箱往往是在专门的发货区完成，在外包区去合箱有必要吗？完全没有必要。

342. 在单向流区，高效过滤器送风口风速测试的取样点如何选择？（QT）

答：单向流区通常有二种情况，一种是满布高效灌装间的灌装机上方；另一种是灌装间为非满布高效而灌装机上带的FFU设备；WHO 2010对此的要求是在离散流器15-30公分的位置下应均匀送风，风速为0.45  20 ％m/s（指导值)，在工作层面的风速不应小于0.36 m/s。这一要求宜与PICs（药品检查国际合作机构）的PI032-2第120节的解释同时考虑，立足点应放在合理的气流及有效的保护上。

343. 国家要求有创伤性滴眼液需在2013年前通过新版GMP，请问非创伤性使用滴眼液的通过GMP认证的期限是什么时候？（QT）

答：由国家局决定。

344. 对于外用溶液剂的内包装，低密度的聚乙烯瓶是否还允许用？如开塞露的瓶子，即国家包材注册证是否还有低密度聚乙烯的材质？（QT）

答：从技术角度看，按风险来评估，应可以。具体由国家局决定。

345. 灭菌设备冷点是否必须放穿刺温控探头？是否只要保证灭菌过程中冷点能达到设定的灭菌温度即可？

水淋（Water cascade）或过热水喷淋（Water spray）灭菌柜，排水口没有冷点，但装载的底层可能有冷点，也可能在灭菌柜靠近门的部位有冷区，这需要通过热分布及热穿透试验确认来确认。设计优良的灭菌柜，几乎没有冷点（温差可控制在温度探头的公差范围以内），相反，设计不完善的，其热分布及热穿透可能显示较大的温差，而且冷点位置也可能产生漂移；当公用介质能力不足时，可控性更差。因此，不能简单地作出结论。

不管怎么说：灭菌要保证冷点/区的无菌，又要保证高限时产品的稳定性，二者缺一不可。

346. 目前小容量注射剂所用高压灭菌，在公用介质有保证的条件下，能否实现水溶灭菌与蒸汽灭菌在相同灭菌温度时间内的Fo值保持一致？即怎样解决由蒸汽柜更换成水浴式灭菌柜因升温过程不同，导致总Fo值差异需所需注册工艺变更问题？（QT）

答：注册变更的要求不是GMP的范围，但在国内，安瓿占的比例较大，因此，我们在不涉及注册工艺变更问题的情况下来作一些讨论。

由于小容量注射剂是在密封条件下灭菌，因此可采用工业蒸汽，蒸汽的穿透性好，如无特殊原因，没有必要将它改造成水浴式灭菌柜。这种改造增加了投资，也增加了运行成本，因为水浴灭菌，一般采用纯化水（现美国还有将去离子水/软水用于LVP的，理由是产品的密封性大大提高了，济南会议上的英国专家Mark Thompson提到：Water is heated with plant steam and recirculated =水经工厂蒸汽加热并不断循环），通过换热器将水加热到所需温度，总有热量的损失，而工业蒸汽，则可直接使用。盲目的改造，对保证质量是没有意义的。

347. 多台机器同时布局在一个房间，为联线，进瓶与出瓶一般采用轨道输送，为方便人员操作，往往将出瓶轨道设计到进瓶轨道下方穿过，如图所示，也可设计成不交叉的如方案2，请问哪个方案好？方案1的层流区是否要将出瓶全部包括（如轧盖后出瓶）？（QT）

答：图所提的问题是冻干还是无菌分装？不管怎么说，关键的问题是分装/或灌装机能否共线，轨道的设置方式处于从属地位。如是二个相同型号的灌装/分装机，在前面共用洗瓶机及配液是允许的，尽管欧盟企业的产量一般小些，不大会采用下图的共线方案。欧盟的专家希望，生产过程有良好的可追溯性，这二个灌装/分装机生产的产品，能否有亚批号的标记，实现成品生产全过程的可追溯性。但我国目前绝大多数企业不具备实施欧盟标准的条件，是否允许这类共线，还需由国家局来定。如果允许，则大体说来，方案2要好一些。

348. 洁净装修方面，在2010版GMP讨论稿时期有全自动设计，按A、B、C、D级理解，没有严格意义的A级，如何改进？(QT)

答：2010版GMP已正式发布，不应再考虑讨论稿的要求，请按正式法规文件规定要求处理。D级中，可能有A级送风，没有A级的区域。

349. 对于冻干设备，目前全自动进出料系统、大小门设计、大开门设计等等，装备水平相差很大，大开门老式冻干机使用厂家不在少数，对于新版GMP如何改造？(QT)

答：大小门设计，如是成型设备应无问题。大开门的冻干机，是很难在设备上改造的。国外有自动进瓶车，不需要人工进瓶，但速度较低；国内可考虑进冻干箱用单向流车的方法，或扩大局部A级，人员在气流下侧操作，注意用工具操作，避免直接用手操作等。

350. 冻干制剂的生产，很大部分需使用套框的方式进行进出料，有什么合适的方式改进这类操作或如何改造？(QT)

答：这不是GMP的问题，技术手段由企业与设备厂商量。

351. 更衣室洗手用的水龙头，使用手柄打开方式可以吗？是否一定要用感应的？（本企业生产最终灭菌输液）(QT)

答：最终灭菌输液的生产，不强求感应的方式，但手工方式的操作一般要缓慢一些。请注意，感应方式已普遍使用，如采用此形式，更为方便、卫生。

352. 胶塞清洗机是否一定要SIP？配液罐上的呼吸器一定要有加热夹套吗？(QT)

答：GMP没有规定胶塞清洗机必须加SIP，这要看产品和工艺的要求。如果你的胶塞清洗机不是联动式的，产品又是最终灭菌产品，胶塞清洗后，可与产品一起灭菌；如果不是这种情况，通常设备都设SIP。

配液罐上的呼吸器也没有死板的规定，道理十分简单，配液罐是要投料的，投料口就可能有人孔那么大，物料与环境的空气一起进入配液罐，加呼吸器并带加热夹套有什么实际意义呢？可以不加呼吸过滤器。如果产品工艺要求配液有较长时间的煮沸过程，有可能要加有加热夹套呼吸器。总之，按风险管理原则处理，不同的情况，需要不同的处理方式，这才是GMP，才是QRM。

353. 大容量注射剂在新版GMP认证方面与旧版的相比较，主要有哪些改变？特别是硬件方面增加了要求？(QT)

答：这个题目太大，请企业按条款对照本企业的情况处理。

354. 在取样间进行备料，发至车间投料，是否需要对数量重新复核？(QT)

答：这不是一种GMP的做法，备料应在库房的称量间或车间的称量间进行。复核是必要的，复核可以取不同的形式，或是称量间不同的人员复核，或称量站称量后，车间复核称量的计算，不一定是重新称量。具体方法，由企业自己确定。

355. 净化车间的消防工程设计？(QT)

答：题目太原则，难以回答。有一点参考建议，消防栓的面板可以是双面采用钢化玻璃的方式，或开窗一侧在低级别区，高级别区采用类似安全门的方式，以方便洁净区的保持和维护。

356. 对于软袋装产品，有些会出现微渗漏，有没有可靠的检漏方法？准确率能达到多少？(QT)

答：高压电检漏法等，由于运输等原因，出厂合格，到用户处有仍可能极个别渗漏。据悉，美国的软包装能达到万分之一的水平。为防止出现渗漏，通常采用加外袋的方法，降低运输破损的风险。

357. 产品在灭菌过程中，突然停电该如何处理？(FL1-61或QT)

答：在灭菌程序研发中，通常要研究二次灭菌后产品的稳定性，包括包装的完整性，再确定灭菌Fo的范围；验证方案设计中也要考察它的安全性。因此，当停电时，可设法尽快修复，并在修复后再次灭菌。如二次灭菌后，产品不符合注册的稳定性要求，则产品应作报废处理，尽管出厂检验仍暂时合格。有一点请注意，灭菌过程对密封性可能有影响，一个软袋，多次灭菌后密封及产品质量指标可能受损，务必不要采用未经验证的工艺灭菌。

358. 灭菌柜用计算机的验证是否由设备生产商（供应商）提供，用户只进行试运行确认就可以了？（QT）

答：设备生产商可提供帮助，企业自己应通过验证试验确认设备的功能，切不可满足盲目接受供货商文件的做法。

359. 隧道灭菌器的高温高效过滤器如何检漏？在高温下检测如何来证明在工作温度下的完整性？（QT）

答：HEPA的检漏只能在常温下进行，不得在高温下测试。

360. 压缩空气应确认哪些项目？现场检查中要检哪些指标？如何检查？（QT）

答：在制药企业中，压缩空气常见的二种用处分别是：气动阀的动力源；生产工艺用气体，例如洗瓶的吹干、灭菌柜的补气（特别是灭菌时作软包装的背压）以及配制罐压药液等等。动力源通常只有压力的要求，但工艺用气体要考虑产品的特点，如是无菌分装，对干燥的要求可能会高一点（控制露点）；如是液体产品，则不需要特别干燥，因此，GMP规范不规定技术要求，现行国家标准为GBT13277.1-2008，企业不需制订标准，而是根据工艺要求采用标准中的相关项目，常见项目有油雾、露点（干燥度）、微粒及微生物。检查方法请见国标。注意，不要离开了产品的工艺要求，去提露点（干燥度）、微粒等限度标准。

361. 空调系统自净时间验证中，假定自净期间为15min，但检测结果不合格，需进行25min的检证时，是在15min的基础上再加10min还是等第二天才进行25min的验证（因为尘埃粒子计数器检查，打印时间就要15-20min）？（QT）

答：自净时间可按GB 50457-2008 医药工业洁净厂房设计规范中规定方法测试。我国附录一第十条（八）规定：应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区（必要时）进行动态监测。监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应当达到规定要求。在自净时间的风险评估中，通常在B或C+A条件下，不可能出现问题，况且（七）中规定的时间为15～20分钟（指导值）。

从ISPE的图（参见ISPE-2009 HVAC 第257页）可以看出，换气次数为30时，自净时间约为14分钟，换气次数为20次/时，约为21分钟，现企业B、C的操作的灌装间，换气次数比30要大得多，自净时间要达到要求是轻而易举的事，D级区是法定的最低级别，如在20左右，也不会的问题，如一次测试不合格，可重新进行测试，如再不合格，则应分析原因，并对结果作风险评估。

从下图可以看出，换气次数为20时，自净时间约为14分（从1万级下降到100级）；当换气次数为30时，自净时间只需9分钟。

自净时间的测试获得的是系统净化的大体能力，稍有一点上下，可记录下来，不必大做文章，无非是再测一次。当环境监控的结果表明生产环境受控时（动态），那么，再去测试那种粗放式的参数并无实际意义了。

362. 熔封的玻璃安瓿小针，灭菌测试时如何测试产品的实际温度？（QT）

答：可用同一规格的西林瓶代替。

363. 安瓶灭菌检漏采用色水检漏是否与第70条（四）冲突，如何控制其风险？

答：检漏不属灭菌过程。检漏中检出的缺陷瓶应当丢弃，极微小的漏可能检不出，这是可以接受的。在风险管理中，没有零风险的产品。

364. 纯蒸汽要验证哪些项目？（QT）

答：物理项目包括：干燥度、过热、不凝性气体。请见The European Standard EN 285。

365. 终端过滤器的滤芯如何去热原、保存（无菌）？（QT）

答：按欧盟及WHO，除菌过滤器应在一个工作日内使用，否则要通过验证。不建议重复多次使用液体除菌过滤器。有一点要注意，当最终药液的除菌过滤器用于某些热稳定性差的产品时（例如蛋白质），经清洗后再灭菌，结果部分副产物污染了滤芯，用常规检查方法是检不出的，会给产品带来质量的风险。至于由微生物导致的细菌内毒素达到了要去热原的水平，实在是太可怕了。还是要从原理上去多考虑欧盟及WHO规定的初衷，不要因小失大。

366. 洁净区自净时间测试方法应选择哪个标准？ISO还是国标？

答：新规范GB50591-2010，第127页对自净时间的检测有介绍

此外，可参见本文第359题的解答。

367. 最终灭菌产品浓配、稀配工序人员所用的洁净服、工器具和内包容器（瓶、胶塞）是否需要灭菌？（QT）

答：这些问题，需要根据风险情况来定。通常的做法：灌装机上的工器具是灭菌的；瓶子是不灭菌的，洁净服也不灭菌；胶塞二可，由企业自己确定。瓶子和胶塞不灭菌的理由是将他们和产品一起灭菌了。如将胶塞灭菌，那是一种技术上的强化措施，并非法规要求。

368. PVC 软袋灭菌后完整性测试设备有哪些形式？哪种最好？（QT）

答：高压电测试法，还有的采用抽检（定重加压法）等，评估方法是否适当，要同时考虑操作的简便、可靠性和经济性。

369. 最终灭菌的配药罐装管路清、洗灭菌后，管路系统在密闭条件下存有少量的冷凝水行否？或应再次打开，排尽冷凝水自然晾干？还是必须马上吹压缩空气干燥？（QT）

答：按GMP要求，管路在不使用时，应能将水排尽，设计上有~0.1%的坡度。对可最终灭菌的产品而言，SIP是降低生物负荷的一种措施，结束后，将冷凝水排空，不必用压缩空气吹干。由于配罐及管路壁总不可能完全干燥，通常的做法是，在下批生产前，用一定量的新鲜注射用水淋洗整个系统。

370. 软袋生产中如何保证袋中微粒，因袋膜是外购，经静电除尘后，切膜工位又会产生胶丝或微粒，如何去除？目前行业有什么新装备新方法？（QT）

答：本题是非GMP的技术性问题。软袋膜生产中有严格的措施，膜内部微粒的风险极小，切膜工位产生胶丝目前是通过目检剔除的。

371. 软袋口管，产品清外包可否设在原辅料清包处（共用一个外清包）？（QT）

答：软袋口管外包的清洁，因其用量小，可考虑与原辅料清外包间共用区域。由企业根据实际情况确定。

372. 软袋检漏有何在线检测措施？（QT）

答：检漏的重点在船形管的熔封点，可考虑用高压电检测法。

373. 软袋焊袋、盖、管口模具是否每天灭菌？（QT）

答：每天清洁，不一定每天灭菌，因为它本身就在高温下运行。

374. 西林瓶材质未变，变更西林瓶供应商，做了6个月加速稳定性考察，持续稳定形考察可否与变更后生产的产品同步做，还需做相容性试验吗？(QT)

答：这涉及注册方面的问题。做了6个月加速稳定性考察后，持续稳定性考察与变更后生产的产品可同步做，不需要重复做相容性试验。

375. 不溶性微粒检查可否与微生物限度检查共用人、物流通道及空调系统，细菌内毒素检查也需在洁净检测条件下操作吗？(QT)

答：不溶性微粒检查、细菌内毒素检查均不强求在清净区做；前者在一般控制区加一个单向流（净化操作台）即可；细菌内毒素检查可在一般控制区做。过高的级别要求，不符合风险管理的原则，那是不合理使用资源。

376. 计划新建最终灭菌C+A小容量注射剂车间，2条生产线能否先安装一条，通过新版GMP认证后再安装原GMP车间的一条生产线，还需要再次认证吗？(QT)

答：原则上说，第一条要认证，第二条要再认证，具体请咨询主管部门。

377. 原SVP（最终灭菌小容量注射剂）GMP车间有2条生产线，为不影响市场正常供货，能否保持一条生产线生产，拆移一条生产线至新建车间安装，经空调系统验证合格后，再拆迁第二条生产线？(QT)

答：从经营方案上考虑是理性的，水系统、HVAC及厂房等仍需确认，但认证不太可能是一次性完成的，请咨询当地主管部门。

378. 是否可从穿洁净衣间进出洗衣间？（QT）

答：进出洗衣间需用图表示才方便讨论。穿着洁净衣，在本区内活动是允许，例如去邻毗的房间接收要洗的衣服，应是可以的；但穿洁净衣走出，要走到低级别的走廊去，那就不应该了，应采用正常的更衣程序。

379. 是否可以在生产区的洁具清存间配制消毒剂？（QT）

答：在B级区，“洁具间”只保存干燥的清洁用材料，可存放日常用的消毒剂；在C级区，如有适当通风的柜子，应也可考虑，消毒剂应密封保存，使用时再打开。这样的细节问题，仍应考虑风险，但应兼顾实用性。

380. 容器具清洗、干燥、灭菌是否在可以在同一操作间？（QT）

答：请从质量风险管理的角度去考虑，冻干的清洗、干燥、灭菌不就是在同一间的吗？要根据企业的具体情况去考虑，不应没有具体情况及数据支持，就做出是否适当的结论。

381. 胶塞、铝盖清洗、灭菌设备是否可以与容器具清洗灭菌设备放在同一操作间？（QT）

答：原则同上。

382. 高效与反渗透膜更换依据，是根据测试结果还是根据时间更换？（QT）

答：根据监测结果，例如电导，这是很容易测试的项目，如只根据时间，就缺乏科学性，因为生产安排随着市场而变化，原水的水质及产水量也会随着时间而变化，定时却显示不出它的合理性。

383. HVAC 系统高、中效过滤器的预警和纠偏限度如何制定？是根据历年数据或测试结果？（QT）

答：与水系统及环境监控等情况有所区别，通常更换是根据压力的变化，当达到初始阻力的二倍即更换。可以保证洁净区有适当的送风量为目标，设警戒和纠偏限度；也可根据历年数据或测试结果，定一个比较安全的时间限度，定时更换。如设计算机报警及自动控制，那么就可凭数据更换了。

384. D 级洁净区及微检室消毒周期以及消毒剂的品种选择？（QT）

答：企业应有一个消毒剂使用指南，规定不同洁净区通常采用的消毒剂、浓度、配制方法及使用注意事项。消毒剂的种类很多，可分为杀孢子剂如SPOR-KLENZ® Concentrate，高效消毒剂如LpH系列和Vesphene（酚类消毒剂）、中低效消毒剂，如70%乙醇、含0.5%醋酸洗必泰的70%乙醇液(W/V)、0.1%新洁尔灭、2%(w/v)戊二醛等。低级别的D级区域通常不用杀孢子剂，因为杀孢子剂对彩钢板的表面层有一定的腐蚀作用，而且该环境对产品的风险很低。

385. 各种不锈钢材料管道、墙体是否需要定期清洁？（QT）

答：需要定期清洁：一般控制区只使用饮用水，清净区的表面消毒可采用上题中的消毒剂。C级及B级区，有时会使用杀孢子剂，如一月一次或在环境监测结果表明有必要时。清净区的清洁通常用纯化水，无菌操作区则用注射用水及消毒剂。

386. 阳性微检室排风灭活装置有什么形式？（QT）

答：阳性对照接种通常使用生物安全柜，生物安全柜的型号不同，设置也不尽相同，应考虑生物安全柜的型号和工作原理。原则上说，生物安全柜自身带高效过滤器，它们能有效截留微生物甚至病毒。不再需要在排风口另外加HEPA过滤器了，不宜脱离设备、操作及风险去盲目要求设直排风。

387. 液位计计量方式误差如何减少？（QT）

答：液位计种类较多，请与供货商联系。

388. 纯化水输送系统是否一定要用隔膜阀，不能用球阀？

答：在制水的前段可用球阀；在使用回路不采用球阀，而采用隔膜阀，以降低微生物污染的风险。

389. 设备清洁验证的新方式以及预防性维护保养的要点？（QT）

答：设备不同，清洁方法也不同，要根据供货商的说明书进行维护及清洁。清洁验证的详细要求和注意事项，请参见PDA第29号技术报告《清洁验证》。

390. 定期对各车间防止污染和交叉污染的措施的有效性和适用性进行评估，多长时间做一次合适？（QT）

答：需遵循具体问题具体分析的原则，先需要趋势分析的数据，很稳定时，频率低，时间长，例如可一年一次，但不很稳定时，要特别注意查找原因，多长时间，要企业自己根据实际情况作决定。

391. 无菌分装系统，稀配后到罐装前的药液管道如何设计？如何清洗和消毒（非自动配料系统）？（QT）

答：题目太大，只能原则回答。管路安装国外有成熟的标准，即ASME和BPE标准，请参见标准。特别难清洗产品管路的设置，要考虑分段，可拆洗的要求。

392. 组合式净化空调机组是否需要用纯蒸汽来进行加湿（原来用工业蒸汽）？净化空调系统如何设计消毒后排风？（QT）

答：这要看机组的设计，哪些区域采用了独立系统，这些系统如何控制，用纯蒸汽来进行加湿是为了降低对产品的风险，从这个目标去评估是否用纯蒸汽。

HVAC 消毒的提法本身是不科学的，因为要消毒的是生产环境，即高效过滤器后的部分，不是风管，风管及机组的位置是外部环境，外观清洁即可。

393. 厂房是否要做压差在线监测和报警，需做哪几个点？（QT）

答：由企业根据品种和工艺来确定，通常是HVAC运行管理系统的组成部分，这样就需要将压力传感器接入系统。通常只限于关键区B、C级以及隧道灭菌器的二侧。

394. 在B+A区，因为A级区吸用B级区的空气，造成B级区气流组织混乱，如何解决？（QT）

答：此问题提法不完全对，因为A级可以是FFU的形式，也可以是单独HVAC机组的送风。B级区不是单向流区，是乱流区。应注意回风尽可能在人员操作而的下游一侧；如A级取FFU的形式，应注意RABS的取风是在操作区的背面、侧面，最好是设单独的风管，取风口低于操作面，减少取风对产品暴露区的可能风险。

395. D 级区的洁净车间，空间使用臭氧消毒。请问，臭氧消毒效果验证PQ确认中，是否一定要使用生物挑战性实验来确认？（QT）

答：D级是无菌药品生产的最低的法定级别，动态时，微粒不要求测试，其空气消毒的必要性可由企业根据风险来定。在PQ中，对高的级别区，如企业一定想用生物指示剂，通常是将生物指示剂挂在空间，消毒后能下降3个对数就足够了。许多企业在厂房确认计划中，不采用生物指示剂（因为生物指示剂的数量很高，实际生产区污染并不严重），其环境测试结果达到规范规定的级别的要求即可。在D级区，多数情况下臭氧消毒也是多余的。

396. 请问如何做“设备里所带PLC系统的验证”？能提供样例吗？（QT）

答：设备所带PLC系统关键要求是编程要做到防止作假，当你作假时，你的作假过程就自动记录下来了。此外，程序要证明它达到设定的功能要求。需要进行黑盒测试（Black box testing--按照系统需求说明书，设计功能示例，确定输入及输出数据并进行功能测试。白盒测试（White box testing）--根据系统内部结构，设计测试用例，并进行结构或逻辑驱动的测试。还应在正常生产环境下，确认系统运行有效性和稳定性的试验。测试项目应根据系统运行预期的效果来定，测试应重复三次以上。

397. D 级洁净区：高效过滤器检漏的方法？所用到的检测仪器？（QT）

答：参照标准GB50591-2010《洁净室施工及验收规范》；GB/T25915-3:2010 洁净室及相关受控环境检测部分；GB50457-2008《医药工业洁净厂房设计规范》

所用仪器：气溶胶光度计使用进口仪器TDA-2H，气溶胶发生器使用TDA-6C；粒子计数法使用SX-L310S高效风口计数检漏仪。

398. A 级区在设计时是否应为下侧回风，冷却和消毒液接收以及设备上是否应下侧回风，洁净厂房的规范中有这样描述。（QT）

答：A级区在设计时应取下侧回风的提法是对的。如是B级区，采用管路传输或传递窗传输消毒液，通常也在工作面的高度。要尽可能避免消毒剂的容器直接接触地面，方便人员操作。这类文字的提法一定要与企业的实际操作联系起来，从工艺风险的角度去评估，只看文字是不够的。

399. 对于设备中关键的不可拆卸的探头等如何计量并符合GMP要求（拆卸后的损坏率很高）？（QT）

答：可采用比较法，例如，将已校准的探头放在相近的位置，运行、观察并记录结果，进行统计分析。

400. 抗肿瘤药物排风是否要装高效过滤，电动密闭阀门防止倒灌是否有效？（QT）

答：通常要装高效过滤器，相当于捕尘装置，防止活性物污染外部环境，通常设定压差控制，正常运行时，不会出现倒灌。电动密闭阀门防止倒灌是否有效，这要看它的设计形式，并用数据来说话。细胞毒性药物，应在负压区生产，但操作区对外界大气又是正压，设计细节，请与设计院讨论。

401. A 、B级区，记录用批记录纸如何做能无菌，是否有必要？(QT)

答：通常不要求灭菌，因为记录纸不会太多，而且可放在气流的下侧方向，它的面积也不会太大，毕竟，它不可能比人有更大的污染风险，也不会超过无菌操作的风险，应抓主要矛盾；当然可采用紫外照射或用可灭菌的纸（类似呼吸袋的材料，这样成本会增加）。

402. 公司设大的计算机系统，它包括空调自控系统、物料管理系统、公司工作评估系统等是否必须验证？(QT)

答：大的计算机系统包括若干模块，均应验证，如HVAC、物料管理、实验室数据管理等，但公司市场销售及财务等不是GMP的范围，这里不加讨论。水系统、HVAC的通常均可设单独的系统，这样管理可能更加简单。

403. HVAC 、水系统的验证，一般多长时间为一个周期，依据是什么？如空气净化系统验证时一个周期定为7天，那么所有监控项目检测是否应在一天内完成？还是可以在一个周期内完成即可？(QT)

答：水系统的初始验证，通常是3周，以后持续一年，考察季节变化对系统的影响。HVAC没有时间的规定，也不要求所有监测项目在一天内完成。季节的影响（冷量的计算、湿度条件），应在设计中考虑，并在年度回顾总结中进行评估及讨论。

404. 水系统验证采用回顾性验证方式，按2010版GMP是否可行？(QT)

答：水系统投入正常运行以后，如无重大变更，可采用回顾性验证方式进行再验证。

405. 已存的厂房、设备、仪器是否仍然需做URS？如需要该如何做？(QT)

答：只有新项目或改造项目，才需要编写URS，早已投入正常运行的厂房、设备、仪器没有必要再做URS了，需要做的是必要的趋势分析。

406. 中间产品储存周期中，储存条件是否要同生产时一致，即温湿度压差等条件是否应一致保持？空调系统是否需要一直开启？(QT)

答：这种提法不太明确，因为许多注射剂，有“中间产品”，那是药液，无意储存，而是要尽快制成成品，外部条件一样，但加工的温度可能完全与外部的HVAC温度无关。又如冻干产品，冷冻时达到负50℃，与生产环境的温度完全不一致。

如是非无菌产品，大多是同生产条件一致，请根据产品实际情况作风险分析。

407. 我公司原有非无菌产品烧伤软膏，现改为无菌产品，请问用何种工艺进行无菌生产？(QT)

答：工艺条件应是在注册文件中列出的，因如何实现无菌的手段没有介绍，不好评估，建议咨询主管部门。

408. 滴眼剂作为无菌制剂的新成员，臭氧无菌方法是否可以运用于滴眼剂瓶、瓶塞和瓶盖的灭菌生产。2010版GMP对此是否有新的要求？(QT)

答：国内汽化过氧化氢及臭氧的方法正在取得进展。法规不规定技术手段。目前国家局倡导BFS+汽化过氧化氢的方式，然而，投资与药价不相平衡，也不是GMP能解决的问题。

409. 98 版GMP认证的滴眼剂，其配料系统，洗、灌等设备是否符合2010版滴 眼剂GMP认证的要求？(QT)

答：98的要求与现行要求不同。配制系统基本可用，平面布局需作适当调整，这里不便详细阐述。

410. 产品的追溯性问题。每个产品是否要追溯得到产品的无菌柜次，如果最小市售包装是箱而非单个产品，是否追溯到箱即可？（QT）

答：题目不是很具体、明确。如环氧乙烷灭菌，可能以箱为装载单元。如是SVP或LVP，产品销售以箱为单位，但箱上是有批号的，此批号应能追溯到灭菌柜次，这应在质量系统的设计中考虑。

411. 如果使用的物料均为晶体无机盐或液体物料，日常操作时无肉眼可见粉尘扬起，称量间是否一定要有捕尘装置？（QT）

答：这种提法属特殊情况，可在称量操作时测试，看是否有液珠，结晶细分，凭测试数据作出决定。现称量间通常均设工艺除尘装置，以降低交叉的风险。

412. 对洁净间的湿度、温度有无要求连续监控？每日记录一次是否可行？（QT）

答：质量是设计出来的，HVAC的设计，考虑了地区及季节的影响，因此，对洁净区环境而言，没有湿度、温度连续监控的要求。如你的工艺很特殊需要时，可在URS中列出。

413. 是否有必要对经审核批准和定期再审核的供应商（尤其是统一集团内部供应商）提供的物料每批全检？是否可以基于风险分析的结果不定期的全检来替代每批的全检？（QT）

答：首先要区分物料对产品质量的影响，进行风险评估。有些物料，如包装材料、试剂、某些辅料，企业不可能，也不必要全检。一般说来，如是主药，同一集团公司的供货商，可不作全检，但要做鉴别试验。对外部的供货商，可以基于风险分析的结果不定期的全检来替代每批的全检。

414. 对于250ml玻璃输液瓶使用水溶式灭菌柜时，由于玻璃瓶具良好的密封性，且胶塞密封性通过挑战性验证，此时关注灭菌喷淋水质的重要性，如何解释？（QT）

答：在实际生产中，总会出现破损，玻瓶也可能有小的裂纹，验证试验不能保证每批产品的情况都处于完全相同的条件。因此，喷淋水不宜无限长期使用。具体时限，可由企业自己通过风险管理确定。

415. 玻瓶安瓿（2ml）注射剂，水浴灭菌时，如何做热穿透（穿刺）监控？（QT）

答：玻瓶小容量（2ml）的热穿透试验，可采用同一规格的西林瓶替代，解决穿刺问题。由于腔室的温度条件是稳定的，西林瓶的升温及降温曲线可能有些滞后，但曲线是总体向后移动，对Fo的影响不大（见题125）。

416. 在不需要纯化水时，制备系统要求自循环吗？进入RO膜的水，需要恒温吗？药典或法规有无要求？(QT)

答：优良的设计确实是采用了这种自循环的方式。药典或法规不可能对进RO膜的水做出规定，但要注意，当温度过低时，产水率下降。这类技术性问题应与设计单位讨论，列入企业的URS。

417. 冻干粉针车间改造时遇到问题：冻干机为老式冻干机，没有大小门设计，无法改造成自动进出料，计划采用半身服+隔离系统+手套箱的方法生产。请问半身服在使用时要注意什么？有哪些风险？

答：半身服+隔离系统+手套箱系统比较复杂，操作不太方便，产量低，可能不太适合你的大开门老式冻干机，建议你采用单向流车；如采用半身服+隔离系统+手套箱系统，与重新购买新的冻干机的方案相比，可能购新冻干机更好些，总的建议：要作可行性调查，按质量风险管理的要求，调查后再做决定。（QT）

418. 针对冻干车间无菌转移有什么好的建议？（QT）

答：请见我国规范附录第七十一条，WHO第89条。要特别注意灭菌后卸载时的温度，不要因已灭菌品与B级环境温差大而导致污染.

419. 高效过滤器检漏的问题：5B气溶胶发生器在单向流HGPA（如：超净工作台）检漏时，上游浓度不易建基准，请问：原因是什么？应选用4B的气溶胶发生器？4B与5B的气溶胶发生器用途有何不同？(QT)

答：所述的问题实际是仪器的适用范围。不同的仪器有不同的适用范围，有的只适用于产品出厂检漏（完整性，小风量）；有的适用于安装后的大面积测试（风量要大得多）。从问题看，是采购仪器时，不了解要求和适用范围，也没有适当的URS。建议与将自己的测试条件和要求明确告诉供货商，商量后再采购。

420. 灭菌柜中冷凝水和不凝气体如何排除？(QT)

答：冷凝水是通过疏水器排放的，在排放过程中，不凝气体会随着部分蒸汽一同排出。要注意的是有适当的管路及适当规格的疏水器，管路有一定的倾斜度，且走蒸汽的管径要大，而走冷凝水的管径可小一些。参见PDA 技术报告4801。

421 、沉降菌检测用培养基的预培养温度、时间是否需与采样后的培养温度、时间一致，如也要求细菌用30-35℃培养3天，灭菌用23-28℃培养5天。（QT）

答：目前，我国对于预培养没有统一的规定。用于环境监控的培养基一般采用终端灭菌的培养基，建议根据《中国药典2010版》“微生物限度检查”要求处理，即细菌及控制菌用30-35℃培养3天，霉菌、酵母菌用23-28℃培养5天。预培养的目的是降低洁净环境中受污染的风险，理论上预培养时间越长越好，但不能由于预培养时间过长而影响到培养基支持微生物生长的能力。实际使用中还需对预培养后支持微生物生长能力进行测试。

422 、纯蒸汽验证时的取样频次是多少？可否每天取样一次，连续取1周？或者每周仅对纯蒸汽总出口取样两次，其他点为每周取样一次，连续取3周？（QT）

答：提这一问题的企业比较多，这里说得较细一点。纯蒸汽系统与注射用水系统及纯化水系统完全不同，不需要用纯化水及注射用水初始验证的思维方法来考虑纯蒸汽的取样问题。纯蒸汽在每个主要使用点均安装疏水器，不存在循环回路，也不需要考虑连续3周的问题。在初始验证时，可在产汽口及各使用点取样，如果检查的结果均符合标准，第2-3次可只在产汽口及离纯蒸汽发生器最远端取样，检验合格即可。

检测的项目分为二类，一是物理项目，包括a)不冷凝气体；b)过热度；c)干燥度。现对物理项目作如下说明：

不冷凝气体--不冷凝气体（如空气、氮气）可以在蒸汽发生器出口夹在蒸汽中，将原本纯净的蒸汽、气相的水变成了蒸汽和气体的混合物。根据HTM 2010第3部的规定，每100毫升置换水中非冷凝气体体积不超过3.5毫升；

过热--根据HTM 2010第3部分给出的方法，过热值不超过25°C；

干燥值--干燥度是检测蒸汽中携带液相水的总量。例如，一个干燥值为95%的蒸汽，其释放的潜热量约为饱和蒸汽的95%。换言之，除了引起装载物过湿现象之外，蒸汽干燥度小于1时，其潜热也明显小于饱和蒸汽。干燥度值可以通过检测加以确定，所得的数值多为近似值。根据HTM 2010第3部分规定的方法，干燥值不低于0.9 (或，装载物为金属时，不低于0.95)。

化学项目则按美国药典要求测试，2008年的第31版美国药典在《纯蒸汽》中，要求对纯蒸汽的冷凝水检测以下项目：

－微生物限度，同制药用水限度；

－电导率，参考制药用水限度；

－TOC：参考制药用水限度；

－细菌内毒素：0.25 EU/ml (适用于注射制剂)

许多企业在设计时没有考虑取样点，也没有购买测试仪，他们往往以贮罐或管路中收集冷凝水来替代对对纯蒸汽的取样，因为在线灭菌总是在清洗后才做，如果此时冷凝水达到了WFI的质量指标，那就OK了，这种方法也是可行的；如出现不合格时，就难以判别纯蒸汽发生器性能是否达标了（实际可能是清洗不当所致），因此，建议，用适当的纯化水取样器取样，以排除干扰因素的影响。

纯蒸汽发生器是一个比较稳定的设备，只要系统没有变更，通常结果的重现性很好，因此，纯蒸汽的常规监控可在灭菌器灭菌或在线灭菌时取样检验，常规监控的频率可根据风险及监测的结果来确定，例如，一般在开始时是一月一次，结果稳定时可适当延长，如一年一次。

参考文献：英国的HTM （Health Technical Memorandom）及USP。

423 、微生物限度检查中的菌液制备需采用新鲜培养物，新鲜培养物是指每次传代后立即使用的菌液，还是菌种在其保存的有效期内均称为新鲜培养物？（QT）

答：微生物限度检查中的菌液制备采用的新鲜培养物，是指按照药典要求进行传代后一定时限内的菌液。具体可参看二部附录无菌检查法（附录104页）菌液制备要求。不是指传代后要立即使用的菌液。

424 、问：生物制品原液生产过程中涉及多步过滤，是否需要做滤器的相容性试验？原液过滤和制剂过滤可否只选制剂过滤来做滤器的相容性？（QT）

答：按ICH（Q8、Q9、Q10）的要求，生物制品原液及制剂的相容性试验应是产品及工艺研发应完成的项目，不应拖到GMP中去考虑。如果在仿制产品过程中，不清楚采用什么样的过滤器会带来杂质的风险，那显然是一个不成熟的产品及工艺。应当补做这样的试验。具体方法要看产品及工艺情况，例如，在制剂生产中，采用冗余过滤，因同一种过滤器不会有差异，没有必要在一次试验中，做每只过滤器的重复性试验。其它情况中，要按风险作具体分析。

425 、企业校准人员资质的具体要求？（TZ-第五节）

答：对于执行国家地方及部门校准规范对计量设备进行校准的人员，可参加计量仪器校准人员考核，取得校验校准资格证书。对系统的管理要求及人员的技术性要求可参考：GAMP Good Practice Guide: Calibration Management 2002-01

426. 分装中装量检测是否需要在专门的中控室进行，可否在分装间设专门的检测区？（QT）

答：粉针分装中装量检测操作有二种方法，绝大多数是手工法；另一种是自动在线测试法。采用手工法时，一般又按照称重法进行，可在分装间的B区设专门的检测区，将已称量好的瓶放置到生产线上分装后，再称量总重并计算其装量。

427. 细胞培养过程中，中控取样可否由生产操作人员进行？（TZ-222）

答：取样操作是质量控制的活动之一，应是质量管理部门的职责。药品生产质量管理规范规定，质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区取样。经授权的取样人员应当是质量部门人员，可以是QA人员，也可以是QC人员，为了降低污染的风险，也可授权给经专门培训的生产人员，这应该通过风险评估来确定。

　　取样的关键是最大限度地降低取样过程中产生的污染和交叉污染，以及使样品具有代表性，这需要对取样操作人员进行较为完整的培训及考核，并应遵循详细的经QA/QC批准的取样SOP。

428. 小容量非最终灭菌产品，安瓶干热灭菌Fh值大于1365的验证如何作？（按药典要求，干热灭菌温度250℃，时间要大于45分钟，目前干热灭菌柜中的过滤器无法承受300℃的高温，要Fh大于1365，就得降低温度，干燥箱中运行速度控制慢，效率太低，如何验证现行设备、工艺仍符合GMP要求）（QT）

答：首先，要将干热灭菌与去热原区分开来。其次，要搞清楚干热灭菌的基准温度是多少？按PDA技术报告的标准是170℃。国际技术参考资料上，干热灭菌的合格标准没有FH大于1365的提法，合格标准是经灭菌后，产品的微生物污染概率低于一百万分之一。由于安瓿空瓶是耐热的，可采用过度杀灭法，它能使对干热灭菌有很强耐热性的生物指示剂下降12个对数单位。举例来说，一个D170℃为2.5分钟的生物指示剂，要下降12个对数单位时，最低的FH值是30分钟。由于绝大多数的嗜热芽孢杆菌的D170℃值小于0.5 分钟，能使D170℃为2.5 分钟的生物指示剂下降12个对数单位的FH值，将获得足够的安全余量，根本不需要达到1365。

去热原将使微生物的对数下降值大大超过10E100（100个对数单位），因此如去热原达到了要求（细菌内毒素下降3个对数单位），则生物指示剂试验就不需要做了。

参见：PDA技术报告No.3灭菌及去热原干热工艺的验证。

429. 工艺用压缩空气管道系统定期消毒的可操作性？能否理解：选用的无油空压--经过干燥--三级过滤--确认后在和物料接触前端再加0.2um过滤后，管道系统定期消毒，只要对压缩空气品质监测评估即可。（QT）

答：所提到的处理方法基本都是这样，但要根据风险来讨论要求。经处理的压缩空气进生产区时，可能有二种情况，一种是用作动力源（平时不列入监控范围）；另一种是工艺或动力二者的结合（因简化管路而不将管路分得过细）。只有无菌药品的生产中，在分管路上才安装除菌过滤器，保证直接与药品或内包材接触的气体符合工艺要求，需要做的是定期检查除菌过滤器的完好性。工艺用压缩空气要检查含油量和微生物项目。

用于无菌生产（全无菌操作）的压缩空气，如冻干机平衡压力用的压缩空气，或用于压无菌药液的压缩空气等，过滤器与容器往往是做在线灭菌的，或部分软管与过滤器一起灭菌。

430. 地埋酒精储罐及管道定期清洗的安全和可操作性？能否理解“收集乙醇的贮罐，应根据生产周期、对乙醇监测的偏差统计，制定定期清洗程序”。（QT）

答：地埋酒精储罐应避免将管路埋在土中，难以清洁；管路至少应保证一定的倾斜度，以致能将罐中液体抽干或压出。在储罐和管道中，酒精里会有一定量的沉淀物，需要进行定期清理，可根据所述的生产经验，制订清洁程序，定期清洁，同时应保证该操作的安全性。

431 、无菌原料药生产中培养基灌装试验如何做?手工灌装每桶10kg规格需灌多少桶？

答：2010版GMP中附录一第47条规定，无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试验。无菌原料药的培养基模拟灌装试验必须模拟药品生产工艺路线进行。无菌原料药的工艺模拟只局限于无菌操作部分。FDA没有专门的原料药进行模拟的法规，但原则要求是与制剂相一致。无菌原料药生产的培养基模拟比较复杂，因为整个工艺过程不是单相的，要选的操作和材料有多种，这里难以详细介绍。请参见PDA技术报告 TR28。

432. 纯蒸汽用点与设备直接连接，没有取样口，是否必须要取样监测？目前只对总出口与能取样的地方取样监测，认证老师是否关注？目前很多公司也未对其取样监测，包括认证过的企业。（QT）

答：本题的讨论请参见第422题。纯蒸汽总送口设有取样口，也有在线的检测设备即温度、压力、纯蒸汽冷凝水电导率，纯蒸汽使用点与设备直接连接，没有取样口时，这要求我们认真的分析纯蒸汽的控制指标并结合风险控制来定，如果送汽系统已进行评估并确认其风险级别较低，那么平时的检测可以主要针对蒸汽的总送出口。

433. 注射用水某些使用点TOC偏高超标，最终分析原因为车间环境原因，因为生产中使用了乙醇。因为取样无法避免这个环境，可否对这些使用点作不做控制的规定？（QT）

答：生产中使用了酒精，不大可能达到影响注射用水TOC的程度。注射用水的贮罐肯定要取样，不取是不符合要求的。可用火焰法（这种消毒器具市场可选购）对取样点消毒，另在取样时，往往要将水放掉一些，并将取样容器冲洗一下。请注意取样后测试的时间，TOC应及时测试，时间放长了，空气中的二氧化碳溶解，进入取样的水中，影响电导变化，这种可能性更大些。取样点当然也有污染的风险，但这个风险已在质量标准中考虑了，现USP及我国药典对微生物要求均是10CFU/100ml，实际水中应检不出菌，这个限度，就是考虑了可能存在取样过程中污染的风险。

434. 无菌灌装终端，软管灌针如何处理灭菌？（QT）

答：采用湿热灭菌方法，可以采取离线或在线灭菌方式。

435. 取样间，普通原料和肿瘤原料是否可以共用？（TZ-62）

答：共用生产设施请参考本解答7，即中国医药报新版GMP解答七。

436. 生产品种有效清洁验证如何做？（TZ-134）

答：为确认清洁操作规程的有效性，应进行清洁验证。应根据所涉及的物料，合理地确定产品残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。针对生产设备特性并结合产品特点执行清洁程序，按照工艺控制残留指标进行评估。

清洁验证重点应考虑残留量的确定、取样点的位置、取样面积、取样方法、样品回收方式及回收率、检测仪器及检测方法，更重要的是考虑残留对产品安全的影响。请参见FDA技术报告TR29。

437. 实验室阳性接种间如何消毒？（QT）

答：紫外照射（参见消毒技术规范）和化学消毒法均可以使用，紫外照射的缺点是加速油漆、塑料地面、橡胶等的老化。

阳性对照的接种通常在生物安全柜内操作，如正常运行，应能有效控制阳性对照菌对环境的污染。生物安全柜所处的环境条件，我国规范及药典目前均没有规定，以前是一般控制区，建议新建企业设在D级或C级，环境消毒方式与同类级别的生产区相同，不需要特别的措施。

438. 空调系统的消毒方式？检测装置？检测装置的放置位置？测定可否定期检测？（QT）

答：可最终灭菌的产品通常不考虑气体消毒，事实上，按规定SOP操作，及时清洁、进行表面消毒等足以保证达到规定的空气洁净度。国内许多企业提出这样的问题，但许多来华的外国专家对这类问题感到很奇怪，认为没有必要，他们倒过来问的问题是，你对气体消毒要达到什么目的，有什么数据可以证明它的必要性？！

在无菌操作区，现国外主流是用汽化过氧化氢，国内也开始往这个方向努力。当然，偶尔采用甲醛熏蒸也是可以的；如原来已有臭氧消毒方式，也可用，但浓度不能过大，有的企业将氧钢瓶直接接在臭氧发生器上，通往HVAC，要注意对人员的伤害。表面的消毒还可采用杀孢子剂，但杀孢子剂有腐蚀性，按说明书使用后，还应注意用无菌过滤的酒精擦拭。

439. 中药注射液提取--制剂的运转方式是什么，可否使用中转罐？（FL5-23）

答：中药注射液提取到制剂洁净区的运转方式应根据质量风险管理的原则来考虑，既要考虑风险，又要考虑方便操作。具体采用什么方式，可由企业根据本企业的实际情况来定。

440. 关于定批量生产问题，某个品种的生产是否只允许一个固定的批次量，可否允许例外情况？

答：通常是固定的批次量生产，这样工艺规程、批生产记录等会形成一整套系统的文件。如因特殊原因，例如无菌原料药的分装，按供货商的批次量，在结尾时，可能企业不想将不同原料批混在一批制剂中，这种做法是可以理解的，这对制剂质量并不形成风险，只要管理到位，从技术角度看，应当是可接受的。企业可将自己的建议与主管部门沟通。

441. 风险无处不在，风险评估的度如何掌握？（TZ-15）

答：首先应判定风险级别。一般应将风险控制在较低级别，并且在工艺措施的控制能力范围之内，同时应注意与运行成本的科学结合点，这需要有扎实的经验积累为基础。

442. 成都地区天气潮湿，药品生产企业一般认为洁净区车间不使用甲醛熏蒸可能性小，但是甲醛熏蒸残留如何解决（熏蒸后明显有刺激性气味）？（QT）

答：解决的办法可考虑进行定点定量熏蒸，加大换气量和换气时间。

在设计上，建议洁净区设专供灭菌后排除甲醛的直排风系统。

443. 关于房间消毒，臭氧/自净（每日）在98版设计厂房做过验证，结果认为自净是主要作用，臭氧因浓度保持时间很短，浓度下降很快，作用并不好，对臭氧灭菌作用产生质疑，请回答（新车间建设中，准备要做这部分工作）？（TZ）

答：所提的问题，说简单点是环境用臭氧消毒效果不佳，因为臭氧浓度难以保持。这种情况是完全可以理解的。对可最终灭菌的产品而言，通常不需要安装臭氧发生器；对无菌操作区而言，臭氧的能力又显得太低。建议新建设车间不安装臭氧，而采取汽化过氧化氢或常规消毒+必要时用杀孢子剂的方法。自净时间对保持好的环境是十分有益的。现按2010设计的厂房，自净时间都比较短，这就是原来臭氧发生器在微生物控制中的相对作用下降了。参见ISPE HVAC 2009 P256.第17.4节

444. 关于成品发运条件的验证，涉及运输产品是阴凉存放，关于防冻运输未制定规定，不宜冬季发往可至药液冻结区域，但是夏季的运输路途验证：可否设运输时间，最高温度如40～45℃.再确认此条件下产品质量验证为验证指标，可行否。是否再扩大对质量更长远的影响考虑？（QT）

答：运输过程、运输区域均按照药品的储存条件进行管理。建议参照SFDA发布的新版GSP相关要求指定企业自己的具体规定。由于运输条件变化大，不可能进行对运输过程单独进行验证。在国际上采用冷链管理的方式。

445. 灭菌柜验证：因规格小，不采用灭菌参数，是否均需作热分布、热穿透试验；灭菌柜验证作最大与最小装载的验证确认后，灭菌量可否在两者中间（比如最大80000支，最小8000支）？（QT）

答：问题说得不清楚，概念也不对。灭菌柜本身的运行，叫设备确认，只说明安装是否准确，所供介质是否符合设备的运行要求，设备能否正常运行等；有了装载以后，就需要一定的装载方式，再加温度、压力、时间等结合成为产品的灭菌工艺/程序，也有的人称周期。如小规格的安瓿，无论蒸汽灭菌或过热水灭菌，比较容易实现温度分布及穿透的均一性，但不可能没有灭菌参数，因为它们是灭菌程序必不可少的组成部分。灭菌柜验证作最大与最小装载的验证确认后，中间规格的有可能适当少做，但不可能不做，这要看你的装载方式，且仍需根据具体情况作风险分析。

问题的提出说明有些企业对法规中规定的灭菌的基本要求都不太清楚，这样的企业难以保证无菌产品的质量，需大大加强人员的培训，否则不可能通过GMP认证。

446. 在网站500问中有提到多批次连续生产，可进行小清场，将有上一批批号的产品，文件等与下批次生产无关物料清场，配液、灌装管路系统是否可以不清洗，但灌装管路残留的药液会不会认为混批？（QT）

答：请注意小清场的概念范畴，以及所使用的产品类型和剂型，小清场不是不对物料管道残余物料进行清理，而是针对连续性生产特征并结合物料特性的一种风险控制评估，对于低风险的情况采用的一种经过验证的简单清场方式。这仍要根据具体产品及工艺进行风险分析，配液罐要清洗是比较容易实现的，在生产同一产品、同一规格且产品稳定性好条件下，灌装管路系统的清洗可以不一定做，因为做的结果带来了灌装开始浓度的差异，一定程度加大了风险，浪费了资源，不符合通则风险管理的初衷。

447. 配液灌装系统在线清洗灭菌验证中的挑战性试验，采取质量部自制的菌株密封在PVC膜内，然后贴在罐壁的方法是否可行，如采用购买的菌株，放入冷凝水排放口位置，引入微生物在试验过程若破损对系统污染，如何评估风险？

答：所提问题是担心破损导致的污染，如将生物指示剂载体（安瓿形式）外加呼吸袋一类的材料，封口，即可避免污染的风险。采购市售的孢子条（蒸汽能窜透，而且有证书）是不会导致污染的。自制的菌株密封在PVC膜内，然后贴在罐外壁的方法一般说是不可行的，因为温差难以控制。此外，自制芽孢，要测试D值，每片菌膜中芽孢的数量等等，一般企业目前要做到这些，有些不现实。如具备条件，当然也可自制孢子，但需考虑制造孢子污染环境的风险。

448. 能否详细提供一个小容量注射剂灌装管路系统组装程序验证时的注意事项？（QT）

答：企业必须提出使用的设备和工艺流程设置才能提出相应的风险控制组装程序。况且，在药品生产验证指南-2003版中，已有较具体的说明了，可供参考。任何技术参考书均替代不了本企业人员的作用。

449. 我公司拟于6月底提交认证申请，但在6月底前可能部分验证项目并未完成，请问是必须完成所有的验证以后再进行申报还是可以先提交资料，然后在现场检查前完成所有验证活动？（QT）

答：应全部验证完成并合格后才能递交。如果主要验证均已完成，个别问题你有十分详细的方案和成功的把握，请与主管部门商量变通的可能性。

450 、比如说我公司拟新建厂房或对旧厂房进行技术改善，厂房的性能确认主要应确认哪些项目？（我们目前理解为主要是工艺流程顺畅，并通过工艺验证资料说明厂房能持续生产出合格产品，但是要多少批次来说明，验证周期如何界定？

答：厂房的PQ确认一般是分成二块的，一块是HAC系统的确认；另一块是洁净区厂房的确认。前者是按URS及设计要求，确认风量、换气次数、气流方向、报警或系统的自控制等。后者是按我国规范的要求，进行测试，看能否达到法定标准。这与生产多少批产品没有关系。倒过来说，HVAC及厂房完成确认前，不允许生产产品，当然做些培训员工的模拟试验是可以的。

也有的企业将二块并在一起确认，如果文件及记录符合要求，也应当是可以接受的。

451. 化学试验用的贮备液要否做稳定性试验？所有的对照品溶液、滴定液的使用期限都需要进行验证？是否就是该溶液的稳定性研究？（QT）

答：在化学试验中凡药典要求的新鲜配制的溶液、滴定液，均应按药典要求处理，因为它们的稳定性差；贮备液要定期复标，不同的贮备液复标的周期不同，应对复标结果和时间进行系统回顾，找出相关性，确定不同贮备液的复标时间，制订相应的SOP。对照品溶液、滴定液的复标时间不是一般验证的概念，而是一个稳定性问题。请参考2010版中国药典。

452. 地漏的清洁验证需考虑哪些方面？方案应如何设计？（QT）

答：先搞清楚什么是清洁？什么是清洁验证？它的初衷是什么？美国FDA提出清洁验证的背景及目的是什么？一位来华的FDA专家提到了清洁的定义及包括的内容，现介绍如下：

•Definition: The process of removing contaminants from process equipment & maintaining equipment such that it can be safely used for subsequent product manufacture （清洁的）定义：从工艺设备去除污染，并能使设备的保存达到安全用于此后产品生产要求的过程。

•Includes: cleaning, sanitizing & storage 它包括清洁、消毒及保存。

地漏不是工艺设备，没有验证的必要。难道你在生产中使用镊子，你还要对镊子进行验证，验证什么项目？请注意，不要将简单的问题复杂化了。

对于地漏的选择及安装，应注意有足够大的排水能力，现地漏的设计和建造也存在一些误区，例如，排水管已设计并安装了水封，安装地漏时又加了一个水封，结果表面上形成双保险，实际上排水不畅，以致工艺设备清洁时，地面上到处是水，直接影响了生产环境的保持。应避免这类问题。为了保持地漏的低微生物状态，可定期（如每周）加一些新洁尔灭等消毒剂，不必再做什么验证。

参见FDA清洁验证指南-1993.

453. 压缩空气系统确认中测定压缩空气中水份的含量（使用德尔格压空仪测定）水份含量指标换算后即可代表露点值？该含量可接受标准应如何考虑，是否不同洁净级别之间水份要求不同？无油压缩机是否可不测试含油量？（QT）

答：压缩空气的控制标准是结合所需生产的药品特征而设计控制标准的，有露点、微粒、含油量、微生物限度等。压缩与生产区的洁净级别没有多大直接相关性。压缩空气有国标，企业应根据产品情况制订本企业的标准，原则说来，它不得影响产品的工艺及质量。

因为现空气的污染情况比较严重，无油空气压缩机并不可能解决“空气污染问题”，采用无油空气压缩机时仍应对含油量控制。

454. 洁净区使用的洁净器具等是否必须通过GMP清洗机进行清洗，以保证其可验证性？（QT）

答：器具的清洗达标才是目的，采用什么方式进行清洗并不重要，只要科学合理风险易控就可以。如果采用的是清洗设备进行清洗，那么就必须进行清洗验证。

455. 注射用水系统采用过热水灭菌是否符合国际标准？热水灭菌能否应用于无菌生产的管路系统？

答：至今尚未看到哪个国际标准或指南有这种提法。因为注射用水管路通常比较长，很难保证在哪个拐角或某段管路没有空气泡，而有空气累积的地方肯定是难达到灭菌效果的。因此，国际性技术指南中，从没有提议采用过热水对这个系统进行灭菌。这种没有根据的过热水灭菌理念，更不能应用于全无菌操作的生产线（包括在线安装的过滤器），否则将会是原则性错误。

人们可以理解，由于注射用水系统不是无菌系统，可以将“过热水灭菌”看作强化的巴氏消毒，然而，再深入评估，提议这种做法的意义并不大，因为注射用水本来就在80℃以上保温条件下循环。

我们理解，国际上不主张注射用水系统采用过热水灭菌的理由是，在正常运行条件下，注射用水系统不需要“灭菌”，其灭菌通常是检修或停产后才需要，而在此条件下，巴氏灭菌的做法显然不太适应注射用水系统的要求。

456. 配液系统需要CIP和SIP，管路该如何设计？管路中排污、排气口很多，地漏该如何设计？（TZ-51、FL1-29）

　　答：配液系统的CIP和SIP如何设计题目太大，请企业与设计院商量。地漏及空气阻断的要求。有较详细的技术性指导原则。

457.A 级区药液缓冲罐在线清洗的清洗液、在线灭菌的冷凝水怎么排放？

　　答：首先要明确，在线清洁及在线灭菌时，设备不可移动，无产品生产，应在此条件下来讨论排放方式。（TZ-51）

　　通常有二种方式：一种方式是将其引入邻近的C级区（或D级）设备或地漏；另一种方式是设封闭式地漏，这种地漏有特殊的设计，正常生产时，是完全封闭的（这种地漏在欧洲有生产），只有在线清洁及在线灭菌时才打开，仍需设空气阻断。

458. 无菌过滤缓冲罐放在B级还是C级？CIP/SIP排水如何设置？（TZ-51）

答：无菌过滤的接收罐（缓冲罐）应设在B级，配制罐可设在C级。CIP/SIP排水可采用不同的技术手段，最简单的方法是回入C级区。参见第80题的说明。

459. 没有空气隔断，用阀门代替，在每次排水前开启，排水后关闭，是否可行？（TZ-51）

答：这要根据风险情况来定，非关键设备有可能可采用此形式。空气阻断最大的难点是SIP的余汽（通过疏水器排放的部分蒸汽），如果设备本身不需要SIP，那么空气阻断是很容易设置的。

460 、最终灭菌大容量注射剂生产线，原辅料称量，活性炭称量间与稀配间共用一个人流通道，同在C级区，应采取何种风险控制措施？（备注：区域不改的前提下）（TZ-52）

答：首先，不应将活性碳的所谓“污染”看得过重。目前一些设计中同时采用相对负压、设置下方抽风、采取调碳等手段控制“活性炭污染”，这些其实并不那么重要。一批药液制备过程中，可能要加若干公斤活性碳，不仅仅是浓配，有时在稀配还加活性碳。不同批次产品称量时的活性碳，有时是同一批次的活性碳，不同时间的称量，导致所谓“交叉污染”，这会构成重要风险吗？活性碳是否有明确的批，也是值得置疑的。

　　更重要的问题是提高原料药的质量，不要在制剂厂再去从事这种“前处理”的工作，欧美不接受制剂生产中再采用活性碳的工艺，因为加活性碳意味着原料质量不过关，使用不过关的原料，这是GMP不允许的。再则，活性碳不溶解，这给设备及管路清洁带来了麻烦，活性碳当然可以吸附某些产品，然后在其它品种生产中再释放出来，因此，制药业应当将提高原料药质量放在首位。

461. 冻干粉针车间，C级区称碳柜不单独设置，和原辅料称量单元在一起称量，可以吗？（TZ-52）

答：请参见第120题的说明。现多数企业采用单独设置的方法，如不单独设置，不见得有多大的风险，因为称量间应设工艺除尘（抽风过滤）。

462. 纯蒸汽消毒分配管路能否同纯化水、注射用水循环管路并用。如果不能，纯蒸汽消毒分配管是否要定期清洗消毒，在对纯化水、注射用水以及其他储罐消毒之前是否要对自身管路先消毒？（TZ-101）

答：纯蒸汽是往一个或几个方向流的，不存在循环问题。纯化水系统不需要灭菌，一般巴氏消毒即可；注射用水系统可采用纯蒸汽灭菌。非最终灭菌的贮罐要用纯蒸汽做SIP。在开始灭菌时，总有一些冷凝水，它们通常会与部分冷的空气一起从疏水器排出系统。不需要单独对纯蒸汽管路自身先灭菌。

463. 动态监测布点是否满足GB/T 16292中最少采样点要求，GB中最少采样点数目动态、静态如何区别？（FL1-11）

　　答：静态确定级别时，按14644-1标准，但日常监测的动态测试点需根据风险、验证结果及日常监测的结果来确定，静态说明系统的大体设计能力，动态才形成实际的生产环境，包括人员对环境的影响，需要从这个角度上来认识静态与动态的关系。换言之，环境监测计划的制订，要执行风险管理的原则。

464. 关于灌封机在线尘埃粒子检测的问题。尘埃粒子在线检测时警戒线应该设置多少？例如检测速率有2.83L/分，28.3L/分。法规标准：A级≥0.5um时，小于3520，≥5um时，小于20。当采用2.83 L/min时，当采用平均计数时，小粒子应该出现的最大值（警戒线）3520*2.83/1000=9.97大概就是10个每分钟，大粒子就是20*2.83/1000=0.0566个每分钟，也就是说大粒子1个都不能出现，这样貌似很难达到。当采用累积计数时，有可能某一分钟出现3000个，以后再未出现，这算不算合格呢？还有就是累积时需要353分钟，那我生产只有4小时，也就是说1个m³都没有采集到，这合适吗？当采用28.3 L/min，同样的问题。应该说采用28.3L的数据更有说服力，为什么不用28.3L的呢？（FL1-10）

　　答：在确定级别时，通常采用大流量的取样仪，例如50L/分或100L/分的，以缩短取样时间。在日常生产运行中，则可采用28.3L/分，很多个小采样量的测试结果，在总体上，也同样能说明环境的受控状态。另请注意，据欧盟标准的起草人员介绍，欧盟引入大微粒的要求是为了预报系统可能的损坏，立足点不在生产环境（参见：International Pharmaceutical Quality 2009 二月）；在cGMP中，FDA并没有大微粒的测试要求，他们认为对小微粒的测试已能够说明问题。可见，欧美的标准是求大同，存小异。

　通常，警戒限以正常监测数据为基础，并赋予一定的安全系数，由企业自己确定；纠偏限度可设为警戒限的2倍，但不得高于参照性标准/法定文件提到的指导值。警戒限度及纠偏限度也可采用临界值法（Cut-off Value Approach）来设置（取100个连续测试的数据为基础，以第95区间和第99区间作为警戒限度和纠偏限度）。

465. 新版GMP附录Ⅰ中规定对环境监控时，沉降菌项目对A级区要求至少取样点数为14个，那么灌封机层流下至少取样点数为多少？隧道烘箱内取样点数为多少？（FL1-11）

答：问题的前一部分可能有误解，附录一中没有14个取样点[1]的规定。沉降菌测试法的标准是GB T 16294-2010。另应注意，取样操作不得干扰正常生产（带来额外风险），灌封机单向流下，在生产运行时不会放那么多平碟测试。

　　厂房确认中确定级别时，按14644-1要求处理，日常生产需企业根据自己的实际情况制订环境监测计划，参见USP《1116》章。

　　隧道烘箱关键问题是高效过滤器的完整性及检漏符合要求，风速符合要求，这些项目的测试均应在OQ及PQ中完成，生产运行时不作测试。

466. 除菌过滤器重复使用次数的验证？(FL1-75(五)

答：不建议液体除菌过滤器多次使用，按我国规范及WHO的要求：过滤器只能在一个工作日内使用。由于国际上不建议多次使用，国外难找到适当的验证项目、方法及合格标准。过滤后，总会有产品或副产物吸附、残留、长菌等问题，尤其需要注意的是，过滤器经清洗后，往往会灭菌，而过滤器灭菌的Fo很高，通常达30-40，这可能造成产品降解，产生有毒副产物等问题，因此，多次使用时，应考察微生物、残留及副产物。

467.B 级更衣问题：C更衣→C走廊→进B级更衣，在C级更衣穿C级洁净服还是穿B级内衣？（FL-24）

答：通常的做法：脱衣→更鞋跨越→人员穿有内衣（俗称“无菌内衣”）→洗手/消毒→再穿经灭菌的无菌工作服，经气锁进入。企业有特殊情况时（例如无菌检查室仅一人进入），可以有不同的做法。

468. 进入B级洁净区时，取衣服人员将已灭菌的无菌服送回内衣间、外衣间，是否违反文件规定（文件规定：退出更衣时，应从回更室退出）（FL1-30）

答：GMP规范不会对操作性细节做出规定。B级更衣主要有二种不同的设置，一种是进-出分开，另一种是原路返回。如是前者，当生产结束时，人员是从回更退出，以可避免人员再次进入时，将退出脱衣时掉落在地上的头发、肤屑等再次带入B级区。如是原路线退出的更衣室，则可采取其它措施降低污染风险，例如在再次进入前喷洒消毒。

469. 模拟灌装量确定的原则，它与生产批量的相关性？例如24万瓶/批模拟灌装时间如何确定？请以工艺规程中灌装时限为12小时，批灌装实际为8小时作说明。（FL1-47）

　　答：这应是指无菌分装，与液体灌装有较大区别。由于所述批次量十分大，而培养基模拟涉及的问题很多，要考虑的问题不只是时间及数量，还有装量、替代品、灌装水、灌装速度等其它问题。建议参见PDA第22号技术报告（2011年修订版）以及第28号技术报告。

470. 对于小批量产品的配制，除菌过滤采用单级过滤后用移动式密封储液罐接收，除菌过滤完后，完整性测试合格后进行分装，此种方式是否可行？（FL1-11）

答：从药液过滤去看，原则上说，应当可以，但通常在灌装前的小缓冲罐后，还设一级除菌过滤。

471. 附录I中第十一条，应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。成品批记录的审核应当包括环境监测的结果，是不是只要生产就必须进行微生物动态监测？（FL1-11）

答：生产环境监测的结果，进入批记录通常局限于无菌生产-aseptic process；如是可最终灭菌的产品，最终灭菌工艺将微生物污染的风险大大降低了，可另设监测记录并应进行趋势分析。

472. 过滤进入无菌区的气体介质（如氮气、压缩空气）的滤芯/过滤药液的滤芯/过滤终端洗瓶用水的滤芯，这三类的完整性测试及清洗消毒周期该依据什么原则，如何制定？（FL-75）

答：应将滤芯分为二类，气体过滤及药液（包括水）过滤。另须将过滤器用于什么产品/工艺、什么工艺阶段说清楚，因为不同工艺及不同阶段的要求不同。以冻干为例，冻干机上用的气体过滤器是随着冻干机的SIP同时完成的；除菌过滤上游的压缩空气过滤器不需要灭菌。这类气体过滤器均需定期检查完整性。

　　液体除菌过滤器通常在一个工作日内使用，安装后及使用后作完整性检查。如是在线监测系统，则可以监测灭菌后过滤器的完整性。

473. 新版GMP附录一：第三十八条规定“无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当保持连续运行…”请问：A级区FFU风机是否需要连续运行？灭菌隧道烘箱内的高效送风风机是否需要连续运行？D级洗瓶区域的空调风机是否需要连续运行？最终灭菌小容量注射剂C+A区A级的沉降菌是否需要连续4小时监测？（FL1-38）

答：这个问题不能简单地说要或是不要连续运行，要看设备及设计情况，还要与设备的能力有关，例如，Libra的洗瓶及隧道灭菌器，D级区设直排风，风量与洗瓶及隧道灭菌器的排风相一致，它们是联动设定的，互相切换的，洗瓶及隧道灭菌器运行时，此联动线的排风机开，D级区设直排风则处关闭状态，反之亦然，以确保隧道灭菌器三个功能段有很稳定的气流，尤其保证高温段温度分布的均一性，换言之，不运行时，设备的风机是不运行的。

另一种形式是设值班模式，日常运行风量大一些，不洗瓶（停机）时，隧道灭菌器按值班模式运行，三个功能段的风机均连续运行。

值得需要指出的是，不要将隧道灭菌器的送风看作是简单的FFU，事实上，它由三个独立的风机级组成，有初、中及高效过滤器，只不过它取D级区的风，另外，它也设排放，且在冷却段设有表冷器。

最终灭菌小容量注射剂C+A中的A是指A级送风，不是A级区，不生产时可以停机，它不影响风量平衡。

457. 瓶子灭菌还能使用远红外隧道烘箱吗？（QT）

答：GMP对设备没有具体规定。因温度分布不均，玻屑较多等原因，此类设备已处淘汰状态，不建议采用。

458. 小容量注射剂A+C条件，过滤器离线灭菌后能否在C级下直接安装后使用？（QT）

　　答：如是C+A，说明是可最终灭菌的产品。为了降低微生物污染水平，首选的方法是在单向流保护下安装过滤器（壳套+滤芯），经灭菌后整体移到使用点连接；如过滤器较大或灭菌柜过小等原因而只灭菌滤芯时，经灭菌过的滤芯也可在C级环境安装。无论采用何种方法，均应监测药液的生物负荷，出现异常趋势进行调查并采取相应措施。

459.B 级区消毒液能否使用纯化水配置？（QT）

　　答：如果是高效消毒剂，例如杀孢子剂，有何不可？当然应按供货商说明书处理，如是中低效的，则用纯化水配制后，作除菌过滤，才能进入B级生产区使用。

460. 冻干箱清洁后的微生物和活性成分残留取样方式和部位？（QT）

　　答：冻干箱理论上只有表面样可取，因它不属生产环境，与配液罐的情况也完全不同，不可能测沉降菌或空气微生物。冻干箱清洁后一般不测试微生物，因为它此后还要接着做SIP。如在SIP后生产使用过程中，在二批或数批的间隙测试表面样，取样操作及培养基会带来污染的风险，应当避免取这类样品，除非取样的目的只是为了了解污染的风险，且在取样后肯定作SIP。

　　至于残留问题，应在清洁验证中解决。新型冻干机均带CIP系统，而且冻干产品很容易溶解。清洁验证中，取样点可考虑易发生破损及较难清洗的部位，如无这样的历史资料，可先按几何形式分配取样点，积累数据后再做调整。

461. 计量泵和硅胶管用不锈钢箱转运，是否算密闭转运？有什么方法可以更好解决核心区域无菌转运？（QT）

　　答：在WHO的GMP无菌药品6.5条中确实有这样的阐述，十分重要的问题是在灭菌后卸载时，温度与室温相一致，不出现因卸载容器冷却时吸入B级空气，导致二次污染。因此，在脉动真空灭菌柜卸载一侧设局部单向流。这种操作方式需要高素质的操作人员，有可能实现。

无菌传输的其它方法包括呼吸袋及α、β阀的容器等。

462. 关于清洁验证取样回收率的验证，残留物有做取样回收率、微生物限度的微测（棉签擦拭法）有必要做取样回收率吗？（QT）

　　答：通常都需要做，如果回收率低于50%，则说明取样方法可能存在缺陷，要设法改进。

463. 最终灭菌小容量注射剂，药液过滤器是否可以离线清洗、灭菌；配液罐上的呼吸器滤芯是否在生产后都必须做完整性测试？（QT）

　　答：通常可以离线清洗、灭菌；配液罐上的呼吸器滤芯只需要定期测试，不需要每批都做完整性测试。

464. 风管的漏风量测试，A、B、C、D级全部做，还是只做A、B级？（QT）

答：漏风量测试与清净厂房的施工验收相关，所有级别均要检查，但这不是GMP的范畴，而是GEP（优良工程设计规范）的要求，可应按GB 50591-2010 洁净室施工及验收规范处理。

465. 空调系统动态监测与培养基模拟灌装可以同步进行吗？（QT）

　　答：提问不够明确。严格说来，应是先完成HVAC及洁净区厂房的性能确认，才能进行培养基模拟灌装试验，前者是先决条件，这不可能同步。

　　在培养基模拟灌装试验过程中，应收集环境状态的数据，如这叫“同步”，那么“同步”是可以接受的。反之，则不符合GMP的基本原则。

466. 空压机是否一定采用无油机？微油空压机是否可以？（QT）

答：GMP没有规定技术手段，尽管许多企业已使用无油压缩机，但压缩空气的原料是空气，现空气中污染程度不可忽视；采用微油空压机时，如有适当的后处理手段，也是可以达到使用要求的—这应当按风险管理原则，凭数据说话。

如后道处理不当，无油空气压缩机也生产不出符合要求的压缩空气来。

467. 轧盖后出瓶穿墙上方是否要送风保护？（QT）

答：如是B+A条件下轧盖，是有必要采取单向流类局部保护措施的，这是强化无菌操作区的重要措施；如在其它级别，通常没有必要。

468. 一台灌装机+2台冻干机老线改造，每天生产产量6万瓶，共两批，每批3万，冻干机前进-前出，人工采用层流车（移动式）进出箱，同一品种相邻批次生产时，在灌装某批产品且进箱的同时，能否进行另一批产品的出箱操作？（QT）

　　答：应当尽可能避免这种情况，这样操作意味着无菌操作区的操作人员较多，或人员互相干扰加大，但也不能说不允许，这要看实际风险，你的培养基灌装达到要求？你的生产环境，特别是产品暴露区监测结果如何？根据实际测试的结果，必要时调整操作规程。

469. 消毒剂过滤完后，已使用，但测滤芯完整性不合格怎么办？（QT）

答：消毒剂虽然不是产品，为了降低无菌操作区的风险，建议重新过滤。

470. 工器具清洗机先用纯化水清洗后，再注射用水清洗，二者共用一个水箱，且水是循环使用的，这种方式可不可以？（QT）

　　答：如是不接触产品的工器具，初洗用纯化水，这并没有影响；后道注射用水清洗采用同一水箱就显得不太合理，尤其是浸泡方式的清洗。要考虑被清洗对象是否接触内包材的内表面？如系工器具、容器、灌装泵混共用清洗池，则不建议采用这种方式。当然，这还要看清洗程序，是否有适当的措施足以降低风险。

　　如全部采用注射用水，热水的清洗效果肯定要好一些，使用经过滤的回用水时，总的用水量也不大，且可避免争议，简化管路设置，建议考虑此方案。

471.B 级区的工器具清洁是否一定要退出该区域？（QT）

答：无菌操作的B区不设水池及地漏，且清洗后须灭菌才能进入无菌操作区，此，必须退出B区后清洗。

472. 灭菌柜控制探头多少是否应与容积大小成正比？（QT）

答：这个问题比较复杂，原则说来，温度探头是对温度的取样点，它可指示可能的缺陷及问题，但不能提高质量。当今国际的理念是QbD，质量是设计及制造出来的。关键在灭菌柜的设计及建造。当然，良好设计的灭菌柜仍应有一定的监控，例如腔室中有温度探头，另每一个灭菌车设一个温度探头，大的灭菌柜，温度探头肯定会多一些，但不是简单的正比关系。

473. 无菌灌装正常生产时间可否大于培养基无菌灌装时间？（QT）

答：问题的关键--培养基无菌灌装应有代表性，正常生产时间可大于培养基无菌灌装时间。

474. 传递窗属于设备还是设施，验证和空调系统能同时进行吗？传递窗是否必须密封？（QT）

答：传递窗类似物料气锁，它的特点是比物料气锁通常要小，因此，一般不设送回风（有的也设），因为高级别对低级别有压差，不会造成低级别对高级别的污染。ISPE 2009 HVAC指南第253对此一些说明，可供参考。传递窗至少要保证气流方向。

　　众所周知，人员气锁及物料气锁的门比较大，门不采用密封条。传递窗与墙壁用硅胶封，但其双门没有必要采用如灭菌柜或家用冰箱那样的密封条。

475. 同属最终灭菌工艺，大输液的瓶只洗不灭，小容量的安瓿或西林瓶是否也可只洗不灭？（QT）

答：此问题提得很好，其实清洗的方式是基本相同的。据分析，小容量的安瓿或西林瓶瓶口小，清洗的一致性要难保持些，因此，后面加了灭菌及去热原，加后能耗增加不会过大。大容量注射剂，瓶口大，易清洗、易检查，如加灭菌及去热原，能耗会大大增加，而且产量会受较到影响。如是软包装，清洁更无问题。

　　小容量的安瓿或西林瓶已有定型设备，此方法也获得人们普遍的认可，如SVP的容器“只洗不灭”，必然会自找麻烦。

476. 双扉灭菌柜可以作为灭菌后器具存放用吗（保证正压）？联动线烘箱、传递窗和顶板需要装修一体无缝对接吗？（QT）

答：双扉灭菌柜（例如脉动真空灭菌柜或SAM灭菌柜）可以用于已灭菌工器具的暂存，其无菌状态可以保持，（保证正压）这种提法是多余的话，因为设备均设呼吸过滤器，能保持无菌的状态。但实际设计中采用此方法的极少，因它严重影响了设备的利用率，不实用、不合算。如是无菌操作区，工器具需适当包装（如呼吸袋），因还有一个传输的环节。

联动线烘箱、传递窗与墙壁之间的连接应密封处理，这是GMP的常规要求。

477. 水系统中，回水压力有无具体要求？老系统回水压不到0.05MPa（备注：水质监测合格，回水流速符合要求，大于0.9m/s）（QT）

答：当所有主要用水点打开时（洗手池的用水量很小），回水仍能有大于0.9m/s的水平，但所有用水点同时用水的概率较低，因此，通常能够符合要求。没有回水压力的限度标准。

478. 无菌制剂车间物料传递窗用臭氧消毒是否合适？（QT）

答：臭氧消毒可能有一定作用，但它不是降低污染的唯一手段，物料的外包装还需采用适当消毒剂以喷洒或擦拭等方法消毒。汽化过氧化氢法正在取得进展，但这一方式在国内还没有普及使用。另应考虑汽化过氧化氢对物料质量的安全风险。

479. 无菌厂房消毒采取日常臭氧消毒，清净区环境受破坏后，再采取甲醛灭菌可以吗？若不可以采取何种方式比较合适？（QT）

答：如是可最终灭菌的产品，通常不采用气体消毒方式，按SOP操作、清洁、消毒即能保持设定的环境洁净级别。

　　对非最终灭菌产品而言，尽管臭氧的消毒效果受多种因素影响，如控制适当，也是有益的，不要完全否定臭氧的作用。至于甲醛熏的方法，也需要控制浓度（许多企业不测试浓度）及时间（经验控制），或用环境测试的结果反过来证明它的合理性。总的说来，甲醛熏的方式是可行的，问题在于对人员的保护。采用汽化过氧化氢则是一种有效且对环保、人员安全有利的方式。

480. 小容量注射剂是否要做“隧道烘箱及检漏灭菌柜”的热穿透？如何做？（QT）

答：隧道烘箱及检漏灭菌柜要做热穿透试验，这是常规的做法；当产品为安瓿形式时，热穿透可采用同一规格的西林瓶替代。

481.2010 版GMP首次提出计算机化系统验证，目前中国制药认证机构对计算机化系统验证的关注度有多少，检查中是否会对不成熟的计算机化系统验证提出疑问？如何提高计算机化系统验证管理？除GAMP5外，是否还有其他官方指导文件、资料？（QT）

答：目前我国制药认证机构对计算机化系统验证比较关注，这是国际制药业的发展趋势，但此项工作处起步阶段，缺乏必要的专职技术人员，与国际的差距较大。现国内系统或设备的设计上也存在不足，这肯定需要一个过程。国家局有关计算机系统的附录共22条，目前尚在征求意见中。

482. 冻干制剂轧盖在D+A条件下进行，如何确认胶塞气密性？是否一定要用光纤与照相的形式？人工检查可否？（现已无法加装自动检查系统）（QT）

答：WHO无菌药品及我国法规上均没有提出景象检查的要求，但欧盟及PICs确有这样的明确规定。所提问题超出我国现行法规明文规定的要求，应由国家局解释。

483. 在老式的灌装冻干车间，半加塞制品用层流车转运到冻干柜，人工进柜。请问有什么建议来降低污染的风险？（QT）

　　答：大开门的冻干机是较难改造的，建议的措施：在车行路线的上方设单向流，垂帘不要过低，虽人员需在A级，但可采用适当的回风，有较合理的气流方向，以尽可能降低污染的风险。有些单位在灌装间满布了高效过滤器（FDA在无菌操作的无菌药品cGMP指南-2004中有此提法），有了这些措施，强化人员培训及管理，有可能符合要求。

484. 注射用水分配系统管道的灭菌可以使用过热水吗？过热水与纯蒸汽相比哪个更好？（QT）

答：注射用水系统，并不是一个无菌系统，USP注射用水的限度标准是10CFU /100ml。国外资料均采用纯蒸汽灭菌，没有过热水灭菌的做法。

　　注射用水管路一般比较长，有可能在某个部位因安装不当积存空气，对灭菌效果影响较大，因为过热水主要是依靠接触传递热量。积存空气也会影响蒸汽的灭菌效果，但毕竟蒸汽的穿透性更好些。经过灭菌效果验证可将过热水灭菌视为强化的巴氏消毒。

485. 灌装机上手套箱及手套采用什么灭菌方式？（QT）

答：按问题理解，讨论的是RABs系统。无菌生产手套箱及手套的消毒，要看设备情况，是封闭式的还是可开放式的，只有封闭式的才能用汽化过氧化氢类消毒剂熏；如是开放式的，通常可采用适当的消毒剂喷洒/擦拭法消毒。

486. 隧道式烘箱热分布验证中合格标准为±7.5%，是单探头合格比较？还是所有探头单个时间比较？还是所有探头所有灭菌时间段比较？为什么？（QT）

答：此问题与下一个问题联系起来讨论。让我们先讨论灭菌工艺控制的策略，并以可最终灭菌注射剂产品为例讨论：控制策略的核心是整个批低温点的产品要保证达到无菌要求，而高温点则应保证产品在有效期内的完整性（密封可靠，无菌以及产品的其它各项质量指标符合要求，即不影响产品稳定性），因此，灭菌程序要控制的是一个适当的Fo范围，这需要在研发过程中解决。为了保证产品的均一性，实际生产运行中，Fo偏离设定值（不要简单理解为所有温度探头的“平均值”）应尽可能小一些，由此对灭菌设备提出了一定的技术要求。换言之，不同产品情况不同，不宜用同一个标准来考核它的合理性。

　　对于干热灭菌/去热原而言，是针对容器，与药品的要求相差很大，假设运行温度是300℃，则±7.5%约相当于±20℃，和美国药典认可的标准基本一致。

　　因此，从控制策略来理解，应是所有温度探头对设定温度的偏差，当然，在升温及降温阶段，温差有可能比较大（特别的干热灭菌及脉动真空灭菌柜），但它们对灭菌Fo或Fh的贡献较小，在掌握标准时，应当用整个灭菌程序的Fo或Fh/细菌内毒素下降的对数单位数来考核。当程序达到去热原要求时，不必再担心干热灭菌问题，因为前者的效果大大超过了干热灭菌。

　对于干热灭菌柜、湿热灭菌柜、水浴灭菌柜来说，基本情况同上。湿热灭菌针对产品或工器具，而过热水灭菌则针对产品。请注意，不要将过热水灭菌应用到无菌生产线上去。

487. 胶塞清洗机、铝盖清洗机温度均匀性验证问题：由于新购上述两台设备出料设计过小，做静态温度均匀性验证时，虽然留有验证口，但布点存在较大困难；在做生物挑战试验之前，是否必须做温度均匀性验证，在探头布置困难情况下如何设计，无线探头布置同样存在上述问题；我公司目前设计方案：放2支无线温度探头，12支生物指示剂，做3次满载试验，是否可行？是否必须做热分布试验？（QT）

答：胶塞清洗机有不同的设计，有的是滚筒式的，也有的是转篮式的，有一点十分重要，它灭菌的Fo大大超过了过度杀灭的要求。你还担心低温点灭菌不完全吗？总不能将很稳定的包装材料与药品相提并论吧！

　　当然，这要凭数据说话，即根据你的设备，确定你的低温点。冷点通常是在蒸汽冷凝水的排水口（工作原理同重力置换式灭菌柜），然后将温度探头放在低温点，其它则根据几何分布再放一定数量的温度探头，例如10支，这一个试验应在设备设计中解决，如设备设计有此详细资料，则同一型号的设备，温度探头数可减少，说不定有3-5个即可。

　　不过，提问中提到12支生物指示剂，看来不太符合GMP的要求，灭菌程序验证中，物理测试数据是首要的，生物指示剂只是辅助的，通常不可将生物指示剂试验的结果替代物理测试。

　　QbD，对设备的研究十分重要，订购设备，应向供货商了解设备的运行原理，索取必要的资料，以减少验证工作量。

　　铝盖清洗机可参考以上说明。

488. 检验工艺用水时，如连续几批中只有一批出现霉菌超出纠偏限，因取样后五天出结果，已无法重现当时情景，偏差程序进行调查原因很难有真实确切的原因，如何制定CAPA？（QT）

答：所提问题缺乏细节，较难分析。原则说来，企业首先要从OOS及OOT去查，先分清楚是检验操作问题还是工艺本身的问题。参见Guidance for Industry Investigating Out-of-Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production 2006.

489. 冻干制剂配液投料口不加层流罩除尘可不可以？如果必须加除尘则从上面抽可不可以？（QT）

答：题目不是十分明确，如是注射用药液配制的投料（经除菌过滤后送往冻干），不一定加单向流；如是注射用大盘冻干产品的分装，需在B+A条件下完成；如是口服产品的分装，通常在侧向设抽风。

　　一般说来，除尘不应在上方，应在操作面以下，以降低污染的风险。

490. 冻干制剂多品种共线每次更换产品后是否均必须取样监测残留？能否完成清洁验证后制定一定周期来监测？（QT）

答：如此问题是指配液罐及冻干腔室，则可通过验证确定清洁程序。配液罐应在更换品种时按程序清洁。冻干腔室通常会有破损，建议更换品种时进行清洁。

491.C 级需不需要设置专门的消毒剂配置间？是否可在器具清洗间配置，在器具灭菌间过滤，至B级区，行不行？（QT）

答：GMP没有规定这样做不可以。要注意的是配制的量不要过大，因为稀的消毒剂不宜长期存放。

492. 冻干车间配液系统设计高位液罐，如何保证供液的稳定性和清洗、灭菌？(QT)

答：供液的稳定性需要液位控制；清洁及灭菌则可设置CIP及SIP系统。

493. 运行确认和性能确认是否有严格的界限？企业为节约成本将部分性能确认纳入运行确认，但方案题目仍为运行确认，是否令人产生误解：OQ和PQ的概念没理解清楚？GMP认证检查中检察官是否会对该运行确认方案提出疑议？（因其他PQ项目会另起草PQ方案）(QT)

答：WHO有专门的附录。通俗地说，运行确认（OQ）即是空载试车，性能确认则是装载试验，可使用替代产品或辅料。以纯化水系统为例，OQ只是试各功能段能否按预期要求运行，PQ则应按设定的运行参数运行，而且要确认达到设定的质量水平，这包括各功能段的参数以及最终纯化水的质量。二者是整个方案前-后道的关系。我国确认及验证的附录已上网，正在征求意见，可供参考。

494. 高效过滤器检漏必须用PAO法吗？PAO在滤材上是否有残留？残留有何潜在风险？(QT)

　　答：通常是这样，我国有一个国标，按GB标准（扫描法），也应可以接受。PAO是国际上公认的安全性物质，不会导致安全问题。

495. 人流物流分开如何界定？物流进出分开如何界定？(QT)

　　答：无菌操作区操作人员的进入-退出，有条件时可分开；无条件时，要采取降低污染的措施（SOP规定）。物料的进-出分开通常只有特殊原因时才考虑，因为物料退出通常应在生产结束，清场时进行，这时，“退出”对产品质量已不构成风险，可用同一物料气锁处理。

496. 在线清洗如何认为已保证各参数一致性，必须采用自动系统吗？(QT)

　　答：能自动并能验证当然更好；如手动，则应有详细规程，以保证重现性。

497 ．灌装室（可最终灭菌产品、C级背景下的A级保护）是否必须有在线的浮游菌、尘埃粒子、沉降菌的检测，可不可以定期监测？

答：对可最终灭菌的产品而言，我国法规对C级下的A级送风，无在线监测的要求。即使是非最终灭菌产品，法规连续在线监测也只局限于悬浮粒子，而浮游菌、沉降菌的检测并不能及时指示微生物的状况，因此，只有定期监测，没有连续测试的提法。

498 ．无菌检测室、微生物限度检测室的物料传递窗使用风淋装置后，是否可以不用气闸室？

答：风淋的目的是什么？请企业考虑是否有这种必要。此外，请注意，风淋装置本身就可以是气锁的一种形式。

我国法规只要求不同级别区之间物料的传输设气锁，没有风淋的要求。从质量风险管理的角度去看，无菌检测室、微生物限度检测室的物料传递窗的要求不同，进入无菌检查的物料，需灭菌或消毒；进入微生物限度检测室的物料则无此灭菌或消毒的强制要求。请注意这二者的区别。

499 ．最终灭菌产品在灭菌最冷点取样经过验证表明能达到灭菌效果，日常生产是否可以随机取样，而不是每次都在最冷点取样？

答：这要看设备的情况来定，如有明确的冷点，应在冷点取样；即使设计合理的灭菌设备，例如过热水喷淋灭菌设备，热水的喷出点与最低层流出点，温度也可能有差异，因此取样点应包括底部的位置。如果是旋转过热水喷淋灭菌柜，确实无明确的冷点，则可按几何分布取样。

500 ．值班风机：可最终灭菌大容量注射剂的C级和D级清洁区的空调净化系统是否需要值班风机，24小时运行，能不能采用验证确认其净化空气洁净度达到要求的预先开机时间？

答：按质量风险管理的要求处理，建议设调频风机替代值班风机，以保持适当的气流方向。不建议生产时开机，下班时即停机的做法。

501 ．同品种10ml、20ml注射剂，采取相同的灭菌方式是否合适？

答：同品种10ml、20ml注射剂，可以采取相同的灭菌方式，但应进行热穿透试验，考察不同体积样品的热穿透是否有一致，同时考虑采用的灭菌方式应能保证大体积产品的无菌保证水平。

502 、关于培养基灌装试验，是针对生产线验证的，还是针对申报产品进行的（每个产品都要灌装三批验证），请问：（1）生产线验证能否代替申报产品的灌装试验（同类品种）？（2）采用何种培养基，硫乙醇酸盐和改良马丁两种培养基都要吗？（3）GMP检查中不同包装规格是否都需要进行三批次的灌装试验？

答：（1）培养基模拟灌装试验应根据产品、包装规格、包装形式的不同而分别进行。例如，如果产品是粉针剂，则培养基模拟灌装试验通常会先灌装液体培养基，然后再灌装模拟产品的无菌粉末（如PEG无菌粉）；如果无菌注射液或冻干粉针剂，则只需灌装液体培养基即可；如果包装的规格有2ml、5ml、10ml几种，则即便是同一种产品也需要分别进行各自规格的培养基模拟灌装试验；如果包装的形式有西林瓶或者其他形式（如预充式注射器、安瓿），因采用不同生产线需要分别进行培养基模拟灌装试验。

在实施过程中，考虑到培养基模拟灌装试验实际上是对整个生产线的系统验证，包括生产设备、环境和人员操作等，所以，如果进行培养基模拟灌装试验采用最差条件，即瓶子最大，灌装速度最慢，人员最多，时间长于正常生产的时间等，则可不必进行每个产品、每个规格的培养基模拟灌装试验；如果不是最差条件，则应根据产品、包装规格、包装形式的不同分别进行。

（2）一般采用广谱的培养基，能促进革兰氏阳性、阴性、酵母菌和霉菌的生长，如大豆胰蛋白胨培养基，厌氧培养基只在特殊情况下使用。

（3）只有在首次验证时，每种规格需要连续成功进行3次培养基模拟灌装试验，则以后每年进行2次，如果人员培训到位，环境监测的结果表明，生产工艺能够处于良好的受控状态，每次进行1-2批次培养基模拟灌装试验即可。

503 ．在同一条大容量注射剂生产线上，如果有一台灭菌柜，需要进行多个规格产品（如250ml,100ml）以及不同灭菌参数产品（比如灭菌温度和时间不同）的灭菌，那么在进行验证和再验证的过程中，如何进行热分布以及热穿透的验证设计？是否各种规格、各种灭菌条件均需分别进行验证？

答：先说一个原则，灭菌的Fo应是一个范围，而不是一个固定的数字。在灭菌程序开发过程中，Fo的范围要保证在上限时，产品在有效期的稳定性无问题，而在低限时，确保低于百万分之一的要求。一般来说，各种规格、各种灭菌条件均需分别进行验证。但可采用质量风险管理的原则，最大或最小规格的适当多做一些，而中间规格的，则可适当少做。

不推荐采用混合装载的方式，在同一灭菌设备中灭菌不同装量规格的产品。

504 ．请问灭菌前微生物污染水平和耐热性（D值）的测试方法？

答：微生物污染水平通常采用滤膜过滤法截留微生物，再将滤膜转移到固体培养基表面，培养并作微生物计数。应注意过滤的体积、截留微生物的数量，保证足够的检出率（足量的过滤量）和可计数性（截留的微生物太多就没法计数了）。

每批产品都进行的污染菌的耐热性测试，但不要求测试D值，而是采用沸腾试验－一种定性试验。将截留了微生物的滤膜放入装有同种产品药液的试管中，进行水浴煮沸15分钟或更长时间，对该药液进行无菌检查，如阴性则通过，呈阳性，说明污染菌是耐热菌，则需要进一步测D值。在执行GMP情况下，绝大多数污染菌是非耐热菌（生长态菌）。

D 值的测定相当复杂，请参考《药品生产验证指南》（蓝皮书，国家药监局编，2003版）第三篇第三章第一节，有详细介绍。

505 ．除菌过滤使用二个滤芯串联，是否孔径一致？如对主药成分有影响，如何解决？

答：这要根据产品的情况来定，串联的两个除菌过滤器，一般要求孔径一致。有些产品不能二次均用0.2um的过滤器过滤，而采用0.45um及0.2um的，则应有充分理由。

如果滤膜材料对主要成分有影响，应根据过滤系统相容性测试的结果选用其他材质的滤膜，使其对主药成分没有影响。应注意，这一问题不应在投产后才去解决，而应在产品工艺开发过程中解决。

506 ．无菌药品应如何监控中间产品的微生物和细菌内毒素污染情况？非最终灭菌？最终灭菌？通常微生物检测需要4-5天，而中间产品须当天完成才能决定是否可以进入下道工序。

答：在无菌药品生产过程中，不管是非最终灭菌还是最终灭菌工艺，尽管中间产品的微生物检测需要几天的时间，但是通常不必等微生物检测的结果，可直接进行下一步工序的生产。等中间产品的微生物检验结果出来后，可根据检测结果采取相应的措施，如中间产品的检验结果合格，则产品可以继续生产直至最终放行，如中间产品的检验结果不合格，则产品不能放行。

细菌内毒素的测试，可在短时间内完成。采用经验证的工艺，检测的时机及结果的处理也可根据质量风险管理的原则来确定，工艺的进行不一定等待检验结果。

507 ．无菌药品应如何监控中间产品的微生物和细菌内毒素污染情况？非最终灭菌？最终灭菌？通常微生物检测需要4－5天，而中间产品须当天完成才能决定是否可以进入下道工序。

答：在无菌药品生产过程中，不管是非最终灭菌还是最终灭菌工艺，尽管中间产品的微生物检测需要几天的时间，但是通常不用等微生物检测的结果，可直接进行下一步工序的生产。等中间产品的微生物检验结果出来后，可以根据检测结果采取相应的措施，如中间产品的检验结果合格，则产品可以继续生产直至最终方行，如中间产品的检验结果不合格，则产品不能放行。

508 ．请问，可靠的除热原方法有哪些？一般情况下，采用哪种除热原方法较好？
答：活性炭吸附、超滤等方法都对除热源有效果。效果取决于实际条件和产品特性，应通过试验比较、确定。

509 ．对空间灭菌采用新洁尔灭溶液喷洒、紫外灯照射过夜的方式，该灭菌方法有隐患吗（与环氧乙烷消毒比较）？

答：新洁尔灭对空间消毒是无效的，而且残留固体微粒，并不可取。生产空间也不能用环氧乙烷消毒。可靠的消毒方法是甲醛（福尔马林）熏蒸或臭氧消毒。两种方法的效果取决于空气中活性成分的浓度和存留的时间。

600 ．现有的大部分小容量注射剂的灭菌工艺的F0值均不能达到8，对此国家认证检查中有何措施或规定？

答：国食药监[2008]7号文附件1：化学药品注射剂基本技术要求（试行），对F0值不能达到8的小容量注射剂提出了相应的技术要求，可参照执行。
国食药监[2008]7号文附件1相关部分要求如下：
注射剂灭菌工艺及其验证
注射剂的灭菌是保证制剂质量和用药安全的重要工艺步骤。为保证灭菌的有效性和制剂的无菌保证水平，注射剂灭菌工艺的选择及验证应符合以下原则：
（1）大容量注射剂
①应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F0≥12），如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法(8≤F0<12)，但均应保证产品灭菌后的SAL不大于10-6。采用其它F0值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。

②如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量优化处方工艺，以改善制剂的耐热性。如确实无法耐受，则应考虑选择其他剂型，而非大容量注射剂。

③工艺验证：应进行规范的灭菌工艺验证，部分验证工作可结合生产线验证一并进行。主要包括以下试验：灭菌前微生物污染水平测定，包括灭菌前产品中的污染菌及其耐热性的测定；热穿透试验；微生物挑战试验：所用生物指示剂的耐热性及数量应对灭菌工艺构成必要的挑战，生物指示剂的耐热性应大于产品中常见污染菌的耐热性。采用过度杀灭法（F0≥12）灭菌工艺的，可不进行微生物挑战试验。
（2）粉针剂
一般通过无菌系统环境下的过滤除菌、或直接分装工艺，来保证粉针剂的无菌保证水平。采用无菌生产工艺的粉针剂，应能保证SAL不大于10-3。这主要依赖于无菌生产工艺是否严格按照药品生产质量管理规范（GMP）的要求进行生产与验证。
①冻干粉针剂
冻干粉针剂无菌生产工艺验证中的设备验证、环境监测是冻干粉针剂生产线GMP要求的常规内容；培养基灌装验证是对设备、环境以及人员操作的一种系统验证，是判断无菌保证水平的关键手段。
常规的工艺验证试验包括：
培养基模拟灌装验证试验：至少在线灌装三批，每批的批量详见表1，每瓶产品均应进行无菌检查，判断该试验是否合格的标准见表1。
除菌过滤系统适应性验证试验：包括过滤系统相容性测试、过滤前后滤膜完整性测试，必要时尚需进行滤膜的微生物截留量测试。
②无菌分装粉针剂
无菌分装粉针剂的质量保证主要依赖于无菌生产线的基本条件和对生产工艺各环节严格的质量控制。生产工艺的控制和验证要求对不同的无菌分装产品是一致的。严格执行GMP的有关要求，是无菌粉针剂生产的重要质量保证。
工艺验证工作主要为培养基灌装验证试验。灌装的批数、批量与合格标准见表1。

表1：培养基灌装试验的批量与判断合格的标准

批量（瓶）	3000	4750	6300	7760
允许染菌的数量（瓶）	0	≤1	≤2	≤3

（3）小容量注射剂

①应首选终端灭菌工艺，相关技术要求同大容量注射剂。

②如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺，且为临床必需注射给药的品种，可考虑采用无菌生产工艺，相关技术要求同冻干粉针剂。

③对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌的品种，建议修改为终端灭菌工艺，技术要求同大容量注射剂；对确实无法采用终端灭菌工艺的品种，应修改为无菌生产工艺，技术要求同冻干粉针剂。

对于采用无菌生产工艺生产的小容量注射剂，生产线的验证应结合无菌生产工艺进行。

注射剂生产过程中，除应选择恰当的灭菌工艺外，还应对灭菌前产品中污染的微生物严加监控，并采用各种措施降低微生物污染水平，确保终产品达到无菌保证要求。此外为判断灭菌工艺对产品质量的影响，应进行灭菌前后的质量对比研究，考察项目需全面，相关方法需验证。

601. 如整个生产系统的无菌验证已通过GMP认证，这部分详细内容是否需体现在注册申报资料中？例如，生产设备、灭菌柜、滤器等验证是否需体现在申报资料中？

答：生产系统的GMP认证资料，一般不需体现在注册申报资料中。但当生产系统的认证与注册品种同时进行时，则应将这部分资料作为注册申报资料进行申报。也就是说，灭菌工艺验证资料主要是与品种验证有关的内容。

602. 对注射剂品种，每年均系统地进行无菌保证工艺再验证，包括：设备的热分布试验、热穿透试验和微生物挑战试验，培养基模拟灌装试验等，请问，申报注射剂品种时，是否可以使用以上再验证的数据，作为8号申报资料的数据？
答：注射剂品种每年均系统地进行无菌保证工艺再验证，在申报新的注射剂品种时，有些验证数据可以使用，有些则需要针对品种进行验证，例如，新报注射剂品种采用的灭菌条件与原生产品种相同，或更低，其设备性能（空载热分布）验证数据是可以使用原生产品种再验证的数据，装载热分布、热穿透、微生物挑战试验还应针对产品进行验证，而不能使用原生产品种再验证的数据，因不同的产品，其热分布、热穿透、微生物在其中的耐热性是有差异的。

603. 在GMP的现场检查中，如何判断我们的现场检查结果是否符合要求？
答：根据规定：（1）如果现场检查只存在一般缺陷，或者所有主要和一般缺陷的整改情况证明企业能够采取有效措施进行改正的，评定结果就是“符合”；（2）如果现场检查存在严重缺陷或有多项主要缺陷，表明企业未能对产品生产全过程进行有效控制的，或者主要和一般缺陷的整改情况或计划不能证明企业能够采取有效措施进行改正的，评定结果就会是“不符合”。

604. 对于现场检查发现的缺陷，在进行缺陷整改时有没有什么需要注意的？

答：据新版GMP现场检查的方案，强调企业要对缺陷进行整改，并上报整改报告，这通常有几种情况：（1）对于能马上整改的问题（包括一些好的建议），建议当天立即改正，并整理出整改报告第二天上午交给检查组；（2）对于检查报告中的缺陷问题，应按期整改或提交整改计划，整改报告应详细分析缺陷形成的原因、整改情况或计划、整改责任人、整改完成时间等，必要时应进行风险评估和偏差处理；（3）整改报告中的整改情况，属于硬件整改的，应附上相应的图片和说明，属于软件整改的，应附上相关的文件和资料；整改报告应同时提交文字版和电子版；（4）整改报告越快提交越好，因为认证中心必须在收到企业的整改报告后才能进入下一个工作程序。对于存在严重缺陷的，还将派检查员现场核实。
说明：
1 、本《答疑》是本网列出的问题<实施新版GMP技术性问题答疑500题> 的续辑。由于收集的问题已超过500题，所以对题目稍作了调整。本部分问题的解答，由我国知名GMP专家邓海根先生主笔，四川省医药保化品质量管理协会技术部也解答了部分问题，由锺光德先生校订、整理。
2、本解答内容，仅可作为解决实际问题时提供的一个参考，不作为实施2010版GMP的依据或判定原则；解答同类问题时尽量与国家食品药品监管部门的解释保持一致，若有不一致之处，均应以法定机关的解释为准。必须指出的是，专家们在无菌药品部分（《答疑》1-20）所做作的解答中，属于GMP通则的基本内容也适用于非无菌药品采用。任何具体技术性问题的解决，都必须紧密结合自身实际并基于科学，正确把握质量风险管理的原则和方法，切忌生搬硬套或脱离GMP规范原意。同时需要指出的是,一些非常实际的具体问题仍需深入进行研究和讨论。由于版权问题、篇幅及时间等因素，答疑在可能条件下引用了美国同行协会或组织的一些要求，也一并供参考。

605. 库房是否必须按照GSP的要求进行管理？实行连续的在线温度监控？

答：国际上质量风险管理的二大原则是：保证安全；合理使用资源。制药企业的库房也应按此原则处理。我国2010版药典第二部，范例第二十一条提到了如下储藏温度要求：

阴凉处	系指不超过20℃
凉暗处	系指避光并不超过20℃
冷处	系指2~10℃
常温	系指10~30℃

范例还指出：除另有规定外，贮藏项下未规定贮藏温度的一般系指常温。

制药企业库房的温度控制，要根据产品及被储藏物品的特性来定，脱离被储藏物品的特性笼统地提“连续监控的要求”不是科学的提法。值得注意的是，库房的不同位置，温度情况不同，例如，高温点通常在库房货架的高位，因此，需要对库房温度分布情况进行测试，具体要求请参见ISPE HVAC 2009第17.7节。通常在仓库各个温湿度监测点（不同区域，不同高度）安放现场有纸温湿度记录仪（如毛发温湿度记录仪）。定期查看，更换记录纸，存档备查，例如有周记录的形式，每周更换一次，这种方式也属于连续监控的形式。

606. 高效过滤器安装结束经检漏验收后，是否仍需定期检漏？

答：国际上的A、B、C、D是针对无菌药品而言的。ISPE HVAC 2009对非无菌药品有CNC的提法（第11页，表1.1 级别标准比较表，这里，CNC = Controlled Not Classified => 控制而不定级别的区域），换言之，不要将无菌药品的D级简单地套用到非无菌药品的生产上，需考虑风险情况。在HVAC的设计上，ISPE HVAC 2009中提到：“…非无菌生产区的洁净区级别应该是静态10万级。静态10万级的空调系统设计通常是将高效过滤器（HEPA）安装在组合式空调机组内, 为达到级别及防止污染的要求，将高效过滤器安装在机组的排风侧；将高效过滤器安装在终端也是可以接受的，但通常没有必要”。这一点，与国内企业传统的做法有较大的区别。如果有风险评估的依据，不采用高效过滤器也是可以的，但采用的过滤器级别不应低于F-8（过滤效率不小于95%）。

通常可考虑将高效过滤器（HEPA）安装在组合式空调机组内。同时按风险评估的需要在个别关键的区域安装局部的终端高效过滤器。

根据以上资料，可以理解我国2010版GMP的要求：

非无菌药品的D级只是参考，如设计中采用高效过滤器，在安装结束工程验收时，通常作检漏，但没有定期检漏的要求；

不采用高效过滤器的做法也是可以的，此情况下，根本就没有定期检漏可言；

口服剂的生产采用“控制而不定级别的区域”的方式，能更好更体现风险管理的思想。

此外，ISPE在此指南P54 第3.7节 Oral Solid Dosage (Non-Potent Compounds) 非高活性口服剂HVAC的设计及P57 第3.8节 Oral Solid Dosage (Potent Compounds) 高活性口服剂HVAC的设计中，用图及文字进一步阐述设计要求。非无菌药品的设计，可参考这些要求进行。

607. 若采用单独的空调系统，单独的人流、物流设置，是否可将普通的口服固体制剂和口服β-内酰胺结构类固体药品设计在一栋制剂大楼里（双层）？

答：根据2010年修订药品GMP第四十六条（三）规定，“生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；”该条款并没有要求如高致敏性药品（如青霉素类）必须采用专用和独立的厂房。

但是，普通的口服固体制剂和口服β-内酰胺结构类固体药品放在一栋制剂大楼里，除使用单独的空调系统，单独的人流、物流外，还应考虑如下几方面的风险问题：

1 ）相邻生产车间空气净化系统的新风口和排风口的位置，避免污染和交叉污染。

2 ）β-内酰胺结构类固体药品车间的人流、物流缓冲气闸设计，应避免该车间空气外泄。

3 ）同时注意，β-内酰胺结构类固体药品车间的人员工作服和物料运输不得对大楼公共区域造成污染。

608. 颗粒剂、片剂等固体制剂工序剩余的尾料可否加入下一批产品生产？

答：先进工业国在设备制造和工艺设计中，考虑了最大限度控制尾料的量，而不采用投入下一批产品的方式。按风险管理原则，如企业有数据证明对产品的加工，安全、有效性无不利影响，应可考虑。

609. 企业自己进行中药前处理（经过拣选、洗、润、切、破碎等），药材经过洗润切后是否可按一定范围折合后直接投入提取？还是需要经过干燥按干燥后数量投料？当天要投料的可否不干燥？

答：企业可按风险管理的原则处理，但需有数据、评估及书面的管理规程。

610. 请问药包材的取样量和取样规则有相关规定吗？

答：目前可参考GB2828-2012《计数抽样检验程序》或ZBC10001-89来制定你企业自己的取样规程。企业具体的取样计划，也应遵循质量风险管理的原则，结合实际情况而定。国家局将发布实施新版GMP附录：《取样》，请予关注。

611. 技改后部分生产设备更新，生产工艺及控制参数与原工艺及原控制参数不一致，如浸膏相对密度就无法达到原标准中规定的数值，该如何处理？

答：应通过试车，摸索更新后设备的运行参数，使其达到原标准中规定的数值。因为原工艺及原控制参数是通过产品生产工艺验证的。生产设备更新后应达到原标准中规定的数值。如果要改变原工艺及原控制参数，就应按照“变更控制”的SOP重新进行产品生产工艺验证和产品稳定性试验。

612. 药材和成品能否共用一个阴凉库或常温库?

答：由企业根据风险分析，按实际情况处理，有可能可以共用一个阴凉库或常温库。

613. 文件起草、审核、批准人签名时是否可以不体现出职务？

答：企业在文件系统中需有明确而统一的要求，在签名栏中应体现出部门和职务。

614. 标签库的隔断是否可采用栅栏隔断的方式?

答：标签库通常应有单独房间，并能上锁，有专人管理。不建议采用栅栏隔断方式处理。

615. 包装材料如钠钙玻璃输液瓶、丁基胶塞等的某些指标企业无法全检，我们对供方进行了现场审计，提出让供应商每半年或一年提供一次省药检所的检验报告，并对此做风险评估，是否可以用供应商检验报告的结果作为检测依据？（注意：这个问题也适用于无菌药品）

答：包装材料如钠钙玻璃输液瓶、丁基胶塞等的某些指标企业无法全检，这是完全可以理解的。由于这类直接接触产品的包装材料对产品质量起着十分重要的作用，简单的审计及对包材的检测报告并不能说明它们与产品的兼容性。因此，除产品研发过程中需要进行系统的产品的兼容性外，对一些特殊品种而言，还有必要在产品长期稳定性考察中，增设与包材相关的项目，例如掉屑、脱片及密封完整性等。

616. 在生产非无菌原料药的D级洁净区内清洁用水是否可以设置饮用水管? 例如在已建成的D级洁净厂房(非无菌原料药精烘包)内，其一更的洗手用水、洁具清洗用水、洗衣间(包括洁净服清洗)用水、容器具初洗用水都设置了饮用水管道，并在洁具清洗间、洗衣间、容器具清洗间同时设置了纯化水管道；饮用水主要用于洗手、清洁墙面、地面及洗鞋和洁净服初洗等，设备和容器具清洗用水都规定使用纯化水，在设备安装点只设置清洗用的纯化水管道。请问:这种设置是否符合2010年版药品GMP要求，是否需要在申请2010年版药品GMP认证前拆除饮用水管道?

答：请注意，国际上非无菌药品采用CNC的设置（参见606题），通常此区的工作服不采用防静电布料，而与外包装区采用相同的材质相同，只是颜色不同。这类区域工作服的关注点是清洗水中的微粒，风险通常是可以接受的。因此，问题中所述的饮用水设置情况不违背GMP，不需拆除饮用水管道。饮用水可用于一更洗手、容器具初洗用水、洁具清洗用水、清洁墙面、地面及洗鞋和洁净服清洗等。

617. 质量受权人的地位和作用是否可以不在组织机构图中体现？

答：组织机构图不可能十分详细，质量受权人的地位和作用可在阐述质量系统及职责范围的文件中加以说明，可以不在组织机构图中体现。

618. 药品生产企业的产品销售是否必须按照GSP的要求进行管理？采用计算机系统对库存药品的有效期进行自动跟踪和控制及自动锁定的措施？

答：药品生产企业的产品销售，应按照GSP的要求进行管理；采用计算机系统管理时，系统的URS应包括数量、品名、鉴别及有效期管理等的内容，确保过有效期的产品不投放市场。

619. 目前工厂在建立阶段，微生物限度实验室的空调系统尚在进行PQ，但是限度室内部的层流台已经完成PQ并符合要求，请问此时是否可以开展微生物限度方法学的验证工作？

答：此问题与无菌药品的生产更为密切。无菌与非无菌药品生产的微生物限度，通常相差一个数量级。目前，无菌药品生产的微生物限度检查应在环境洁净度10 000级下的局部洁净度100级的单向流空气区域内进行。微生物限度检查实验室如已完成PQ，可做方法学验证的预试验，正式的验证应在HVAC的确认完成后进行。

620. 器具或洁具的清洗、存放可以设在一个功能间内吗？

答：这要根据企业的具体情况，按风险管理的原则处理。例如，称量间器具用的清洗布，放在同一室内影响不大；但地面清洁用的小车或拖把纱等，不宜和生产用器具的清洗放在同一间内。

621. 中成药制剂车间除采用真空上料机、设备自带除尘、产尘量大的房间采用直排的方式或使用移动式除尘器外还有更好的有效的除尘方式吗？

答：通常产尘量大的生产区除了空气净化的送、排风系统以外，设计有独立的工艺除尘系统。产尘量大的生产点都配有工艺排风系统的吸风口。工艺除尘系统吸风口的风门开关和空气净化系统的排风联锁，相对平衡房间的压差。工艺排风系统的终端一般都安装袋式压缩空气脉冲除尘器。

622. 水系统的分配系统，工艺用水使用点的温度为自动化控制，对此需要做计算机化系统的验证吗？

答：验证是保证药品质量可控的基础性手段，因此，涉及药品生产的各个环节，若采用自动化控制，均应对计算机控制系统进行验证或确认，由于多数情况下，水系统只是部分设置计算机功能的控制，因此，通常只做设备计算机功能的确认。

623. 一般生产区可否采用除尘罩的方式?

答：一般生产区通常没有产品暴露的操作，不涉及排风罩问题。如确实有品种需作此控制，如中药的前处理，则应设计，安装独立的工艺排风系统。

624. 中药材和中药饮片的取样需设专门的捕尘、排风设施吗？

答：（1）空气净化的空调系统满足生产区域空气洁净度的要求。（2）有独立的工艺排风解决粉尘问题。中药材和中药饮片的取样按要求来选择。

625. 在固体制剂生产中，传送完成内包装后的传送带是否可以在D级/一般区之间穿越？

答：非无菌制剂内外包装传送带是否必须断开，在规范中没有明确规定，这是因为其风险与无菌药品之间存在很大区别。若生产中存在该情况，级别高的区域对级别低的区域保持～10帕的压差，对区域不会构成大的风险，传送带从一般控制区进入D级区，当然也会造成一些风险，因此，通常情况下，宜根据风险情况，将二段分开设置。

626. 水提醇沉时会使用乙醇，属于第三类有机溶剂，需要在浸膏或制剂产品中增加残留溶剂限度吗？

答：请咨询注册主管部门。

627. 提取用的管道可否用过滤蒸汽清洁、灭菌？

答：可以，但不一定必要。美国PDA 第61号技术报告（2013）即有这方面的说明。然而，灭菌应有专门的管路设计，需要疏水器，通常提取没有必要采取无菌药品同样的方式处理。参见下题的说明。

628. 提取输送浸膏用的管道（30m长，通到制剂洁净区）用蒸汽冲洗后，再用饮用水洗，行否？

答：对627, 628二个问题作如下说明：

A ）提取用的管道和提取输送浸膏用的管道都是工艺管道。通常非无菌口服制剂的工艺管道是只需要清洗，不需要灭菌。B）CIP清洗一般先采用清洁剂，再采用符合要求的工艺用水来清洗。清洗的SOP要通过清洁验证。C）PDA有一个技术报告，TR 61，SIP涵义可以是降低生物负荷，也可以是灭菌。如果蒸汽有利于清洗管道中粘度较高的残留，可采取提问中的形式（用蒸汽处理，以降低残留物及生物负荷）。D）提取输送浸膏用的管道的最终清洗用水应该和下一步制剂的工艺用水的质量相同。

629. 采用一次总混的片剂，若分成几锅进行包衣，是否还算做一批？
答：规范第312条（二十七）规定：批经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。
对于一次总混的片剂分几锅包衣而得的成品，同时要考虑包衣是否具有特殊用途，如果只是一般性包衣，如薄膜衣，具有均一质量特性，可视为一批；如果是功能型包衣，如：肠溶衣，则要考虑具体情况以确定是否需要分批。
630. 提取输送清膏用的30m长的管道可否中间不用快装连接，放坡度，到制剂车间再用快接？
答：提取输送清膏用的30m长的管道可采取快装连接，以方便分段清洁；也可采用贮料罐运输的方式，这完全要看被加工物料/产品的特性来确定。
631.2010 版GMP第116条规定：配制的每一物料及其重量或体积应当由他人独立进行复核，并有复核记录。这是否意味着操作人员称量或量取物料之后，复核人员必须将该物料再重复称量或量取一次？复核记录是否需要单独记录称量复核的数据吗？
答：独立复核的目的在于保证复核操作的可控性，以最大限度降低称量和配料操作过程中可能产生差错的风险。独立复核可以通过不同方式来实现，复核的内容应当包括对称量操作的复核和记录的复核，如：物料是否正确，称量仪器是否经校准合格并在有效期内校验，计算是否正确，称量记录是否准确、完整，打印记录的签字确认等。
企业应当结合生产设备和生产管理模式等来确定适合自己的有效的、具有可操作性的独立复核方式，以确保所配制的每一物料及其重量（或体积）能够避免混淆、差错。
632. 提取输送物料用的压缩空气终端需用0.22um的过滤器处理吗？
答：无菌生产对压缩空气有特殊要求，一般会在使用点的终端安装无菌过滤器。非无菌产品对提取输送物料用的压缩空气的洁净标准通常参照下一步生产区的空气洁净度标准。

633. 直接入药的药材细粉的灭菌可采用湿热加压灭菌或辐照灭菌或微波干燥灭菌的方式吗？需作相应的验证吗？

答：这应当在产品研发时解决，不应放到正常生产时才来解决的问题，尤其是辐照灭菌。此外，应当切记“质量风险管理”的原则，看这类工艺对产品的影响。如有经验数据，也可按经验数据进行风险分析。从所提问题看，对验证的概念并不很清楚，例如，你说验证，那验证合格的标准是什么？其实，所提问题是“寻找适当的工艺方式”，这应是确立设计空间的过程，至少它是方法开发的过程，尚不是验证阶段的工作内容。

蒸汽灭菌一般不适合于药材细粉，因灭菌过程中会产生冷凝水，如将细粉密封后再灭菌，则蒸汽又难以穿透细粉；微波干燥通常可在药材前处理中使用（清洗后干燥），但微波是不均匀的，还可能造成局部过热，因此，需要设计方案，通过验证，确定适当的工艺条件。

634. 已进行D级洁净级别改造的口服固体制剂车间，在申报新版GMP认证时，是否需要法定的药品检验部门出具检测报告证明达到D级要求？

答：如果企业按照D级区进行设置，则须证明相应洁净区环境达到了D级，但是否需要法定部门出具检测报告并非GMP的强制要求。

635. 前处理后中药饮片的检验：中药材是经过检验合格的，仅通过洗、润、切制或破碎处理成饮片，还需再按饮片标准检验吗？

答：你的产品做什么用处，如作为中药饮片处理，给第三方，当然需要检验；如是自用，则你的工艺过程是否适用于预期目的，也应有数据支持；若工艺通过验证，且你的工艺参数能有效受控，则不一定需要检验。这在欧美是即时放行（Real Time Release Testing）的概念，即不再检验，根据工艺参数作出决定。

636. 提取1批浸膏、芳香水贮存后可否用于2批制剂的生产？若用于2批制剂的生产需再次搅拌混合后再分成2批吗？

答：第一题：应当可以。第二题提得不是十分明确，应从保证产品均一性的目标来设计工艺。

637.2010 版GMP第114条规定，原辅料应当按照有效期或复验期贮存。贮存期内，如发现对质量有不良影响的特殊情况，应当进行复验。请问是不是有效期内的原辅料还需要制定复验期定期进行复验吗？例如某个原料已由生产厂家标示有效期为5年，在这5年的有效期内，是否还需要制定复验期定期进行复验？

答：原辅料的有效期和复验期均是基于稳定性实验数据而制定，因此在有效期内通常不需要复检。企业基于对原辅料的质量管理，对于已经建立有效期的原辅料，应根据其特点并结合实际在库的贮存、使用等可能对稳定性（吸潮、结块、降解等）有影响的活动来制定相应复验周期，并定期进行复验；完全符合供货商贮存要求的原辅料，在规定有效期内，通常没有必要定期复检。

638. 由于预处理有损耗，所以制剂中的配料、预处理，是否应在预处理后进行配料？

答：企业应对具体品种的预处理损耗进行风险管理；通常应在预处理后配料。

639. 关于回收：充填、压片后剩余的合格尾料，可以加到下一批的总混中做回收处理。但颗粒剂的头子 、细粉可否粉碎后重新制粒，做为回收处理？

答：尾料的处理，参见规范总则第134条的原则来处理。要考察尾料对制品影响的风险。在尾料处理上，要特别注意避免2007年6月，上海华联制发生硫酸长春新碱尾料 =>注射用甲氨喋吟及盐酸阿糖胞昔，造成重大质量事故的风险。

640. 口服固体制剂车间物料进出：（1）进入D级区的物料脱外包装后是否需要消毒后才能进入？（2）物料脱外包装后进入气锁缓冲间是否需要自净一段时间后才能进入D级区，如果需要自净，时间一般多长时间？

答：1）GMP没有明确规定物料进入D级区经脱外包装后是否需要消毒，因此“消毒”不是必须的程序，企业可根据自身生产线、产品、物料的具体情况自行规定。2）新设计中，在物料气锁间通常都设置了送、回风，物料脱外包装进入气锁间后，应有一个缓冲时间，具体时间长短，可通过对悬浮粒子的监测予以确定。此外，应注意，ISPE对非无菌药品的要求，国际上CNC（控制而无法定级别）考虑了风险，在物料非暴露时，空气对物料污染的风险是比较小的；直接接触产品的容器或内包材料等的清洁状况才是最重要的。在实施GMP时，应执行质量风险管理的方针。

641. 待包装产品必须制定质量标准吗？制定了必须等检验报告吗？中间产品结果用于成品检验如何操作？

答：通常应根据品种制订一些必要的工艺控制参数，但不一定称“质量标准”。如果工艺参数在规定范围，而且有长期积累的数据支持，不一定要检验，也不要等检验结果。中间产品的结果是否可用于最终产品，这要看情况，例如，片子的硬度，中间控制的取样次数多，结果更有代表性，当然就可以作为成品检验的结果。这种做法，在欧盟的指南中称作“实时放行”。

642. 原辅料仅采用核对标签的方式可行否？还是必须每件都要进行鉴别？

答：这要看物料对产品的影响及来源，如是本企业生产的主药，可采用标签核对的方式。另外，每件鉴别主要是针对注射剂而言的。每件，可以是一个托盘，不一定是每个很小的包装单位，这也需要按质量风险管理的原则去考虑。

643. 外用液体制剂(聚维酮碘溶液)本身是一种广谱消毒杀菌药,2000版药典微生物限度检查是按剂型要求的,GMP规范对生产厂房空气洁净度级别也是按剂型规定,故在98版GMP背景下其生产厂房设计级别为30万级,但2005版药典微生物限度检查要求按用途进行,规定用于烧烫伤的药物必须满足无菌要求,而GMP规范对空气洁净度的要求按剂型进行,请问,象聚维酮碘溶液这种要求做无菌检查而本身又是消毒杀菌药的外用液体制剂,生产厂房的空气洁净度应如何把握?

答：以前的规定已成了历史，应按现行要求来考虑。药品生产厂房洁净级别设置主要依据其相应剂型工艺以及给药途径以确保其质量符合相应的用途要求，该产品的生产亦应遵循此原则，即洁净级别的设置需确保其产品最终符合无菌的要求，其设置是选择B+A或是C+A的方式，应在对洁净系统进行风险评估的基础上确定。

644. 每件物料和产品都需要粘贴相应的物料信息标识吗？

答：标识应以防止混淆和差错的有效性来考虑；在具体操作中，对每个中间环节的小包装通常不一定要有标识，可采用一个大容器或托盘为单位进行标识。

645 、待验的方式采用围绳活动的方式是否有效？还是需要有栅栏？

答：围绳如能做到如机场安检那样的管理水平，也是可以的，不一定用栅栏。

646. 按GMP的通行要求，中药材的前处理、提取、浓缩和动物脏器、组织的洗涤或处理等生产操作应与其制剂生产严格分开。请问：这里的“严格分开”如何理解？中药材前处理的拣选，清洗，烘干，粉碎等步骤，是否可以和制剂车间在同一建筑物的不同楼层布局？

答：可以在同一建筑的不同楼层布局，但前处理步骤的产尘、以及蒸汽所产生的高温高湿等，不能影响制剂车间。

647. 实验室使用的化学试剂需要进行质量确认吗？可否至采用核对标签的方式？

答：通常采用核对标签的形式，进口试剂通常有article No，这个编号的内涵包括质量标准，作为一个企业来说，一般不可能有能力对试剂全检，也说不上质量确认。如果因为检验结果不符合要求，出现OOT的情况，则应进行偏差调查。

648. 物料有效期或贮存期：化学原料及辅料均有有效期，中药材在规定的贮存期内使用，是否必须制定复验期？

答：由企业根据质量风险管理的结果来确定，通常不需要制订复检期。

649. 验证涉及工艺验证、系统验证、清洁验证、设备验证等。没有发生任何变更的情况下，哪些可以做回顾性验证哪些又可以不做呢？

答：在没有发生任何变更的情况下，在生产一定周期后，应进行再验证，再验证的方式不一定与初期验证完全相同，许多系统可采取回顾性验证的方式。无菌药品生产中的灭菌工艺及培养基灌装试验，因其重要性而不得采用回顾的方式。
    回顾性验证所用的批次是连续生产的批次，并不局限稳定性试验的批次，持续性时间可以是一年，也可以是半年。
650. 对于持续稳定性考察的条件，药典上只有温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%或温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%，那么阴凉储存的药品选哪个条件进行考察呢？
    答：药典提出的要求是原则要求，它可以提供产品贮存稳定性方面的信息，但最终还是要按标签规定的条件来证明贮存条件的合理性。
651. 持续稳定性考察条件是按药品标签所标示的贮存条件（阴凉库与常温库之分）还是一律按长期稳定性考察条件（温度25±2℃，RH：60±5%）进行考察？
答：同上。
652.2010 版GMP附录：中药制剂第四章第11条中药提取、浓缩、收膏工序宜采用密闭系统进行操作，并在线进行清洁，以防止污染和交叉污染。采用密闭系统生产的，其操作环境可在非洁净区；采用敞口方式生产的，其操作环境应当与其制剂配制操作区的洁净度级别相适应。
是不是中药提取过程的物料收集、转移、中间产品投料等都不能暴露在一般生产区？
    答：按照药品GMP的原则生产过程应当尽可能的防止污染和交叉污染，对于中药制剂来讲，条款本身要求中药提取、浓缩、收膏工序宜采用密闭系统进行操作，企业应根据实际的生产工艺情况并结合质量风险管理的原则进行设计。

653.2010 版GMP规定，应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区（必要时）进行动态监测。那么D级区必须检测浮游菌吗（成本较高）？
    答：D级区动态和静态监测的项目是一样的，静态给出大体能力，动态给出生产条件下的实际数据。非无菌药品的生产，通常不做沉降菌和接触产品的表面监测。请特别注意无菌药品及非无菌药品间风险的差异，与产品直接接触的容器和器具对产品的污染风险大，而环境对非无菌药品的微生物污染风险要小得多；因此，非无菌药品检验项目中，通常有“杂菌总数及控制菌”要求，此外，监测频率通常不需要与无菌药品相同。
654. 风险评估：是否设备、设施（共用厂房）、产品、操作、均需要做，还有其他更好的方式吗？如何将风险评估应用到实际工作中，如何接轨？
    答：设备、设施（共用厂房）、产品、操作、均需注意质量风险管理的原则，尽可能降低风险，但需同时兼顾资源的合理利用。请参见ICH的质量风险管理（ICH Q9）并同时参见FDA的工艺验证指南及专著。
655. 口服固体制剂产品一个批号，分装成每板10粒和每板12粒可以吗？如果可以是不是每个规格都要取样检验？
    答：这种情况是允许的。但如果分装成两个包装规格，则最终两个包装规格的产品批号应予以区别。
包装前，每一个最小制剂单元应是均一的（在规定的范围以内），则某些不会受到包装过程影响的化学或物理检验项目，可引用分装之前的检验结果。
656. 企业生产品种较多，认证时可否每种剂型选代表性品种进行现场动态操作？如果没有生产线是否不能再注册了？
    答：这种情况是允许的，但通常应选较难生产且有代表性的品种，国际上称之谓统筹法--Bracketing approach。第二个小问题，请向注册主管部门咨询。

657. 原料药是一品种一条生产线认证，如两个品种的生产线有共用的部分，那认证时可以同时申请吗？还是只能分开申请认证？

答：有共用部分的情况确实存在，不能一概而论，按共用部分对产品质量的影响来定。
658. 口服固体制剂车间的地面处置是否一定要采用环氧树脂或PVC材质？采用水磨石能否通过生产许可证检查和GMP认证？
    答：药品GMP没有要求洁净区一定要采用环氧树脂或PVC材质。采用水磨石地面，首先应考虑每水磨石板块之间接缝的维护和清洁问题；其次，根据口服固体制剂车间的生产特点，还应考虑承载一定重量的车轮的反复碾压，水磨石地面是否会产生粉屑。如存在上述问题，则应对洁净区水磨石地面进行特殊处理（例如涂加保护层），以降低污染或交叉污染的风险。
659. 多产品共用厂房中，各产尘操作间进行了产尘控制，设立了前室，前室的气流应如何设置？采用陷阱式还是挤压式？进出人员在前室如何处理洁净服？
   答：方案（一）1）. 有污染性的产品（包括青霉素，β-内酰胺结构类药品，激素，抗肿瘤药）生产区和走廊都对前室保持正压，生产区和走廊的传递风量都通过前室（陷阱式，又称负压式）；2）无污染性的产品生产区对前室保持正压，前室对走廊保持正压（挤压式）。方案（二）国外设计一般不设前室。走廊为净化走廊。即走廊和生产区的净化级别相同，但走廊洁净度更高。走廊对生产区保持正压，传递窗中的风从走廊进入生产区；生产操作区对外部又呈正压。生产区内除空气净化系统的通风系统外还有独立的工艺排风系统。ISPE HVAC 2009 P253对此有相应的论述，可供参考。
660. 我公司有薄膜衣片生产线，在2011年生产三批用于认证检查，2012年未生产，现2014年准备进行GMP认证，问2013年是否需生产三批进行工艺验证？
    答：当生产线没有任何改变时，通常不需要。不过要注意人员的培训，如果此过程中，人员变动比较大，应有必要的培训，保证工艺的正常运行。

661 、设备验证中，如果厂家在FAT或SAT验证时进行了相关的验证试验，如金属元素检测、表面粗糙度检测、烤箱及湿热灭菌柜的热分布试验。那么药品生产企业在进行安装或性能确认时，还要再进行一次相关的试验吗？相关试验用厂家的验证设备进行测试是否可以？对有些不常用的验证设备企业是否必须配置？

答：这个问题已涉及无菌药品的生产设备了。大型设备的确认通常分为几个阶段，每个阶段都要按URS定出相应的验收标准，如在前面的测试中已经完成，且此项功能在后期安装调试中也不会发生变化的，可不必重复测定。在遵循GEP（工程设计规范）时，前期工作的许多资料可供后期使用。由于FAT或SAT实际存在着安装、运输及公用系统连接等问题，因此，FAT的结果并不能完全替代SAT的测试。不常用的验证设备/仪器，企业不一定必须配置，可采用委托外单位的方法。

662 、回收乙醇如何评估套用时限？如无法进行回收乙醇的杂质鉴定和定量检测，经验证（回顾分析）使用回收乙醇生产的产品质量符合规定且与使用新乙醇无明显区别，可否直接规定循环次数？

答：首先要考虑风险，如同一产品或同类产品情况，可以考虑规定循环次数，但应有适当的含量测试项目，例如比重法，即有数据来证明循环次数的合理性；如是完全不同类型或活性不同的产品，则不应采用同一回收设备来回收乙醇。

663 、以胶囊剂为例，批次划分确定后的中间产品要按照成品标准进行全项检验，合格后进行胶囊充填、铝塑压板、外包，成品仅进行微生物限度、水分等检测，不再进行薄层鉴别、含量检测（成品含量数据用中间品含量数据折算），是否可行？

答：按国际上一般的做法，这是可以认可的。

664 、在做口服固体制剂车间空调验证时，对于2010版GMP D级洁净区的微生物（浮游菌、沉降菌）检测等的静态有标准吗？还是必须对浮游菌和沉降菌及表面接触都做动态的检测？

答：2010版GMP中没有规定微生物的静态标准，《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录1：无菌药品第十一条规定了洁净区微生物监测的动态标准。注意D和C级不要求测试手套微生物。

在做空调系统验证时，微生物监测标准可参照动态标准进行。应当注意的是，对于D级区而言，重要的是监控趋势的变化，应当进行微生物监测的趋势分析并制定警戒限度和纠偏限度以及达到相应限度时应采取的措施。在实际生产过程中，非无菌药品不要完全按无菌药品的要求去处理。

665 、偏差处理、风险评估后采取的纠正与预防措施是否还需按照纠正与预防管理规定进入CAPA？

答：这本来就是一个循环改善的过程，CAPA所表述的，就是当出现偏差时，要调查，找出原因，然后再采取适当的措施。

666 、中药口服制剂品种的风险评估应细化到何种程度？可否前处理、提取、制粒这几个工艺段分品种进行风险评估，其他后续工序按剂型进行？是否每个管理系统均需进行风险评估（如供应商管理系统、设备管理系统等）？

答：企业可根据市场反馈的信息，找出重点，进行风险管理。当不清楚风险时，即你回答不了风险管理的三大问题时，可利用外部资源来协助企业做好此工作。

667 、2010版GMP第131条：不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的每个包装容器上均应当有清晰醒目的标志，并在隔离区内妥善保存。其中“每个包装容器”如何理解，如某成品整箱不合格，那么是不是大箱上贴不合格证即可，而不需在每瓶都贴不合格证？

答：药品GMP的仓储原则是：标识清晰，不易混淆。在接收后，建议贴上待验签，放入待验区，检验后，以签压签的方式贴上合格签或不合格签，待验签贴在什么包装上，合格与不合格签就贴在什么包装上，至于贴在小包装、中包装还是大包装上由生产企业依据风险评估决定。在仓储管理过程中，关键在于存放和发放环节，能确保防止差错和混淆。

668 、2010版GMP第通则第198条规定：应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性，如何评估？

答：这个题目比较宽，但并不是很难做到。你可将产品、环境、介质等的年度总结系统回顾一下，以风险管理的三大问题为中心，找出什么是风险(可能会出现什么样的故障?)；其概率/可能性有多大？以及有什么后果（严重性），如没有这方面的数据资料，说明原来的管理相当薄弱。

669 、2010版GMP第通则第214条规定，因包装过程产生异常情况需要重新包装产品的，必须经专门检查、调查并由指定人员批准，重新包装应当有详细记录。实际生产中，正常包装过程中会出现疵品（如铝塑过程中产生缺粒板），我们在生产时，从铝塑板中剔出当批的胶囊，重新进行铝塑包装。岗位SOP中进行了剔出方法等有明确规定，未再进行专门检查、调查和指定人员批准，上述处理在生产记录中有说明，是否可行？

答：从铝塑板中剔出胶囊的操作一般是人员手工操作，胶囊有可能出现松动或损坏的风险，企业应当对这类操作有很明确的SOP规程，并对人员进行培训，在这类操作不影响产品质量条件下，也许是可以接受的。如果没有书面规程，人员的随意操作会带来不确定性，这种松散的管理情况是难以接受的。
670 、根据GMP要求不同级别间压差大于10Pa，目前我公司有一些跨级别的传递窗，请问是否必须在传递窗旁安装压差表？
    答：药品GMP无菌药品附录第三十四条规定“应当在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表”。一般情况下，洁净区与非洁净区、不同洁净级别之间有气流流动的位置，例如传送带开口的位置，应安装压差指示装置；但也不是必须在每个传递窗旁边安装压差指示装置，例如，在洗衣房的进、出设了二个小的传递窗，只装一个压差指示装置也是可以接受的。
671 、颗粒分装过程中有时会出现分装袋漏气或击穿现象，此时需对该阶段的分装产品进行重新包装。岗位SOP中规定了具体处理方法，并规定在批生产记录中进行记录。规定一批分装中出现两次及以上此种情况需按偏差处理程序进行偏差处理，是否可行？
    答：参见上669的说明，如有严格规定，应是可接受的。
672 、中药生产时个别时候会出现提取率略高于规定范围的情况，经过调查各环节均未发现有异常，该批是否可以继续进行下工序生产？
    答：提取率本来就是一个范围，超出范围，说明标准的制订可能不合理；如果有证据证明它不造成质量风险时（风险可忽略），则应调整提取率的范围，使限度标准更加合理。
673 、请教中药生产中的几个问题：
1）丸剂的生产过程中蜜丸的合坨及水丸的制软材选用槽型混合机是否符合2010版GMP的要求？如果符合要求，槽混机是否可以与制丸机及糖衣机摆放在同一个操作间内？
2 ）口服液灌装后所用的灭菌设备是否必须采用水浴灭菌柜？还是蒸汽灭菌也可以？
3 ）处方中含有毒性药材的中成药制剂设备是否必须专用？
4 ）麻黄、细辛是否可以放入毒性药材库存储？
5 ）制粒工序是否必须放在制剂车间，是否允许放在提取车间？
    答：1）新修订药品GMP并未规定选用何种设备，应根据自身工艺适用性考虑是否放在一个房间，同时还应考虑是否会导致交叉污染等。
2）应根据注册申报批准生产工艺来进行设备的选择，需要变更的应进行相应的研究并报补充申请批准。
3）没有强制要求必须专用，需注意交叉污染的风险及清洁验证资料是否充分。
4）麻黄、细辛不在28种毒性药材名单中，根据药材特性及成药处方合理规划储存区。
5）具体情况应具体分析，放一个车间，还是放一个房间？空调系统如何设置？要根据产品工艺特点来设计。

674 、在产品质量回顾分析中进行了该品种相关物料的质量回顾分析，是否还需按第256条进行定期供应商质量回顾分析？
答：供应商是外部资源，存在不确定因素，如果质量回顾分析中发现偏差与供应商相关，则应对供货商作回顾，必要时强化现场审计。通常情况下，建议定期对供应商作质量回顾分析。
675 、注册标准中规定收膏温度为70℃，实际生产中现场浸膏检测温度低于70℃，经三批验证后，工艺规程规定50℃时的比重范围，是否可行？
答：这个问题需要与主管部门沟通，因为工艺规程应与注册标准相一致，如果有数据证明这种做法的合理性，则可写成书面报告，报主管部门备案或修订注册标准的文字内容。
676 、设备清洁验证问题：

答：1）设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限如何验证？
这样操作是否符合要求：（A）待清洁设备放置到达一定时间后（比如规定8小时，生产结束后放置8小时开始清洁），按清洁SOP清洁，清洁后进行目测检查、活性成分残留、清洁剂残留、微生物污染合格，就可确定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限为8小时。（B）待清洁设备放置2小时8小时16小时24小时擦拭取样作微生物，如果微生物在一定时间内不变化（比如16小时），即可确定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限为16小时。
2）设备连续生产同一品种最长时间如何验证？是否可做以下操作：连续生产5批（5天）再作清洁，清洁后应进行目测检查、活性成分残留、清洁剂残留、微生物污染合格，即可确定设备连续生产最长间隔时限为5批（5天），到期后清洁。
3）上面有关时间验证做一批还是需作三批？
答：1）设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限如何验证的问题，企业需要先生产结束至清洁前可能存放的时间，通常需要使用最差条件的假设来设计方案，如周五结束工作后来不及清洁，放置到下周一上班开始清洁，可假定72小时作为可能的最差条件。实际验证工作时，生产结束后放置72小时，按照清洁程序进行清洁后取样检验，判断是否符合标准，如果符合，则可采用72小时作为最大放置时间进行日常的清洁管理程序；如不符合要求，则需缩短放置时间或修订清洁程序后重新开展验证工作。
2）设备连续生产同一品种最长时间如何验证的问题，企业需要根据生产计划采用阶段性生产方式组织生产，例如连续生产6批，批与批之间只进行简单清洁（如移除表面残粉等操作），连续生产6批后进行全面清洁，清洁后应进行目测检查、活性成分残留、清洁剂残留、微生物污染合格，即可确定设备连续生产最长间隔时限；如果不合格则需重新确定连续生产的批次或修订清洁程序后重新开展验证工作。
3）上面有关的验证工作需要在生产固定批次并放置最长时间后，按照清洁SOP完成清洁后取样检验，连续重复三次且结果都符合要求。
677 、待清洁设备放置时间如何验证？以下两种方法是否可行？
答：1）预设一个能够接受的最长的待清洁设备放置时间，比如24小时，当天生产结束后到达放置时间24小时后，按清洁SOP清洁，清洁后应进行目测检查、活性成分残留、清洁剂残留、微生物污染，如合格即可规定待清洁设备放置时间24小时。
2)生产结束后不清洗，在2、6、12、24小时擦拭取样作微生物检查，如无上升趋势，可规定24小时内任一时间，如12小时。
答：待清洁设备保留时间应作为清洁验证中设备确认的重要内容之一。生产结束至开始清洁的时间会对残留物的物理、化学、微生物特性造成影响。如上述时间延长，可能会造成既定的清洁程序无法实现设备清洁目的，导致清洁失败，故应对残留物的物理、化学、微生物随时间变化的情况进行风险评估。企业应根据常规生产状态并综合考虑最差因素，经研究分析确定待清洁设备保留时间。在进行清洁验证时，应对确定的时间进行挑战，按照清洁程序完成清洁工作，考察残留物物理、化学、微生物等方面是否为清洁验证可接受限度。理论上，日常实际生产中，设备自生产结束至开始清洁的时间应在挑战时间内。
678 、工艺规程中规定了参数范围，是否需对参数上限和下限均进行验证？
答：这还是要看参数的重要性，例如中间产品在常温下贮存，你就没有必要对10℃和30℃分别进行考察，因为产品高温时容易降解，而低温时则稳定，没有必要在低温条件下去考察。

679 、怎样在洁净区进行活性炭投料？

答：有的设计考虑先将活性碳在负压的小室内配制成糊状，防止洁净区内活性碳的污染。

680 、氢氧化钠清洗液可以在药液配制室配制吗？

答：（1）如果是CIP使用的氢氧化钠清洗液，可以在CIP清洗液配制区的CIP配制罐内配制，通过CIP清洗管路用泵打到药液配制室的配制罐。（2）如果现场清洗，可在配制区内的消毒液配制室（用于环境清洁的消毒液）内配制。

681 、2010版GMP225条规定物料留样“1.制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样。与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已有留样，可不必单独留样；2.物料的留样量应当至少满足鉴别的需要；”

有两个问题需要咨询：

1 ）包材只有检验合格才能用于成品包装，既然成品留样包材可以不留，那包材取样检测还需要取出留样的用量吗？

2 ）“2.物料的留样量应当至少满足鉴别的需要；”指生产用所有物料吗？

答：制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样。与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已有留样，可不必单独留样；你企业生产口服制剂应按规定进行留样，不属于不必单独留样范围，只有体积较大的输液瓶可以不单独留样。（

物料的留样量满足鉴别需要是指最低要求，即应当留出足够的能够满足质量追溯和检验的量。
物料指的是对产品质量有影响的物料，无论其是否在最终产品中出现。

682 、进入洁净区物料外包装使用纯化水或饮用水清洁可否？

答：对非无菌药品而言，使用饮用水（自来水）或纯化水清洁物料的外包均是可以接受的；但饮用水不适用于内包材料的最终清洗。

683 、洁净区最大容纳人员的验证应该包含哪些内容？洁净鞋怎样清洗、烘干、消毒？

答：对非无菌药品而言，没有对人员数控制的特殊要求，人员数是根据设备、产品、产量及工艺要求来定的，人员经培训，严格遵循SOP即可。

无菌操作区的人员数应严格控制，但也必须与生产工艺相适应，如果人员过少，人员的活动量就会加大，同样会给产品带来风险。需避免机械地理解GMP科学管理的要求。鞋清洁、消毒问题，也要看产品工艺，如是非无菌药品的生产，可在一般控制区洗鞋，烘干或凉干均可；如是无菌药品的生产，则清洗后应用消毒剂处理，使其至少达到相应级别环境微生物控制的标准。

684 、中药提取车间和口服固体制剂车间若分别设置单独的人流、物流通道，是否可以布置在同一建筑内？

答：药品GMP没有明确中药提取车间必须是独立建筑物。

但考虑到中药提取车间的温度、湿度、噪音和可能涉及到防爆的要求，以及制剂车间空调系统新风口布置等因素，从质量风险管理角度来理解，建议中药提取不与口服固体制剂车间布置在同一建筑内。

685 、物料平衡：包装材料(非PVC膜、口管、大小塞)这些如何来计数？

答：在讨论物料平衡时，应当十分清楚它的目的。此目的简单说来，就是避免混淆和差错，在容易出现这类问题的环节，就要强化物料平衡的管理，例如包装过程中的标签。对于一般包装材料(非PVC膜、口管、大小塞)而言，有一个大体的范围即可，因为它不可能造成产品的混批。企业可按自己的实际情况决定如何处理。应努力避免物料平衡没有重点的误区。

686 、对2010版GMP中第102条的理解：“药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准”，其中，对于直接接触药品的包装材料，是否必须要按照标准进行全项检验？企业可否根据自身情况和对产品的影响程度自行制定相关的检测项目？

答：2010版GMP第223条：“物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求：（一）企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验。”这里物料指的是原料、辅料和包装材料。注意，包装材料有些项目是不可能全检的，例如，玻璃瓶的组分，你只是提出玻璃的类型，认定供货商的标准，并加以审计。在研发阶段，会进行兼容性试验，但日常生产的标准中，只列入关键项目，不会将不切实际的项目作为检查标准。

687 、生产结束后空调机组可采用值班风机吗？洁净区与一般区压差应控制多大?

答：由于值班风机方式需要另行设置HVAC机组，此模式基本已淘汰，转而采用变频电机的形式。我们知道，药品生产中，人是主要的污染源，从这个理念出发，当无生产操作时，既无产品，又无操作人在现场时，风量是可以适度调低的，于是出现了计算机化的HVAC系统，以致没有产品生产，没有人员时，仍能保持洁净区与非洁净区之间、不同等级洁净区之间有适当的压差及气流方向，当开始生产操作时，系统再恢复到正常运行状态。

然而，一般说来，生产区通常由多个机组协调运行，如果没有采用计算机化的系统，全是人工操作时，不应在下班时，将风量调低，因为调低的结果可能使洁净区与非洁净区之间、不同等级洁净区之间的压差及气流方向发行变化，导致洁净区洁净度的破坏。如果是独立的非洁净区，可作别论，但一般不再采用值班风机。
洁净区与一般区的压差控制应不低于10帕斯卡，相同洁净度等级不同功能的操作间之间应保持适当的压差梯度。

688 、问题：1）洁净区空气消毒方式规定为臭氧定期消毒，按洁净区监测结果不定期进行甲醛熏蒸，此种消毒方式能否被认可？

2 ）2010版GMP第46条第四款对于“高活性化学药品”如何定义？是否所有抗肿瘤药品都会被认为“高活性”？

答：1）洁净区定期用臭氧消毒，按监测结果不定期进行甲醛熏蒸，此种消毒方式目前企业仍在采用。以前设置臭氧消毒系统的，如有数据证明对保持环境有利，仍可使用。考虑到臭氧消毒的局限性，以及甲醛的致癌作用，无菌区的消毒正在被其它消毒方式所替代，如杀孢剂，汽化过氧化氢等，不宜再采用臭氧消毒或甲醛熏蒸的方法。先进工业国已不再采用甲醛熏蒸，而是采用杀孢剂，汽化过氧化氢等处理，应特别注意，当执行SOP，正常清洁，用常用消毒剂能使洁净区保持规定的受控状态时，没有必要人为地“定期采用杀孢剂，汽化过氧化氢来消毒。

“ 高活性化学药品”是指低剂量就能产生很高活性的一类物质，可参考化合物的理化性质，特别是职业暴露等级（OEL或OEB值）来判断。

689 、不溶性微粒的检测可否在一般区放超净台下进行？细菌内毒素的检测可否在一般区进行？

答：这二种测试均可在一般控制区内进行，这相当于CNC区（控制而无法定级别），实践证明，它们不会给结果的准确性带来不可接受的风险。

690 、称量中心：一个房间放两个称量台，房间全排，分别用于注射剂原辅料、口服制剂原辅料的取样，是否符合要求？

答：似乎全排就能确保消除交叉污染的风险，这实际是一个误区。注射剂生产的环境与口服剂不同，一个是C级，另一个是D级，即使全排，也难以保证相应的级别要求，这种做法不妥，不建议采用。

691 、称量及取样中心全部为D级，未设洗衣间，洁净工作服均在车间D级洗衣室清洗消毒后转运到该区是否符合要求？

答：非无菌药品的称量及取样中心全部为D级，取样人员所用的工作服，可从D级洗衣房清洗后转称量及取样中心。没有必要为称量及取样中心全部取样设单独的洗衣间。

692 、对新车间进行GMP现场检查时，对旧车间的生产情况及现场是否要进行检查，如要，一般会检查那些内容？

答：问题不是十分明确，通常这可能是一个新老交替阶段。新车间GMP检查时，执行2010的标准；而旧车间可能执行1998-修订的标准，对即将停止生产的老车间生产线，应不会去检查；但当有人举报老车间有某种严重缺陷时，也可能会检查，这与新车间的检查是二回事。

693 、文件系统：我们公司根据新车间，重新做了一套新的文件系统，准备在2013年7月底全面实施，这样做在GMP认证检查时是否有问题？在认证检查时是否查以前的老文件系统？

答：检查时，当然是看你现在执行的文件；当有不妥处，你可将拟更新的系统，向检查员作必要的说明。

694 、持续稳定性考察的贮存条件应符合《中国药典》附录ⅩⅨC的规定，根据品种的实际情况选择25℃±2℃或30℃±2℃的温度条件。如果产品的贮存条件是阴凉，即20℃以下。选择25℃±2℃作为持续稳定性考察的贮存条件是否合适？

答：持续稳定性考察的贮存条件，采用与药品标示贮存条件相对应的《中国药典》规定的长期稳定性试验条件，如果产品的贮存条件是阴凉，可选择25℃±2℃的温度条件进行持续稳定性考察。如果品种特殊，例如要求某品种在2-8℃保存时，则应按注册批准标签上注明的温度考察。

695 、车间异地新建，但企业人员、品种、工艺均不变的情形下，品种是否不必进行3-6个月稳定性考察？

答：产品不是重新注册，应无此要求；但车间异地新建，生产设备不可能没有更新，工艺条件也不可能完全与老的相同，为了证明新的生产线，能生产出质量更好或等同的产品，企业应做稳定性考察试验，用数据说话。欧盟企业通常有这样的做法，即在投入正常生产后，也要有一定的批次作常规稳定性考察，被考察的批次通常包括生产中出现过某些偏差的批次，以积累更多的稳定性数据。

697 、我公司是口服固体制剂，现已进行了D级洁净级别改造，请问在申报新版GMP认证时是否需要法定的药品检验部门出具检测报告证明达到D级要求。

答：如果企业按照D级区进行设置，则须证明相应洁净区环境达到了D级，但是否需要法定部门出具检测报告并非GMP的强制要求。

698 、原料药复检周期的制定是否需要验证？

答：在实施GMP中，有一个重要的理念，就是生命周期—life cycle。它的基本思想是，对产品质量的控制，是一个持续不断的过程，不断观察，不断发现问题，不断改进。原料药复检周期的制定应有依据，在有充分依据下，没有必要再验证。如因故发现新的问题，需要变更，则按变更管理要求处理。

699 、应根据产品质量回顾分析结果，来确定是否进行产品再验证，此理解对否？

答：不完全对，产品质量回顾分析不一定会详细包括工艺参数、设备更新、供货商原料工艺变更等因素，而这些因素都可能导致产品再验证。回顾分析可以是再验证的一种方式，但产品生产的工艺，有些内容不得采用回顾的方式，例如灭菌程序的验证，仍有必要定期进行。

700 、2010版GMP第114条规定，原辅料应当按照有效期或复验期贮存。贮存期内，如发现对质量有不良影响的特殊情况，应当进行复验。
请问是不是有效期内的原辅料还需要制定复验期定期进行复验吗？例如某个原料的厂家标示有效期为5年，在这5年的有效期内，还需要制定复验期定期进行复验吗？
答：原辅料的有效期和复验期均是基于稳定性实验数据而制定。对于已经建立有效期的原辅料，企业应根据原辅料的特点并结合实际在库的贮存、使用等可能对稳定性（吸潮、结块、降解等）有影响的活动来制定相应复验周期，并进行定期复验。
701 、对照品在开封后若未使用完，是否可以用封口胶密封后继续再使用？
答：对照品通常是指工件对照品，它应有有效期，如果过了有效期，则封口胶密封后的余料也不能再用；如采用标准品重新标定后符合要求，则可再次使用。企业应有工作对照品管理使用的SOP。
702 、2010版GMP第116条规定：配制的每一物料及其重量或体积应当由他人独立进行复核，并有复核记录。这是否意味着操作人员称量或量取物料之后，复核人员必须将该物料再重复称量或量取一次？复核记录是否需要单独记录称量复核的数据吗？
答：独立复核的目的在于保证复核操作的可控性，以最大限度降低称量和配料操作过程中可能产生的污染、交叉污染、混淆和差错等风险。
独立复核可以通过不同方式来实现，复核的内容应当包括对称量操作的复核和记录的复核，如：物料是否正确，称量环境是否符合要求，称量仪器是否经校准合格并在有效期内校验，计算是否正确，称量记录是否准确、完整，打印记录的签字确认等。企业应当结合生产设备和生产管理模式等来确定适合自己的有效的、具有可操作性的独立复核方式，以确保所配制的每一物料及其重量（或体积）能够避免混淆、差错，避免污染和交叉污染。
703 、一次总混的片剂分几锅包衣是否可以设为一批？
答：批：经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。
对于一次总混的片剂分几锅包衣而得的成品，同时要考虑包衣是否具有特殊用途，如果只是一般性包衣，如薄膜衣，具有均一质量特性，可视为一批；如果是功能型包衣，如：肠溶衣，则要考虑具体情况来进行是否需要分批。

704 、对照品在开封后若未使用完，是否可以用封口胶密封后继续再使用？

答：对照品通常是指工件对照品，它应有有效期，如果过了有效期，则封口胶密封后的余料也不能再用；如采用标准品重新标定后符合要求，则可再次使用。企业应有工作对照品管理使用的SOP。
705 、中药饮片生产企业生产的中药饮片是否需要进行稳定性考察？

答：2010版GMP第231条至第239条有关于药品稳定性考察的规定，稳定性考察是为了使上市药品在标示的贮存条件下符合质量标准的各项要求。附录5中药制剂第三十九条“应当根据中药材、中药饮片、中药提取物、中间产品的特性和包装方式以及稳定性考察结果，确定其贮存条件和贮存期限。”根据以上条目，中药饮片应做稳定性考察。

说明：
1 、从第44 辑开始，以后各辑的《答疑》问题是本网在四川省中药生产企业2010 版GMP 技术交流会议上收集整理的。本部分问题，分别由锺光德、郑晓、邓良洁、陈立中四位专家解答，经锺光德先生校订、整理。
2 、本解答内容，仅可作为解决实际问题时提供的一个参考，不作为实施2010 版GMP 的依据或判定原则；解答同类问题时尽量与国家食品药品监管部门的解释保持一致，若有不一致之处，均应以法定机关的解释为准。必须指出的是，专家们在无菌药品部分（《答疑》1-20 ）所做作的解答中，属于10 版GMP 通则的基本内容也适用于非无菌药品采用。任何具体技术性问题的解决，都必须紧密结合自身实际并基于科学，正确把握质量风险管理的原则和方法，切忌生搬硬套或脱离GMP 规范原意。同时需要指出的是, 一些非常实际的具体问题仍需深入进行研究和讨论。

706. 长期稳定性考察温度的选择依据？我公司是按药典附录中国气候带的划分标准选择25±2℃，但同样成都地区有的企业选择30℃，如果我们想延长产品有效期，应在药品的贮存条件下还是25/30℃条件进行稳定性考察？

答：中国药典对稳定性考察有明确的规定，同时ICH也有指导原则，考察的温度是给出的一个范围值，请按药典指导值进行。重新制定药品的有效期也必须依据稳定性考察的数据来判断，考察温度也是按照药典规定进行。

707. 一个药品标准中规定，浸膏比重1.20（50℃），企业可否将工艺参数设置成一个可控范围，如1.18-1.22？

答：请严格按照注册批件的工艺范围进行工艺控制，可以进行工艺参数范围控制，但是若要进行工艺参数修订工作，请先进行工艺性研究并完成补充申报工作，在获批后才能修订工艺规程。

708. 有效的除尘设施如何做到有效的监测？

答：除尘设施采用的原理都是不同的，10版GMP对暴露物料的工序要求定期进行监测，同时也发布了相应洁净区等级指标，如果是固体制剂请按照D级标准定期进行检查。

709. 中药浸膏需要从洁净区收集后至冷库存放，冷冻为一般区，采取什么措施才能够控制转运及贮存过程中的污染？

答：中药浸膏在D级洁净区收集，在一般区冻库储存，在至D级洁净区使用，温度的波动较大，故应该采用对温度不敏感的密闭措施进行储存，如果采用橡胶密封需要考量密封后对温度的敏感性。

710. 喷雾干燥塔清洁用空气吹扫，如果粘塔咋办，估计清洗不干净？

答：可以将扫塔管设计为多功能装置，即高压喷洗、高压空气吹干或者热空气吹干，同时对于不同的物料性质还可以采取针对性的溶媒，当然使用溶媒处理是需要做残留检验的。

711. 药材粉碎后的灭菌一般采取什么方法较好，可否用钴-60辐照，如果用此方法，需要验证吗？

答：药粉的灭菌可以采用辐照方式，但是应该按照原卫生部1997-78号文给出的药材名单及照射剂量进行，若产品不在名单之列，也可以选择其他灭菌方式，但是均要做工艺性参数考核并验证，同时按照注册变更申报。

712. 中药提取标准要求浸膏相对密度为1.18（60℃-75℃），请问这类情况在生产时应如何控制及记录？

答：浸膏标识1.18（60℃-75℃）说明研发时浸膏比重随温度的变化不大，应该按实进行控制并记录，但是应该注意冷冻储存后再溶化发生的粘度变化，以及对后工序的影响。

713. 中药颗粒剂如无含量测定项，如何验证其混合均一性？

答：可以选择制粒工序中在后加工工序下相对稳定的指标进行考量。

714. 尾料与当批合格颗粒无含量测定的如何验证？

答：关注主要物料的其他标识性指标进行评价。

715. 中药附录32条回收乙醇：既分品种使用，同时规定每批回收乙醇的加入量作为控制？

答：回收提取的溶媒并且需要再利用时，按照32条的要求，是应该建立SOP防止操作的随意性，同时解决企业往往是关注了溶媒的回收率，而忽视了回收溶媒中残留非药用的提取物质数量的限度对下次使用工序产品的影响。

716. 提取浓缩生产线清洁验证清洁效果的评价可否将终洗水通过紫外作吸收度的测定来控制？

答：按照提取采用的溶媒作为基础，可以采用最终液体作为指标物质相适应的仪器进行检测，但是应该注意仪器的检出限与清洁效果相适宜，同时要做方法学验证。
717. 大容量口服液塑料瓶瓶子如何清洗消毒？

答：大容量口服液塑料瓶是可以采用机器进行清洗的，但是是否能够承载消毒或者灭菌的温度关键决定于瓶的材质，如果采用PP塑料瓶可以满足工艺需要高温消毒；PP塑料瓶是使用 ASB吹瓶工艺经二轴拉伸后，改变 PP内微晶体基础构造的定向面，能提高PP瓶的透明度、强度、硬度和光泽。

718. 有的中成药在标准中规定了辅料的种类及固定用量，但实际中药浸膏是有一定波动，导致成型差，在实际生产中可以调整辅料量吗？

答：中成药使用的浸膏是按照处方投料的，特别是复合型处方，浸膏的制备收得率肯定是有一定的波动的，但是有一定的范围，若超出规定的范围将直接影响制剂的质量，所以不应当用调整辅料配比的方法控制收率的波动。

719. 微波干燥算一般干燥方法还是特殊干燥方法?

答：微波是波长为1mm-1m，频率在300-300000MHZ具有穿透性的电磁波，我国工业使用的限制频率在915-2450MHz，当介电质处于交变电磁场中时，带有不对称性电荷的分子受到激励产生转动与原物质的分子运动产生摩擦，产生分子热运动使得物质被加热，该方法只是相对传统方法较先进，但在中药注册变更申报时将此类变更列为3类变更，属于特殊干燥方法。

720. 多能罐、双效浓缩可否不在线清洗而用人工清洗？

答：在线清洗分为自动或手动两种模式，只是清洗的过程为非拆卸方式。

721. 采用超声波提取方式，而注册工艺是用多能提取罐提取，改变该提取方式可否不做临床试验？

答：超声波提取方式只是在普通提取方式基础上增加了超声波功能，超声波提取中药材的优越性，是基于超声波的特殊物理性质。主要是通过压电换能器产生的快速机械振动波来减少目标萃取物与样品基体之间的作用力从而实现固--液萃取分离。中药材中的药效物质在超声波场作用下不但作为介质质点获得自身的巨大加速度和动能，而且通过“空化效应”获得强大的外力冲击，所以能提高分离效率。工艺方法的改变需要做变更申报。是否做临床试验需由政府药品注册部门决定。

722. 饮片企业提问：在接受10版GMP认证过程中，检查组提出如下缺陷：

（1）部分品种未按确定的生产批量进行工艺验证（第一百四十条）；

（2）***品种（净）工艺规程未按不同批量制定工艺规程。（第一百六十八条）

说明：上述品种仅两个工序（人工挑选、包装），供口服液体制剂生产用。（后续有提取、浓缩、收膏工序）

问题：

（1）工艺规程批量是指成品批量还是投料（药材）批量？（如果是成品批量，投料量不易确定）

（2）工艺验证是否应按品种做，可否按工序做？需按规定批量做？还是可按梯度做？

（3）上述缺陷如何整改？

答：（1）问题提的不太清楚。工艺验证通常是针有规定炮制工艺的品种，所以需按照品种并针对所有生产工序进行稳定性考量的验证方法，不同的品种走相同的生产工序其控制参数是不同的；对于净制、切制是否做工艺验证需根据具体品种，经风险评估确定。
（2）“***品种（净）工艺规程未按不同批量制定工艺规程（第一百六十八条）”。对这一评价所指的具体品种及其工序背景不明确，所以无法做出解释或讨论。若就净制这个单一工序而言，且系采用人工拣选方式，由于是可连续的加工环节，工艺规程可不设定批量。
（3）参见本解答（1）（2）综合考虑。

723. 复验期是否可以无限循环？

答：（1）已规定有效期的原辅料可以不规定“复验期”，如原辅料原有包装已被破坏，并被反复打开取用，有可能对其质量产生影响或原辅料储存条件不符合标示要求，可能影响其质量的，可规定“复验期”；

（2）对未标示有效期的物料，药品生产企业应根据不同品种、不同类别的物料性质以及储存条件，分别确定复验期，并注重积累相关的稳定性考察数据，以此为依据修改“首次复验期”；

（3）复验间隔时间应在相关稳定性考察数据支持下确定；

（4）物料复验项目应根据物料性质、稳定性考察数据、杂质变化趋势分析数据以及对使用目的的影响程度确定。一般先采用全检方式，待积累了一定的稳定性考察数据后，再确定增减复验项目物料；

（5）复验次数的确定，物料可以进行多少次复验、复验期长短以及每次复验后可以延长多少时间，应基于物料本身的性质、特点和储存条件进行具体分析，由于物料质量标准具有一定的局限性，不可能对所有相关物质的变化情况进行全面检测判断，因此，建议物料不可无限循环使用。

724. 请问：

（1）国家规定的28个毒性药材，如果制剂中用炮制品，是否按毒性药材管理？

（2）如何在低温条件下给中药饮片灭菌？并符合新版GMP要求，并且能够用于生产上。

答：（1）按《医疗用毒性药品管理办法》的补充规定：毒性药品中药品种系指原药材和饮片，不含制剂（单方制剂地方有规定的按地方规定办理）。

（2）饮片系指药材经过炮制后可直接用于中医临床或制剂生产使用的处方药品。据查国家药品标准和《四川省中药饮片炮制规范》未规定对生产的中药饮片须灭菌要求，药品生产企业依法取得生产许
可证，GMP认证证书，产品符合质量标准就可以用于生产。

725. 物料取样能否在车间？

答：企业按“规范”的要求制定各种物料取样的操作规程，物料取样环境应与药品生产环境条件一致，企业采购的物料到货后应逐批验收，取样检验，合格后存放在符合条件的仓储区。故物料取样不应在车间进行，如果属中间产品和待包装产品的取样，则应在车间内进行。

726. 如何评估购入中药材质量？

答：根据具体的品种情况，可从以下方面进行评估：

（1）获取种质、栽培技术、采收及产地加工等基础信息

（2）中药材性状质量必须作为评价质量的指标之一

（3）选择一个（或几个）成份进行定性定量（如将指标成分含量测定、浸出物测定、杂质检查、水分测定、重金属测定、农药残留量等）的内控质量标准测控

（4）中药材实物标准品对照

（5）采用科学适合的取样（或采样）方式（如针对不同海拔、季节、气候、土质差异等）

（6）建立档案，对量化数据做趋势分析(产量较大及质量不稳定的品种进行年度质量回顾分析)
727. 从农户购买中药材，建立的质量档案主要指哪些内容？

答：可以参考726的内容结合具体品种的使用需要建立质量档案。
728.10 版GMP附录5第二十六条规定“未经处理的中药材不得直接用于提取加工”，是否表示中药生产企业外购中药材必须经过本企业前处理流程？企业外购中药材如产地已经进行了炮制加工，各项质量指标均符合企业中药饮片质量标准，可否经入厂检验合格后直接用于生产投料？

答：对第一个问题，准确的说，是应当满足本企业特定品种所需要的处理流程，不管这个药材是外购还是自种。对外购的中药材，如果已经进行了炮制加工，则已经不再是法规意义的“中药材”，而成为一定形态的制成品，则需看这种制成品的“加工”是否具备法规许可条件。若从产地合法企业中购入并经检验合格的产品，当然可以直接投入生产；若没有合法资质，即使其产品可能合格，也不能去购入使用。

【密封性】无菌制剂容器密封性测试方法探讨

2018-12-05 19:39:00 +0800

无菌药品在使用前的无菌保证，是药品管理法规的要求。因此，必须有容器完整性（Container Closure Integrity-CCI）的验证和监测，以确保在无菌药品生产，质控，运输和储存，乃至产品有效期的整个生命周期过程中，产品不受微生物的污染，确保病人用药安全。目前各个国家的药政法规，都有提供容器完整性CCI的测试方法，但是没有提供具体细节，指导如何合理的选择方法，及评价一个无菌药品包装系统( Container Closure System-CCS)的完整性。方法的合理选择，以及科学的制定一个可接受的标准，和产品的性质和包装系统密不可分。欧洲医药同盟多次开会探讨容器完整性测试的最佳方法，却得出结论，并不存在容器完整性测试的一个黄金标准，在考虑无菌制剂的既定用途和产品设计的基础上，需要采取一个灵活的方法，来评估产品的包装容器完整性。
美国药典修订了容器完整性测试（Container Closure Integrity Testing-CCIT）的通则方法USP<1207>。这个修订缘于上世纪70年代的一个医疗事故，当时美国雅培工厂的一个静脉输注产品的包装系统做了更换，在医院注射此产品的病人广泛爆发败血症，导致10%的病人因此死亡，经调查证实更换的包装系统存在密封完整性的缺陷，使产品遭受微生物污染。这个悲剧事件，以及不断提升的药政监管要求，强调了制药企业确保无菌制剂包装完整性的重要性。
方法简介和选择依据
根据USP通则<1207>，将容器密封完整性测试的检测方法分成确定性和概率性两种类型。确定性检测方法包括：高压泄漏检测法，激光顶空分析，氦气泄漏测试，质子流法，压力衰减法，真空衰减法，和Corona电极放电法。概率性检测方法包括：气泡发射法，色水法，和微生物挑战法。
每个方法有其不同的灵敏度以及选择参考点。制药企业需要把包装系统CCS作为药品开发的关键质量属性之一，用质量源于设计
（Quality by Design-QbD）的理念，在药品设计到生产的整个生命周期内，基于不同阶段药品有不同的应用目的，选择合适的
、CCIT方法。在选择CCIT方法的时候，必须充分理解内包装的材料特点，制作工艺参数，和操作中的控制方法。此外，对于容器密封性的可接受标准，在不同的产品发展阶段也会有所不同。
在选择一个合适的容器完整性测试CCIT方法的时候，需要考虑以下因素：
-方法的既定用途，即，用于包装系统的开发和确认，还是商业生产阶段的过程控制或验证，还是稳定性测试；
-包装系统开发前的认知，即，是首次开发该产品和包装系统，还是改进一个新产品的包装系统；
-包装系统的形式，即，小玻璃瓶，注射器，药品和医疗器械的复合制剂，还是静脉点滴用袋子；
-包装系统的材料，是延展性材料，玻璃，还是高分子聚合物；
-药品的类别，即，液体制剂，冻干粉制剂，小分子产品，还是大分子产品，水相制剂，溶剂制剂，还是油相制剂，产品导电性如何，产品黏度，顶空气体的组成，常压，还是真空包装，或是过压包装；
-测试时间长短的考量；
-要求的方法灵敏度；
-样本做人工泄漏的可行性和人工泄漏方式
-用于专属研究的样本量；
-样本制备的考量，以及样本制备带来的潜在风险，比如需要移除标签，或需要排空小瓶，或需要清洁小瓶。
在很多情况下，包装密封性测试方法的最初选择，是基于某特定
测试技术的经验。随着制药企业经验的积累，类似产品或包装的参考，还有文献的参考，以及行业标准和指南文件的指导，在产品开发到发展的整个生命周期，会采用不同的测试方法。在测试方法选择上，还需要考虑以下因素：
・对测试样本的破坏性还是非破坏性；
・测试的方法是内联，在线，离线，还是近线；
・测试的有效性考量，包括测试速度（比如单位时间内的测试量），测试的产出（包括样本平衡的时间和控制组的测量）
・测试频率和计划：只需要测试一次还是需要多次，比如需要在稳定性方案中测试（气体渗透的潜在影响）；
・测试成本，包括设备的购买，方法和设备的验证，测试条件的维护成本；
・用于测试装载的包装系统，还是空载的包装系统
・是否干扰药品的理化测试；
・方法操作的特点：灵敏度，方法的耐用性，精密度，和准确度；
・测试结果的表述方式：通过/失败（即，判定是否存在超过方法灵敏度的泄漏），泄漏位置的标记，还是能定量的测出泄漏孔的大小或泄漏流量；
・泄漏样品带来的设备污染风险。
不管选择哪个测试方法，测试仪器都需要经过校验，测试方法
也需要通过验证，测试方法的系统适用性试验，应该包括阳性控制（即已知泄漏的样本）和阴性控制（即没有人工泄漏的样本）。

图2
方法特点和应用范围
下文将对各种常见测试方法的优缺点和应用范围做详细探讨。
1）高压泄漏检测法
High-voltage leak detection
这是一种确定性的泄漏测试方法。高压电检漏是基于定量的电导测试，要求容器内灌装的液体有一定的电导率，在待检品上外加高压电，泄漏点的存在导致样品电阻的下降，从而导致电流的突跃，当然这个电流应该大于预先确认的方法检测阈值（通过/失败判定的灵敏度）。
该方法的优点：
-不需要破坏样本
-可以做到100%的在线测试
-高速的测试
-不需要测试前的样品制备
-其准确性独立于员工的操作技能
-在常压下测试
该方法的缺点：
-只有通过/失败两种结果，没有定量的结果
-药品本身的电导应该大于包装材料的电导
-有可能破坏到产品（比如引起蛋白质的降解）
-制剂液体必须不是易燃液体
-测试过程会产生臭氧
-对于特定的包装系统，需要指定的固定装置
-电极必须离泄漏点在一定的距离内
-药品液体需要和泄漏点接触或者非常靠近
-产品堵塞泄漏孔会导致测试结果不准确
-不适用于冻干粉制剂产品
该方法的应用范围和建议：
-对于商业化生产线的高产出的检测。
-需要评估产品接触到高压后的质量影响。
-在长期稳定性样品的泄漏测试上受限，这主要是由于长期储存过程中液体风干堵塞泄漏孔。
-产品的电导可能不足以检测出泄漏
-可以把100%的在线检测模式整合到自动目测检查的生产线中。
-在100%的在线测试中依旧受到限制，这主要是由于方法有其灵敏度，只能测试到大于灵敏度的泄漏。
-当泄漏点在小瓶的顶端位置，比如在闸盖处，没有和液体产品接触到，该方法就不适用。
2）激光顶空分析
Laser-based headspace analysis
这是一种确定性的泄漏测试方法。激光法是通过监测容器顶空压力、水汽和顶空氧变化来判定容器的完整性，原理是发射的激光穿透容器顶空，容器顶空的水汽和氧对激光有吸收，激光吸收量和对应的物质含量成正比。顶空水汽的吸收峰宽度和顶空压力成正比，因此可以通过顶空水汽的吸收峰宽来获得顶空压力。
该方法的优点：
-不需要破坏样本
-可以做到定量测试
-可以做到100%的在线测试
-高速率的测试
该方法的缺点：
-包装容器必须是透明的
-需要在包装瓶的顶空有可以改变的气体环境
-需要顶空部位有一定的空气体积供于检测
-在探测小尺寸的泄漏上，会延长测试的时间
-变更设备的部件时需要包含所有不同的尺寸和型号
该方法的应用范围和建议：
-对于微米级孔径大小的泄漏，测试可能需要耗时几周的气体交换。
-测试方法方便使用
-可用于评估瞬间发生的泄漏（比如测试需要低温储存的产品）
-有可能导致错误的测试结果，尤其是在稳定性研究中，由于气体的渗透或被液相吸收。
-由于快速的和环境压力平衡，大尺寸的泄漏可能无法测出（比如测试低温储存的产品）。
-不容易区别出不同尺寸的泄漏。
-不容易甚至不能够测试出在液面下的泄漏，因此，只适用于预灌注注射器。
-冻干粉制剂产品可能会导致泄漏的堵塞。
-有部分的压力依赖于温度。
3）真空衰减法
Vacuum decay
这是一种确定性的泄漏测试方法。真空衰减法是将包装容器置于专门的测试腔体内，对测试腔体抽真空，容器内外压差使得容器内部气体通过漏孔泄漏进入测试腔体，主机压力传感器监测到压力的变化，将压力变化值和参考值做比较，压力增大说明存在泄漏，以判定容器密封完整性是否格。此方法的测试步骤包括：抽真空、保压和测试。
该方法的优点：
-不需要破坏样本
-可以做到100%的在线测试
-高速率的测试和产出
-测试不会影响生产进度
-有ASTM方法可供参考（ASTM-American Society for Testing and Materials）
-可适用于液体和冻干粉的制剂
-可应用于有色包装瓶和贴好标签的包装瓶检漏
该方法的缺点：
-仪器昂贵，每种包装系统需要特定的仪器腔体
-产品堵塞泄漏孔的情况下会检测不出泄漏
-真空腔体的准备至关重要（湿度会影响测试结果）
该方法的应用范围和建议：
-此方法适用性很广，可用于支持产品开发，商业化，以及稳定性研究各阶段，包装容器的密封性检查。
-适用于液体和冻干粉的制剂。
-可应用于包装器械的测试，和贴好标签的包装瓶检漏。不过，相对于未贴标签的初级包装，其检测灵敏度是降低的。
-只限于在线测试，并会产生假阳性结果（比如，当有滞留气体在闸盖处时；或者受到湿度波动的影响时）。
-方法开发研究表明，该方法对冻干粉，预灌注液体的注射器，和小容量瓶液体制剂具有等同的灵敏度。
-当应用于液体制剂时（黏度限制），镭射穿孔的阳性控制样本容易出现堵塞的情况；对预灌注注射器，细孔也很容易被蛋白质或硅油堵塞。
-压力变化和泄漏的尺寸，泄漏的速率有量级的相关性。然而，无法区分泄漏是来自于多个泄漏小孔还是单个，或者是包装连接处的裂缝。
4）微生物挑战法(浸入或气溶胶挑战)
Microbial immersion or aerosol challenge
这是一种概率性的泄漏测试方法，此检查通常与模拟灌装同时进行。通过按照模拟灌装验证方案进行培养基模拟灌装，然后进行压塞轧盖后，目检合格，经已验证的灭菌柜灭菌后，将容器密封面浸入到高浓度的菌液中，使样品容器内的培养基充分接触封口内表面，样品的颈部及封口的外表面应完全浸泡在菌悬液中，浸泡一定时间后取出，定期培养后检查是否有微生物侵入，以确定容器密封系统的完整性。同时，需要做阳性对照试验，确认培养基的促生长能力。测试中通常会运用真空或过压的挑战条件。
该方法的优点：
-数十年来获得广泛应用。
-是整个行业和法规熟识的做法。
-可以与模拟灌装结合，同步进行。
-对产品特性的直接评价（即，确保容器密封性可以使产品免受微生物污染）。
该方法的缺点：
-对样品的破坏性。
-只有通过或失败的结果，没有定量测试。
-不可能进行100%的样本测试。
-测试会耗时数周。
-需要比较多的劳动力。
-只能适用于可以做培养基罐装的包装系统。
-可能会导致假阳性或假阴性的结果；测试的灵敏度部分依赖于分析员的操作技巧。
-对于微小瑕疵，测试具有随机性。
-不同国家地区，对于培养基，所用菌种和测试方法还没有统一。
该方法的应用范围和建议：
-此方法的检测限随着以下因素波动：泄漏的大小，包装材料，菌种，培养基和挑战条件。
-历史上一直被用来建立关键的泄漏点（根据其泄漏的速率或大小）。
-浸入法比气溶胶挑战法更普遍，方法条件更容易达到，有更好的重复性。
-不使用真空或过压的条件，自然放置几周时间再检查，更具有代表性，不过耗时。
-如果使用真空或过压的条件，可以加速测试，数小时内就可以做检查，这种方式可以代表运输条件，减少测试时间。
5）染色浴法
Dye ingress
这是一种概率性的泄漏测试方法。将密封容器完全浸没在染色浴中，也可在染色浴中加入表面活性剂，对整个测试腔体进行抽真空。如果该容器有裂缝，空气就会从瓶中溢出。然后解除真空，这时泄漏容器内存在负压，染色溶液会从裂缝中进入瓶内部，再对测试腔体加正压，提高染色液的渗入性，通过分析员或仪器目检剔除变色的容器。
该方法的优点：
-数十年来获得广泛应用。
-有ASTM和ISO的标准方法。
-是整个行业和法规熟识的做法。
-基础并且有效率。
-可灵活应用，同时测试不同包装容器的泄漏情况。
-可以看出泄漏的位置。
-泄漏位置可以在液相中。
该方法的缺点：
-对样品的破坏性。
-只有通过或失败的结果，没有定量测试。
-不可能进行100%的样本测试。
-必须是透明的包装系统，用于目测判断。
-如果样品体积本身比较大，只进入很少的染色水，有时不容易分辨出来。
-对于微小瑕疵，测试具有随机性。
该方法的应用范围和建议：
-方法具有多用途，可以测试初级包装和外包装，用来支持产品开发阶段，商业化生产，和稳定性研究阶段的检漏测试。
-直接检测相关泄露
-可以运用不同的染色剂。
-如果运用优化的真空/加压循环工艺，可以提高测试的灵敏度。方法的检测限随着以下因素波动：泄漏的大小，包装材料，染色液的浓度，和挑战条件。
-染色液必须是易混合的而且不和产品发生化学反应。
-可以把同样的挑战条件应用到微生物侵入试验法中。
-对于液体制剂应用良好，但基于染色液的限制，可能对冻干制剂不适合。
人工穿孔的技术讨论
上述讨论的检漏方法，都需要做方法验证，需要有明确泄漏的样本来做阳性控制，以挑战方法的检漏能力。对于样品的人工穿
孔，有以下几个常用的方法：
-镭射穿孔，直接穿透包装容器本身
-镭射穿孔，穿透在和包装容器相连的金属片或管（laser drilling into a metal plate or tubing that is integrated to a CCS）
-微米级的金属丝插入到容器中
-微量吸管插入到胶塞或连接到容器的一个人工小孔上
-毛细管（熔融硅，镍或玻璃）插入到胶塞或连接到容器的一个人工小孔上。
每一种方法都有其挑战性，包括穿孔尺寸的限制，穿孔形状不规则，穿孔大小难以测量，微小穿孔容易被立即堵上，造价高等等。目前行业内没有指定的标准来规定穿孔技术和孔径测试的方法。在建立容器密封性测试方法的时候，每个公司需要对自己建立的方法做合理性的说明，采用适当的方法。
结论
随着修订版USP<1207>的执行，对于包装容器密封性测试
（CCIT）会有更多深入的调查，生产无菌制剂的企业需要符合不断发展的法规期望。对于CCIT的测试方法和可接受标准，目前行业给予企业一定的灵活性。正如上述讨论，每个方法都有其优缺点和适用性，市面上的测试仪器也有其各自的优缺点，因此，制药企业有责任根据产品自身的特点和产品的不同发展阶段，采用风险评估的方法，选取并验证合适的检漏测试方法，并建立泄漏的可接受标准。
为了方便各位参阅，我们为上文做了以下整理。
如有不足之处，欢迎指正。
表1. 五种泄露检测法综合评价

图3
表2. 五种泄露检测法详细描述

USP 1228.1《干热去热原》验证要求，新的F值和接受标准，不再要求下降3个log

2018-11-30 08:47:00 +0800

USP 发布了新的通论1228.1《 Dry Heat Depyrogenation干热去热原》，该章节对干热去热原不再要求250℃*30min的去热原参数，也不再要求内毒素下降3个log 。该章节对干热去热原定义了新的标准：认为关注待处理物料（如玻璃瓶）的内毒素负荷，和处理后物料的内毒素残留水平（当内毒素下降到≤ 0.1 EU时，该工艺被认为可以接受。），比单纯的关注内毒素下降度更有意义。解读如下：

定义干热灭菌F值，即FD值，而不是FH值。
在首验证、验证维护和变更控制期间计算FD值。
取z=50 ℃作为标准 z 值。也接受使用其他45℃–55℃的值
定义用于累计FD值的参考温度为250℃，不是170℃。FD = 1 即在250°加热1分钟内达到的去热原效果。
应定期监测FD值的变化趋势，以确认随着时间的推移的一致性。
应在验证前, 充分了解待处理物料的内毒素负荷, 以及用以确保患者安全所需的下降水平。
对于去热原隧道, 只规定了在满载条件下的温度研究，空载温度分布的实际价值有限。
玻璃瓶通常以湿的状态进入去热原过程 (无论是隧道还是烘箱) , 应进行评估, 以适当确定对整体热输入的影响。
去热原隧道温度研究过程中，网带上同一直线上放置的温度探头应不少于5个。
在验证研究之前, 应评估待处理的材料/玻璃物质的内毒素含量。这包括验收入库和清洗结束后的玻璃瓶。
在烘箱去热原验证的温度探头数量为不少于10个
去热原工艺的标准：如果处理后每个样品的内毒素量≤0.1EU, 则该工艺被认为是可以接受的。

翻译如下：

DEPYROGENATION PROCESS CONTROL

去热原工艺控制

The dosimetric measurementfor dry heat depyrogenation processes is the FD unit. An FD = 1 is definedas the depyrogenation effect achieved by 1 min of heating at 250°.

干热去热原工艺的测定指标是FD。FD = 1 即在250°加热1分钟内达到的去热原效果。FD值可对整个过程持续期间 (时间) 内的温度进行积分。

The z-value for dry heat depyrogenation hasbeen shown to be in the range of 45°–55°. For the purposes of this chapter, 50°is used as a standard z-value. Othervalues may be used. (1,2)

干热去热原的 z 值经证实在45℃–55℃的范围内。本章节使用 50 ℃作为标准 z 值。可以使用其他值。(1, 2)

The FD approach isused as a means to compare dry heat depyrogenation effects produced byprocesses that operate at vary-ing temperatures. Basic mathematics can be usedto calculate the depyrogenation effect produced at temperatures other than 250°to determine equivalence to that provided at 250°.

FD方法被用来比较在不同温度下工作的过程所产生的干热去热原效果。可以使用基本数学来计算在250°以外的温度下产生的去热原效果，以确定与250°条件下的等效性。

Using a reference temperature of 250° and anassumed z-value of 50°, the FD calculation can be determined:

使用250℃作为参考温度，设定z=50℃，FD计算如下：

FD= accumulated destruction
Fd=累积杀灭时间
t1= process start time
t1=过程开始时间
t2= process endtime
t2=过程结束时间
T = temperature at each time increment
T=每段时间的温度
Dt =time interval between temperature measurements
温度测试时间间隔

The FD calculation isused during initial validation, validation maintenance, and change control.

在首验证、验证维护和变更控制期间使用FD计算。

FD values areused to confirm process consistency over time as correlation to endotoxindestruction is rarely possible.

由于很难监测到与内毒素破坏相关的指标，FD值用于确认工艺随着时间的推移的一致性。

VALIDATION

验证

Because dryheat depyrogenation is appropriate only for heat stable materials, a highmargin for safety is always attainable. Times and temperatures used for thepurpose of destroying challenge materials can result in extreme challenges tomaterial integrity and stability. Attention to depyrogenation processes,including an understanding of the resident endotoxin load on incoming materialsand reduction to levels needed to assure patient safety, should take placeduring drug product development, prior to validation.

因为干热去热原只适用于热稳定的材料, 可以达到高度安全的保证。用于降低挑战材料的时间和温度可能会对材料的完整性和稳定性带来极大的挑战。在药物产品开发过程中, 应在验证前, 充分了解待处理物料的内毒素负荷, 以及用以确保患者安全所需的下降水平。

Empty Chamber Temperature Distribution for Ovens

烘箱空载温度分布

The oven shouldbe evaluated for empty chamber temperature distribution. This is assessed bymeasurement of temperature at each corner of oven, near the controllingprobe(s) and other locations as justified. Differences in the cycle dwellperiod can be discounted in this evaluation, as only the shortest dwell periodneed be evaluated. The evaluation is best performed over the last few minutesof the dwell period once the system has fully stabilized. The acceptancecriteria for this test vary with the oven's design and operating conditions;however, temperature distribution is typically substantially less uniform thanobserved in autoclaves and may be ±15° or more. Depyrogenation ovens that arelocated at floor level may have even greater ranges in temperature. Thetemperature distribution measurement may be of value in the evaluation ofchanges to the oven.

烘箱应评估空载温度分布。这通过测量烘箱每个角落，控制探头附近和其他合理的位置的温度进行评估。在此评估中，可以忽略温度保持时间的差异, 因为只需要评估最短的保持时间。一旦系统完全稳定, 评估最好在保持时间的最后几分钟内进行。此测试的验收标准随烘箱的设计和操作条件而异；然而，温度分布通常比在高压灭菌器中观察到的均匀程度要低得多, 可能为±15℃或更多。低水准的去热原烘箱的温度范围可能更大。温度分布测量在评估烘箱变更时可能很有价值。

Empty Temperature Distributionin Tunnels

隧道空载温度分布

While these studies are oftendone, they are actually of limited value. Unloaded depyrogenation tunnels willalways produce far more variability in temperature distribution than will afully loaded tunnel. Therefore, for depyrogenation tunnels, tempera-turestudies under fully loaded conditions only are indicated. Important to theproper operation of the dry heat tunnel is the establishment of the requiredair flow balance between the tunnel and the adjoining areas. Improper air flowcan cause un-even heating across the load being processed. The temperaturedistribution measurement may be of value in the evaluation of changes to thetunnel.

虽然这些研究往往是做的, 但实际上价值有限。去热原隧道的空载温度分布变化总是远远大于隧道满载时。因此, 对于去热原隧道, 只规定了在满载条件下的温度研究。对干热隧道的正常运行很重要的是在隧道和毗邻地区之间建立所需的气流平衡。不适当的气流会导致在正在处理的负载中不均匀加热。温度分布测试在评价隧道变更方面可能很有价值。

Component Mapping

部件热穿透

The ability of dry heat topenetrate load items and to bring them to the required temperature should bedetermined.

应确定干热穿透负载物品并将其提高到所需温度的能力。

Load items that are complex,of significant mass, with enclosed volumes and product contact surfaces thatmust be depyrogenated, should be subjected to component mapping to determineinternal cold spots. All load items should be prepared, wrapped (if that is thepractice), and oriented in a manner consistent with how they will be processed.Glass typically enters the depyrogenation process (whether tunnel or oven) wetand must be evaluated wet to properly determine the effect on overall thermalinput. Mapping of glass components to be processed in tunnels is not necessary;all monitoring of temperature in tunnels is accomplished with probes in contactwith the bottom of the container.

如装载复杂、质量大、带有封闭容积和产品接触面的物品, 应进行组件温度分布, 以确定内部冷点。应准备所有的装载，包装 (如适用), 并以与处理方式一致的方式进行。玻璃通常以湿的状态进入去热原过程 (无论是隧道还是烘箱) , 应进行评估, 以适当确定对整体热输入的影响。没有必要对隧道处理玻璃物品进行温度分布；隧道内的所有温度测试都是通过与容器底部接触的探头完成的。

Load Mapping in Ovens

烘箱负载温度分布

Fixed loading patterns arenecessary in oven depyrogenation because of the limited heat capacity of theair; fully packed conditions because of their greater mass ordinarily result inthe best process temperature uniformity. Load mapping assures that items placedthroughout the load attain the desired depyrogenation conditions. Identificationof cold zones within the oven should be established during depyrogenation cycledevelopment. Information from the load mapping is used to adjust cycle timingto assure appropriate efficacy across the entire load. It may be possible tovalidate maximum and minimum loads (as determined by either the number of itemsor their mass).

由于空气的热容量有限, 在烘箱去热原过程中需要固定的装载模式，满载条件, 因为它们的质量更大, 通常会产生最佳的工艺温度均匀性。负载温度分布可确保放置在整个负载中的物品达到所需的去热原条件。在去热原程序的开发过程中, 应确定烘箱内的冷区。负载温度分布的信息用于确定程序时间, 以确保在整个负载均具有适当的效果。可以验证最大和最小装载 (通过物品数量或其质量决定)。

FD is calculated from thetemperature data at all monitored locations within the load pattern.

FD是根据负载模式中所有被测试位置的温度数据计算得出的。

Load Mapping in Tunnels

隧道负载温度分布

Load mapping can be assessedusing sets of calibrated sensors (i.e., trailing or wireless temperaturesensors) positioned with-in the glass pack as it moves through the tunnel.Temperature sensors should be placed into direct contact with the glass item atthe bottom of the container. Temperature measurements should be made on theleading edge, the middle (highest densi-ty), and the trailing edge of the glasspack across the width of the conveyor belt. There should be NLT 5 temperature sensorspositioned across the belt in each section of the load. FD iscalculated from the temperature data at all monitored locations. Studies shouldbe performed using all container sizes to determine the lowest FD locations.The FD results can be used to sup-port the selection of containers/conditionsto be evaluated in the confirmation studies (see below). There is norequirement to perform temperature heat distribution measurements during thesestudies.

负载温度分布的评估可以使用玻璃瓶中放置一组经过校准的传感器 (即有线或无线温度传感器)并通过隧道来进行。温度传感器应与容器底部的玻璃物品直接接触。温度测量应在玻璃瓶堆的前缘、中间 (最高密度) 和后缘上覆盖整个隧道宽度。在负载的每个部分, 网带上应放置不少于 5温度传感器。FD是根据所有被测试位置的温度数据计算的。应使用所有尺寸的容器进行研究, 以确定最低的FD位置。FD结果可用于支持在确认研究中评估的容器/条件的选择 (见下文)。在这些研究中, 不需要进行温度分布测试。

Confirmation of Depyrogenation

去热原的确认

The materials/glass componentsto be depyrogenated should be assessed for their incoming endotoxin contentprior to the validation study. This would include glass as received andimmediately after washing. All tested materials should be handled and preparedusing defined procedures. Materials and glass prepared in the same manner are usedin the depyrogenation validation studies. The addition of challenge material tothe load items, including a requirement to demonstrate a 3-log reduction, maynot be required if time and temperature studies consistently indicate thatdepyrogenation conditions are met. Tempera-ture monitoring as described abovemust be done simultaneously with the depyrogenation confirmation studies. Theconfir-mation studies should be performed at reduced time-temperatureconditions from those utilized in routine processing and deliverlower FD results when compared to those determined in the mapping studies andare considered “worst case” confirmation of depyrogenation process efficacy.There is no requirement to perform temperature heat distribution measurementsdur-ing these studies.

在验证研究之前, 应评估待处理的材料/玻璃物质的内毒素含量。这包括验收入库和清洗结束后的玻璃瓶。所有挑战的材料都应使用规定的程序进行处理和准备。以同样的方式制备的材料和玻璃被用于去热原验证研究。如果时间和温度研究表明持续达到去热原条件, 则可能不需要在负载物品中添加挑战材料, 包括要求证明减少 3-log。上述温度测试必须与去热原确认研究同时进行。确认研究应在低于日常处理的时间温度条件下进行，并给出比温度分布研究更低的FD值，被认为去热原过程效果确认的"最坏情况"。在这些研究中不需要进行温度分布测试。

OVENS

烘箱

A minimum of five (5) samplesshould be taken in proximity at NLT 10 temperature-monitored locations(including those determined to be the coldest from the oven load mapping study)in the oven and tested for endotoxin content post-process-ing. The process isconsidered acceptable if the amount of endotoxin per sample is NMT 0.1 EU.

在烘箱中的不少于10个温度测试点 (包括从烘箱负载温度分布研究中确定的最冷点) 附近至少应采集5个样品, 并检验其处理后的内毒素含量。如果每个样品的内毒素量≤0.1EU, 则该工艺被认为是可以接受的。

TUNNELS

隧道

A minimum of five (5) samplesshould be taken in proximity to each monitored position within the tunnel load(including those determined to be the coldest from the tunnel load mappingstudy) and tested for endotoxin content post-processing. The process isconsidered acceptable if the amount of endotoxin per sample is NMT 0.1 EU.

应在隧道负载内每个测试点附近至少采集5个样本(包括隧道负载温度分布研究中确定的最冷点)，并检验其处理后的内毒素含量。如果每个样品的内毒素量≤0.1EU, 则该工艺被认为是可以接受的。

FDA警告信中涉及的OOS事件汇总

2018-11-20 10:11:00 +0800

•贵公司没有对OOS结果进行识别、调查和报告；

•贵公司未能彻底调查OOS结果就放行原材料和产品；

•贵公司在多个场合下没有对拒收批次进行有效的调查或实施任何预防措施；

•贵公司未能对在线pH值超标进行根源调查；

•贵公司未能及时的决定和实施CAPA，防止偏差或OOS的再次发生。

•贵公司没有按标准进行100%目视检查就放行了多批的制剂产品。

•贵公司进行片剂的有关物质分析时反复测试，仅报告合格的使用新样品检测的数据出具分析证书（COA）。

•贵公司使用不同的高效液相色谱法处理检测数据。不记录所有的测试结果和没有对出现的OOS进行调查。

•调查员发现你们公司放行到美国市场的特定批次，没有放行标准和也没有进行适当调查。

•你们对某OOS进行回顾性调查，认定根源是仪器通信错误。然而你们对峰分叉裂并没有分别用标准品和空白注射来论证，你们没有解释什么原因引起的峰分叉。

•第12个月的稳定性检品测试，结果不符合标准，贵公司不重视稳定性OOS调查，而是选择性地使用合格结果出具报告。

•贵公司没有对最初的OOS数据进行调查，仅使用重复检测的合格数据放行了某API，并用于制剂生产。

•第2个月的稳定性检测，在色谱图中出现显著的未知峰却没有进行调查。

•三批API原料的有关物质超标，贵公司选择性使用合格的复测值，没有对最初的OOS数据进行调查，并将这些API用于13个批次的制剂生产。

•你们进行了回顾性调查，假设OOS的根源分别是样品稀释错误、HPLC自动进样器注入误差、使用了污染小瓶等。然而，你们的回复是不充足的，理由是你们的回顾调查缺少原始数据支持或没有科学证据来支持你们的假设。

·在前面的各种调查中，你们没有确认真正的根源，所以你们的纠正行动不能防止问题的再次发生。

· 你们公司不能调查和报告OOS结果，而是随后第二天你们用新的样品进行复测，丢弃OOS的数据（包括改变样品称量数据、样品溶液），取合格数据出具报告。

·在检查中，你们的化验员也承认从数据库中删除过2013年1月前的没有进行调查的不合格和/或OOS电子数据。

· pH不合格和比重不合格，你们没有进行调查就放行了产品。而且你们的QA经理说这不会影响药品疗效。你们的说法没有证据来支持。

•贵公司没有对所有的OOS进行充分调查，必要时需对留样进行检测。

•OOS调查和偏差调查所采取的纠正行动没有覆盖到相关的所有批次，你们没有发现真正的根源。因此，你们采取的行动不能防止问题的再次发生。

•你们公司没有报告和调查OOS结果。而是随后第二天使用一组新样品溶液复测，将不合格数据丢弃，用合格数据出具报告。

FDA实验室审计常见缺陷分析及实验室超标事件（OOS）调查

2018-11-20 09:46:00 +0800

一、 FDA 在新药申报现场审计及其他 GMP 审计中发现的主要实验室控制缺陷：

　（一）没有建立科学可靠和适当的标准，以确保药物符合鉴别、含量、质量及纯度标准。
　（二）没有验证分析方法的准确度、灵敏度、专属性和重现性等。新药申报中的分析方法必须进行验证并有相关文件记录验证结果。
　（三）建立的规范、标准、取样计划、测试程序或实验室控制程序没有被很好的执行或在执行时没有记录。
　　一种情况是企业在执行的过程中使用已申报的测试方法没有达到预期的结果，于是重新更改了这个方法，但没有重新申报。
　　另一种情况是分析员在做实验的时候自己做了变化而没有任何纪录。
　（四）没有按照已经制定的书面程序中所规定的合适频率对仪器进行较正，或当仪器准确度或精确度超标时，没有采取适当的纠正措施。如果仪器校正的结果超标，非常重要的一步就是要调查用这个仪器测试的产品会不会存在质量的隐患，会不会有不准确的结果。
　（五）对于质量控制部门的职责或程序没有成文，或者没有被执行。典型的质量控制部门的职责就是批准标准、程序，并对任何异常事件进行调查。
　（六）在不合格批调查方面，对预料之外的偏差 / 某些批次产品或其组分不符合标准的情况的调查没有覆盖与该异常事件相关的同一产品的其它批次或其他品种。即使结果认可被拒绝，对超标事件进行调查还是很有价值的，可以判断是不是影响到其它的相关批次。如果结果超标了，就要确定它的根本原因。这个原因有助于评价相关批次，即使这些相关批次结果都是在这个标准范围之内，但还是得重新评价结果是否可信。
（七）药品出厂前的测试和释放没有适当的实验室判定程序，以确保药品能最终满足产品质量标准。
二、实验室检验超标事件（ OOS ）调查程序。
　　虽然 FDA 一直在强调实验室超标情况调查的问题，但是在这个问题上还是有很多缺陷项目。 FDA 对此问题的警告信主要是因为企业出现了超标事件以后没有通过调查找到超标的根本原因而否定了该结果，而且报告时选择性地挑选数据，而不是把完整实际的结果报告出来。
　　必须对实验室异常事件或超标结果进行调查以确定其原因。调查行为应以书面形式如调查报告进行记录。理想的报告应该是包括完整的调查，如调查记录、相关证据、调查结论、预防和整改措施，以防事件再次发生。因此要求企业的实验室都要有完整的 OOS 调查程序，包括如何调查超标结果以及如何拒绝超标结果。
　　实验室超标结果的定义是产品质量指标测试中超出已经建立的可接受标准的单个或一系列结果。任何一个实验室必须要有一个批准的程序来对实验室超标结果进行调查。在丢掉这个实验溶液之前要进行初始调查来评估数据的准确性。具体调查内容包括回顾程序、设备、人员、操作过程以及任何文件记录和测试的证据（如移液管、烧瓶等等），也就是实验所用到的东西都要放在原处，不要毁坏这些证据。
　　 1. 对程序进行调查的时候要确认测试程序得以正确执行；确认用到的试剂和标准品的配制都是正确的，并且是在有效期以内；确认样品的称量、测试量和稀释度都是准确的；确认测试方法通过验证并得到执行。
　　 2. 对于设备的调查就是要检查设备是否工作正常，是否在校正期限以内。这要通过检查设备校正纪录来检查维护保养是不是按照设定的程序在做，是不是每天在校准。然后检查系统的适用性、选择性、灵敏度、重复性等等。
　　 3. 对样品完整性进行测试，要确认测试的时效性，样品时间是不是在规定储存样品期限以内，还有样品的储存条件即样品是不是对光敏感，或是对湿敏感，或是有一定时间要求，时间放长了是否会变性。检查样品配制的方法是否适当。还有对照品的检查应包括对照品是不是在规定的有效时间内，对照品本身纯度是不是标示的纯度以及储存的情况。还有就是储备液通常准备得比较早，这会不会超过存放时间。最后是分析人员培训的问题。
　　经过初步调查，回顾了所用的程序、设备、人员等等。初始调查做出的假设结论可以通过原样品溶液重新进样来判断。例如：重新进样能提供强有力的证据证明是否是仪器而不是样品或制样过程导致了问题的发生。举个例子如果标准品的纯度是有问题的，就可以再用新的标准品来测定原液，从而得到一个有效结果。再举个例子如果结果是 HPLC 操作的问题，就可以用原液重新进样来判定当初得到的是一个无效结果，从而否定样品超标的结果。或者发现使用的容量瓶是错误的，如果使用 100ml 的容量瓶但实际上应该使用 125ml 的容量瓶，这个结果很显然就要被拒绝。
　　对制剂进行进一步的成分提取能够确定原分析过程中是否已经完全提取了该制剂单位中的有效成分（以供测试）。不完全的提取会导致测试结果无效。如果在提取过程中发现有更多成分提取出来，那么原来结果显然要被拒绝。
　　有明显证据表明存在实验室错误时，原测试结果应作为无效结果处理。没有明显证据表明存在实验室错误时，应按照已建立的调查程序展开全方位调查，以确定引起预料外结果的原因。
　　如果这样的初步调查没有发现明显的实验室错误，那么按照每一个企业自己的调查程序进行全面调查来确定这个结果。实验室调查阶段常用方法：
　　 1) 从原来取的样品中再取一个部分进行重新测试。
　　 2) 在这个批次里面重新取样再进行测试
　　 3) 用统计学的方法进行离群值的检验。
　　重新测试前应起草针对该特定异常事件 / 结果超标事件的测试方案并得到批准，以便根据这个结果能判断是否合格。这个方案要事先定好，不能等结果出来之后再讨论。
　　一个重新测试的方案应包括以下内容：进行调查性测试或重新测试的有效理由；合适的审批程序；对样品（包括其重复制样）进行的测试次数；预先设定的可接受标准；指定的测试执行人员。
　　重新测试应使用和原样品同源的样品，应在科学可靠的判断基础上作出重新测试的决定。通常不建议由原来的测试人员来进行重新测试，最好能更换检验员。
　　允许进行重新测试的情况包括调查发现设备故障导致了 OOS 和调查发现样品配制 / 稀释问题导致了 OOS 两种。如果调查发现是样品的配置和稀释的问题，那么通过重新测试原来的样品就可以判定超标的结果是一个离群值，结果可以被拒绝。
　　重新取样的概念包括对取自该批产品的新样本进行的分析。如果调查结果表明原测试样品不能代表该批产品质量，则应重新取样进行测试。
　　对结果进行平均会掩盖各单独结果之间的差异，因此除非方法或程序要求只取平均值，所有的单个结果均应反映在报告中。举个例子如果得到 60 个结果，里面只有一到两个是超标的，而且超标结果是被证实的，但是取平均值的时候就被掩盖了。对结果进行平均不适用于粉末混和、混合均匀度和含量均匀度的测试，通常希望通过均匀度的测试来反映不同部位取样有一定的均匀性，但取平均值的时候容易掩盖均匀性。当缺乏文件记录证明存在分析错误时，合格结果并不具有比超标结果更高的可信度。在对含量测定的结果进行平均时，所有单个结果必须符合标准。
　　对实验室结果超标事件进行离群值检验时，应预先确定可能进行的离群值检验，并在相关的数据解释 SOP 中明确规定。程序中应规定取得统计意义所需的结果数量。离群值检验适用于具有高波动性的含量测试，例如生物制剂含量测试。离群值检验不适用于波动相对较小的化学测试。离群值检验不适用于溶出度测试或均匀度测试等评估产品质量波动性的测试。
　　对实验室结果超标事件调查作出结论：若调查揭示的原因清楚地表明实验室存在缺陷，则测试结果无效；若调查表明引起 OOS 结果的因素会影响批次产品的质量，并且确认 OOS 结果有效，则可认为该批次产品没有达到质量标准而不得被释放；对于无结论的调查没有揭示出超标的原因，也不能确认超标的结果到底是不是有效，那么就要在批次记录中应当保留原测试结果，并在决定是否释放该批次产品时进行全盘考虑。
　　若异常事件 / 超标结果不能归因于实验室，则调查应扩展至生产区域。对所有确认的有效的超标结果均要求进行生产过程调查。
问题问答
1.在初始调查中无法找到实验室结果超标事件的根本原因，希望能介绍一些实用的方法以助于调查。
在实验操作过程中要确保所做的每一步都留下证据，这样在出现实验室结果超标事件时方便调查。比如在实验过程中保留好所有移液管、容量瓶，这样就可以方便确认是否有错误使用。但在很多情况下查找根本原因很困难，但是通过多次取样，而且取样的量比较多，能保证它有代表性及符合均一度的要求。多次取样的结果如果是好的，也可以说明当时的结果不对。通过标准品的反映上来看，如果标准品的峰值和以前测试的过程中标准品的反映有很大不同也可以判断标准品有问题。
2.对于 GC, HPLC 适应性测试， FDA 有什么具体要求？
与 USP 描述的相同， FDA 要求测试拖尾因子、理论塔板数等等。 FDA 对 HPLC 重复性试验的进样要求是进 5 针标准品，计算 RSD ， RSD 应符合相应的要求。
3.实验室里常用仪器如 IR 、 HPLC 、 GC 、 UV 等的校正频率？
正规的仪器校正一般可能一年两次或一年一次， HPLC 每年做一次完整的校正，但是天平每季度做一次。校验的频率有时要更频繁，比如 UV 要每个月做一次校验，使用标准溶液对照。但校正还是要每年一次或两年一次，这要根据系统的运行情况和以前的历史数据来进行调整。也可以根据仪器的使用频率，仪器本身是天天在使用还是一个月只用一次，这些具体情况都不一样。根据上述情况可以制定校验程序，但一旦制定就必须执行。对校正频率没有严格的要求，要看仪器的历史数据及这台仪器本身是否稳定。
如果校正过程中出现 OOS 超标，就要进行调查，可能要适当增加校正频率，同时要分析判断这台仪器所测试的产品有没有影响。
4.含量测定中 USP 要求 UV 测试，但效果不好， HPLC 能不能替代 UV ？
USP 里有一个章节介绍做分析方法的对照，自己制定可以证明 HPLC 和 UV 的结果一致的方案，如果验证方案结果能确定这一点也可以使用 HPLC 的方法。如果能证明两个方法是等同的，其实企业内部可以用 HPLC 进行内部释放及内部控制。但是产品出口的时候，对方测试方法一定是用 USP 上的方法来确认产品是否合格。
5.是否要考察工作标准品的稳定性？
工作标准品的稳定性是要进行考察，要制定程序定期考察这个工作标准品是否保持这个纯度。
6.工作标准品的制备有哪些方面的要求？
制备标准品主要由产品本身的性质来决定，没有一个通用的方法，但 FDA 要求工作标准品要达到一定的浓度。
7.实验室对样品的流转如何进行控制？
样品进入实验室以后通常应有一个固定的地方来存放样品，然后在收样登记单上记录送样人及收样人。在大的实验室通常会使用实验室信息管理系统，通过这个系统能很清楚地记录样品在实验室里整个流程管理。
8.FDA 检查中发现企业的 HPLC 条件中，流动相比例发生变化，是否在变更前应先备案？
流动相的变化可能影响两个方面：一个就是有效成分和降解成分的分离度发生变化；另外就是保留时间发生变化，通常可能允许有 10% 的变动。但是如果流动相比例变化使 HPLC 的图谱都发生了很大的变化，就需要申报。如果变化不是很大，能确保分离度和保留时间与原来基本差不多，就没问题。因此企业要先评估这一点。
9.介绍中提到的 “OOS 的重新测试不应由原测试人员进行 ” 是基于什么考虑的？平时操作中认为还是由原测试人员重测比较好（重现性较好），除非原测试人员有操作不当或失误。
重测的目的主要不是证明实验人员之间差异的问题，而是证明实验结果是不是超标。通过另外一个人来做实验也可以看出这个实验人员的培训情况和操作情况。 特别需要找某方面原因的时候可以由同一个测试人员来做，这主要依据调查的内容和调查的原因。
10.如果实验室 OOS 调查无结果，而且生产过程的调查也未发现异常，这批药品如何处理？
这可能会有不同情况，如果不能得出结论，就需要重新测试。如果重新测试的结果超标，那么这批药品肯定要被拒绝。如果开始的时候超标，但是能证明后面结果是好的，这批产品也可以被接受。有时候根本原因找不到，结果也可以被接受。但那些情况可以拒绝？不同情况，处理方法都会不一样。 更多的交流可以进入QQ群：20050507

Guideline on the quality of water for pharmaceutical use Draft 制药用水质量指南草案

2018-11-17 09:38:00 +0800

Executive summary

This guideline replaces the Note for Guidance on quality of water for pharmaceutical use (CPMP/QWP/158/01, EMEA/CVMP/115/01) originally adopted in May 2002, and the CPMP Position Statement on the Quality of Water used in the production of Vaccines for parenteral use (EMEA/CPMP/BWP/1571/02 rev.1).

The note for guidance has been updated to reflect the following changes in the European Pharmacopoeia:

revised monograph for Water for Injections (0169) allowing the possibility to use methods other than distillation for producing water of injectable quality;
new monograph for Water for preparation of extracts (2249);
suppression of the monograph for Water, highly purified (1927).

1.Introduction (background)

Water is one of the major commodities used by the pharmaceutical industry. It may be present as an excipient or used for reconstitution of products, during synthesis, during production of the finished product or as a cleaning agent for rinsing vessels, equipment, primary packaging materials etc.

Different grades of water quality are required depending on the different pharmaceutical uses. Control of the quality of water, in particular the microbiological quality, is a major concern and the pharmaceutical industry devotes considerable resource to the development and maintenance of water purification systems.

The European Pharmacopoeia (Ph. Eur.) provides quality standards for grades of water for pharmaceutical use including Water for Injections (WFI), Purified Water and Water for preparation of extracts.

Until April 2017, the production of Water for Injections (WFI) had been limited to production by distillation only. Following extensive consultation with stakeholders, the Ph. Eur. monograph for Water for Injections (0169) was revised in order to allow the production of WFI by a purification process equivalent to distillation, such as reverse osmosis coupled with appropriate techniques such as electro- deionisation, ultrafiltration or nanofiltration. The revised monograph was published in the Ph. Eur. Supplement 9.1 and became effective on 1 April 2017.

This change brings the Ph. Eur. more closely in line with the US Pharmacopeia and the Japanese Pharmacopoeia, allowing production of WFI by distillation or by a purification process proven “equivalent or superior to distillation”, and “by distillation or by reverse osmosis and/or ultrafiltration”, respectively.

In addition, the Ph. Eur. Commission has adopted a new policy for the test for bacterial endotoxins, reflected in the revision of general chapter 5.1.10 Guidelines for using the test for bacterial endotoxins and the general monograph for Substances for pharmaceutical use (2034). As a consequence, new monographs for substances for pharmaceutical use will no longer include the test for bacterial endotoxins (with possible exceptions). This aspect is now covered by the general monograph, which includes recommendations for establishing limits and information on how to evaluate the pyrogenicity of substances and where, according to the monographs on Parenteral preparations (0520) and Preparations for irrigation (1116), the requirements apply to the finished product.

The opportunity has also been taken to update terminology and requirements to reflect current expectations.

2.Scope

This document is intended to provide guidance to the industry on the pharmaceutical use of different grades of water in the manufacture of active substances and medicinal products for human and veterinary use and should be considered for new marketing authorisation applications, as well as any relevant variation application to existing marketing authorisations.

This guidance also applies to Advanced Therapy Medicinal Products (ATMPs). Where applicable, guidance is provided to include preparation of critical starting materials such as viral vectors and on cell based medicinal products where terminal sterilisation is not possible. For additional specific guidance for Advanced Therapy Medicinal Products, applicants and manufacturers are advised to consult the EC guidelines on Good Manufacturing Practice (GMP) specific to Advanced Therapy Medicinal Products (ATMPs).

Where relevant, the principles of this guideline may also be applied to investigational medicinal products.

This guidance is not intended to cover situations where medicinal products are prepared extemporaneously or where preparations are reconstituted/diluted with water prior to use by a pharmacist (e.g. water for reconstituting oral antibiotic mixtures, water for diluting haemodialysis solutions) or in the case of veterinary products, by the user (e.g. sheep dips).

This guideline complements the “Questions and answers on production of water for injections by non- distillation methods – reverse osmosis and biofilms and control strategies EMA/INS/GMP/443117/2017 GMP/GDP Inspectors Working Group” which has been published following the implementation of the revised monograph for Water for Injections (0169) and it is intended that the guideline and Q&A should be read together.

3.Legal basis

This guideline has to be read in conjunction with the introduction and general principles sections 4&5 of Annex I to Directive 2001/83/EC and the introduction and general principles section 2&3 of Annex I to Directive 2001/82/EC.

4.Requirements of the European Pharmacopoeia

The European Pharmacopoeia provides quality standards for the following grades of water:

Water for Injections
Purified Water
Water for preparation of extracts

4.1.Potable Water

Potable Water is not covered by a pharmacopoeial monograph but must comply with the regulations on water intended for human consumption of a quality equivalent to that defined in Directive 98/83/EC, or laid down by the competent authority. Testing should be carried out at the manufacturing site to confirm the quality of the water. Potable water may be used in chemical synthesis and in the early stages of cleaning pharmaceutical manufacturing equipment unless there are specific technical or quality requirements for higher grades of water. It is the prescribed source feed water for the production of pharmacopoeial grade waters.

4.2.Water for Injections (WFI)

Water for Injections (WFI) is water for the preparation of medicines for parenteral administration when water is used as a vehicle (water for injections in bulk) and for dissolving or diluting substances or preparations for parenteral administration (sterilised water for injections).

For a detailed description of the production and control of Water for Injections refer to Ph. Eur. monograph 0169. It should be noted that when reverse osmosis is to be introduced at the local manufacturing site, notice should be given to the GMP supervisory authority of the manufacturer before implementation as described in the Compilation of Community Procedures on Inspections and Exchange of Information.

4.3.Purified Water

Purified Water is water for the preparation of medicines other than those that are required to be both sterile and apyrogenic, unless otherwise justified and authorised.

Purified Water which satisfies the test for endotoxins described in Ph. Eur. monograph 0008 may be used in the manufacture of dialysis solutions.

For a detailed description of the production and control of Purified Water refer to Ph. Eur. monograph 0008.

4.4.Water for preparation of extracts

Water for preparation of extracts is water intended for the preparation of Herbal drug extracts (0765) which complies with the sections Purified water in bulk or Purified water in containers in the monograph Purified water (0008), or is water intended for human consumption of a quality equivalent to that defined in Directive 98/83/EC which is monitored according to the Production section described in the monograph.

For a detailed description of the production and control of Water for preparation of extracts refer to Ph. Eur. Monograph 2249.

5.Quality of Water for Pharmaceutical Use

Validation and qualification of water purification, storage and distribution systems are a fundamental part of GMP and form an integral part of the GMP inspection.

The grade of water used at different stages in the manufacture of active substances and medicinal products should be discussed in the marketing authorisation application. The grade of water used should take account of the nature and intended use of the finished product and the stage at which the water is used.

The following tables provide some general examples for guidance:

5.1.Water present as an excipient in the final formulation

Water is the most commonly used excipient in medicinal products: the minimum quality of water selected depends on the intended use of the product, according to a risk based approach to be applied as part of an overall control strategy.

Table 1 summarises the main categories of sterile products. WFI is required for those products intended for parenteral administration and this includes solutions for haemofiltration and haemodiafiltration, and peritoneal dialysis.

Sterile ophthalmic, nasal/ear and cutaneous preparations should be prepared using materials (water) designed to ensure sterility and to avoid the introduction of contaminants and the growth of micro- organisms. According to the risk assessment, this could require the use of water of higher quality than purified water.

Table 1: Sterile Medicinal Products
Sterile medicinal products	Minimum acceptable quality of water
Biologics (including vaccines and ATMP)	WFI
Parenteral	WFI
Ophthalmic (excluding ATMP)	Purified Water
Haemofiltration Solutions Haemodiafiltration Solutions	WFI
Peritoneal Dialysis Solutions	WFI
Irrigation Solutions	WFI
Nasal/Ear Preparations	Purified Water
Cutaneous Preparations	Purified Water

Table 2 summarises the main categories of non-sterile dosage forms. With the exception of non-sterile vaccines for non-parenteral use and some nebuliser preparations, Purified Water is the acceptable grade of water for all non-sterile products.

Table 2: Non-sterile Medicinal Products
Non-sterile medicinal products	Minimum acceptable quality of water
Vaccines for non-parenteral use	Purified Water ^*
Oral Preparations	Purified Water
Nebuliser Solutions	Purified Water ^**
Cutaneous Preparations	Purified Water ^***
Nasal/Ear Preparations	Purified Water
Rectal/Vaginal Preparations	Purified Water

^* WFI is recommended in order to ensure the vaccines’ safety and product quality (avoid introduction of undesirable microorganisms in the finished product formulation) unless otherwise justified (i.e. for some non-sterile veterinary vaccines for non-parenteral use, purified water might be accepted).

^** In certain disease states (eg. cystic fibrosis), medicinal products administered by nebulisation are required to be sterile and non-pyrogenic. In such cases, WFI should be used.

^*** For some products such as veterinary teat dips, it may be acceptable to use potable water where justified and authorised taking account of the variability in chemical composition and microbiological quality.

5.2.Water used during manufacture of active substances and medicinal products excluding water present as an excipient in the final formulation

The acceptable grade of water will depend heavily on the stage at which it is to be used during manufacture, the subsequent processing steps and the nature of the final product, according to a risk based approach to be applied as part of an overall control strategy.

Table 3 summariseS the minimum acceptable quality of water for the manufacture of active substances.

Table 3: Water used during the manufacture of Active Substances (AS)
Type of manufacture	Product requirements	Minimum acceptable quality of water
Synthesis of all intermediates of AS prior to final isolation and purification steps	No requirement for sterility or apyrogenicity in AS or the pharmaceutical product in which it will be used.	Potable Water ^*
Fermentation media	AS is intended for manufacturing of chemical entities (i.e. semi-synthetic products, antibiotics).	Potable Water ^*
Fermentation media and cell culture media	AS is intended for manufacturing of biologics (i.e. vaccines and recombinant biologicals).	Purified Water
All steps including fermentation media, cell culture media, initial purification, final isolation and purification.	AS is intended for manufacturing of ATMPs. Also applicable to starting materials such as viral vectors intended for the manufacture of ATMPs.	WFI
Extraction of herbals	No requirement for sterility or apyrogenicity in AS or the pharmaceutical product in which it will be used	Water for preparation of extracts ^**
Any step excluding final isolation and purification (e.g. fermentation, initial purification)	AS is biological and intended for parenteral use (excluding ATMP).	Purified Water
Final isolation and purification	No requirement for sterility or apyrogenicity in AS or the pharmaceutical product in which it will be used.	Potable Water ^*
Final isolation and purification	AS is not sterile, but is intended for the preparation of non-sterile vaccines for non-parenteral use.	Purified Water
Final isolation and purification	AS is not sterile, but is intended for use in a sterile, non-parenteral product.	Purified Water
Final isolation and purification	AS is sterile and not intended for parenteral use.	Purified Water
Final isolation and purification	AS is not sterile, but is intended for use in a sterile, parenteral product.	Purified Water ^***
Final isolation and purification	AS (biological) is in solution, not sterile, but is intended for use in a sterile, parenteral product.	WFI
Final isolation and purification	AS is sterile and apyrogenic	WFI
Final purification	AS is biological and intended for parenteral use.	WFI

^* Purified Water should be used where there are technical requirements for greater chemical purity.

^** Refer to the monograph 2249 “Water for preparation of extracts”.

^*** Appropriate specifications have to be set for endotoxins and specified micro-organism testing of the active substance as per the relevant Ph. Eur. chapters.

Table 4 summarises the acceptable quality of water for the manufacture of sterile and non-sterile medicinal products.

Table 4: Water used during manufacture of medicinal products but not present in the final formulation
Manufacture	Minimum acceptable quality of water
Granulation	Purified Water ^*
Tablet coating	Purified Water
Used in formulation prior to non-sterile lyophilisation	Purified Water
Used in formulation prior to sterile lyophilisation	WFI

^* For some veterinary premix products eg. granulated concentrates it may be acceptable to use potable waterwhere justified and authorised taking account of the variability in chemical composition and microbiological quality.

5.3.Water used for cleaning/rinsing of equipment, containers and closures

Washing procedures of the equipment, primary containers and closures normally fall within the field of GMP and are not described routinely in the MA dossier, but may, in certain circumstances, be requested by the competent authority.

In general, the final rinse used for equipment, containers/closures should use the same quality of water as used in the final stage of manufacture of the AS or used as an excipient in a medicinal product.

Table 5 summarises the acceptable quality of water used for cleaning/rinsing of equipment, containers/closures for all medicinal products.

Table 5: Water used for cleaning/rinsing.
Cleaning/Rinsing of Equipment, Containers, Closures	PRODUCT TYPE	Minimum Acceptable quality of water
Initial rinse	Intermediatesand AS	Potable Water
Final rinse	AS	Use same quality of water as used in the AS manufacture
Initial rinse including CIP ^* of equipment, containers and closures, if applicable.	Medicinal products – non sterile	Potable Water
Final rinse including CIP* of equipment, containers and closures, if applicable.	Medicinal products – non sterile	Purified Water or use same quality of water as used in manufacture of medicinal product, if higher quality than Purified Water
Initial ^** rinse including CIP ^* of equipment, containers and closures, if applicable.	Sterile products	Purified Water
Final rinse ^*** including CIP ^* of equipment, containers and closures, if applicable.	Sterile non-parenteral products	Purified Water or use same quality of water as used in manufacture of medicinal product, if higher quality than Purified Water
Final rinse ^*** including CIP ^* of equipment, containers and closures, if applicable.	Sterile parenteral products	WFI

^* CIP = Clean In Place

^** Some containers, e.g. plastic containers for eyedrops may not need an initial rinse, indeed this may be counter-productive since particulates counts could be increased as a result. In some cases e.g. blow-fill-seal processes rinsing cannot be applied.

^*** If equipment is cleaned with diluted detergents or/and dried after rinsing with diluted alcohol, the alcohol or the detergent should be diluted in water of the same quality as the water used for the final rinse.

References

1.Note for Guidance on Quality of water for pharmaceutical use (CPMP/QWP/158/01- EMEA/CVMP/115/01).

2.Ph. Eur. monograph “Water for Injections” (0169).

3.Ph. Eur. monograph “Water for preparation of extracts” (2249).

4.Ph. Eur. monograph “Water, purified” (0008).

5.Ph. Eur. monograph “Parenteral preparations” (0520).

6.Ph. Eur. monograph “Preparations for irrigation” (1116).

7.Ph. Eur. monograph “Substances for pharmaceutical use” (2034) .

8.CPMP Position Statement on the Quality of Water used in the production of Vaccines for parenteral use(EMEA/CPMP/BWP/1571/02 Rev.1).

9.ICH Q9 (Quality risk management), EMA/CHMP/ICH/24235/2006.

10.Questions and answers on production of water for injections by non-distillation methods – reverse osmosis and biofilms and control strategies EMA/INS/GMP/443117/2017 GMP/GDP Inspectors Working Group.

11.Ph. Eur. chapter 5.1.10 “Guidelines for using the test for bacterial endotoxins”

12.Compilation of Community Procedures on Inspections and Exchange of Information, (EMA/572454/2014).

==================================================

以下为软件翻译，仅供参考

执行摘要

该准则取代了最初于2002年5月通过的“药品用水质量指导说明”(CPMP/QWP/158/01、EMEA/CVMP/115/01)和“CPMP关于生产肠外使用疫苗所用水质量的立场声明”(EMEA/CPMP/BWP/1571/02 Rev.1)。

指南说明已经更新，以反映“欧洲药典”中的以下变化：

经修订的“注射用水专著”(0169)，允许使用蒸馏法以外的其他方法生产可注射质量的水；

编写萃取物的水的新专著(2249)；

“抑制水”专著，高度净化(1927年)。

1.导言(背景)

水是制药业使用的主要商品之一。它可以作为辅料或用于产品的重组，在合成过程中，在成品的生产过程中，或者作为清洗容器、设备、初级包装材料等的清洗剂。

根据不同的药物用途，需要不同的水质等级。水的质量，特别是微生物质量的控制是一个主要问题，制药工业将相当多的资源用于水净化系统的开发和维护。

欧洲药典(Ph.EUR.)提供药品用水等级的质量标准，包括注射用水(WFI)、纯净水和制备提取物的水。

到2017年4月，注射用水的生产仅限于蒸馏生产。在与利益攸关方广泛协商后，欧盟博士。修订了“注射用水专著”(0169)，以便通过类似蒸馏的净化工艺，如反渗透，再加上适当的技术，如电去离子化、超滤或纳滤，生产WFI。修订后的专著发表在欧盟博士期刊上。补编9.1，2017年4月1日生效。

这一变化带来了欧盟博士。更符合“美国药典”和“日本药典”，允许通过蒸馏或经证明“优于蒸馏”和“蒸馏或反渗透和/或超滤”的净化工艺生产WFI。

此外，欧盟博士。委员会通过了一项新的细菌内毒素检查政策，这反映在修订第5.1.10章“细菌内毒素检验准则”和“制药用物质通用专著”(2034年)中。因此，关于药物用途物质的新专著将不再包括细菌内毒素检查(除可能的例外情况外)。这方面现在由一般专著涵盖，其中包括关于确定限制的建议和关于如何评价物质的热致性的资料，以及根据“肠外制剂”(0520)和“灌溉制剂”(1116)的专著，这些要求适用于成品。

还利用这一机会更新术语和要求，以反映当前的期望。

2.范围

本文件旨在为制药业提供指导，说明在制造供人类和兽医使用的活性物质和医药产品时使用不同等级的水的情况，并应考虑采用新的营销授权申请，以及对现有营销授权的任何相关变更申请。

本指南也适用于先进治疗药物产品(ATMP)。在适用的情况下，提供指导，以包括制备关键的起始材料，如病毒载体和细胞为基础的医药产品，而最终绝育是不可能的。关于高级治疗药物产品的额外的具体指南，申请人和制造商建议咨询针对先进治疗药物产品(ATMPS)的EC良好制造实践指南(GMP)。

在相关情况下，本指南的原则也可适用于调查药品。

本指南不打算涵盖以下情况：医药产品是临时配制的，或制剂在药剂师使用前用水进行重组/稀释(例如，用于重组口服抗生素混合物的水、稀释血液透析溶液的水)，或在兽医产品中由使用者(如羊浸)进行重组/稀释。

该准则补充了“关于非蒸馏法生产注射用水的问题和答案-反渗透和生物膜及控制策略”，该问题和答案是在执行“注射用水问题订正专著”(0169)之后公布的，目的是将该指南和Q&A一并阅读。

3.法律依据

本准则必须与第2001/83/EC号指令附件一导言和一般原则第4和第5节以及第2001/82/EC号指令附件一导言和一般原则第2和第3节一并阅读。

4.欧洲药典的要求

“欧洲药典”规定了以下等级水的质量标准：

注射用水

纯净水

提取液制备用水

4.1.饮用水

饮用水不属于药典专著所涵盖的范围，但必须遵守与第98/83/EC号指令或主管当局规定的同等质量的人类用水条例。应在生产现场进行测试，以确定水的质量。饮用水可用于化学合成和清洗制药制造设备的早期阶段，除非对较高等级的水有具体的技术或质量要求。它是生产药典级水的指定水源。

4.2.注射用水(WFI)

注射用水(WFI)是指当水被用作载体(用于散装注射的水)和溶解或稀释物质或肠外给药制剂(注射用消毒水)时，用于制备用于肠外给药的药物的水。

有关注射用水生产和控制的详细说明，请参阅欧盟博士。专著0169。应该注意的是，当在当地的生产现场引入反渗透时，在执行“共同体检查和信息交流程序”所述的实施之前，应向制造商的GMP监督当局发出通知。

4.3.纯净水

纯净水是用于配制除无菌和无菌药物以外的其他药物的水，除非另有正当理由和授权。

符合Ph.EUR所描述的内毒素检查标准的纯净水。专著0008可用于透析液的制造。

有关纯净水生产和控制的详细说明，请参阅Ph.EUR。专著0008。

4.4.提取液制备用水

配制提取物的水是用于制备草药药物提取物(0765)的水，该水符合专著“纯净水”(0008)中散装纯净水或容器中的纯净水的规定，或者是用于人类消费的质量相当于第98/83/EC号指令所界定的质量的水，根据专著所述的生产部分进行监测。

有关制备提取物的水的生产和控制的详细说明，请参阅Ph.EUR。专著2249。

5.药品用水质量

水的净化、储存和分配系统的验证和鉴定是GMP的一个基本组成部分，是GMP检查的组成部分。

在销售授权申请中，应讨论在生产活性物质和医药产品的不同阶段所使用的水的等级。所用水的等级应考虑到成品的性质和预定用途以及用水的阶段。

下表提供了一些一般性的指导实例：

5.1.水作为赋形剂存在于最终配方中

水是医药产品中最常用的赋形剂：根据作为总体控制战略一部分的基于风险的方法，所选择的水的最低质量取决于产品的预定用途。

表1概述了无菌产品的主要类别。用于肠外给药的产品需要WFI，这包括血液滤过、血液透析和腹膜透析的解决方案。

无菌眼、鼻/耳和皮肤制剂应使用旨在确保不育和避免污染物的引入和微生物生长的材料(水)来配制。根据风险评估，这可能要求使用水质高于纯净水的水。

无菌药用产品水生物制剂(包括疫苗和ATMP)的最低可接受质量

表2概述了非无菌剂型的主要类别.除非肠外使用的非无菌疫苗和一些雾化制剂外，纯净水是所有非无菌产品可接受的水等级。

GB/T1459.1-1993非消毒药用产品非肠外净水疫苗的最低可接受质量纯净水雾化溶液净化水*皮肤制剂纯净水*鼻/耳制剂纯净水/阴道制剂净化水*皮肤制剂净水*鼻/耳制剂净化水/阴道制剂净化水*皮肤制剂净化水*鼻/耳制剂净化水/阴道制剂净化水

建议使用WFI，以确保疫苗的安全性和产品质量(避免在成品配方中引入不受欢迎的微生物)，除非另有正当理由(即对于一些非肠外使用的非无菌兽医疫苗，可接受纯净水)。

*在某些疾病状态下(例如。(囊性纤维化)，由星云给药的药物必须是无菌的和非致热的.在这种情况下，应使用WFI。

*某些产品，例如兽医奶嘴，在考虑到化学成分及微生物质素的差异后，在合理及获授权的情况下使用食水，是可以接受的。

5.2.生产活性物质和医药产品时使用的水，不包括作为最终配方中赋形剂的水

可接受的水等级将在很大程度上取决于在制造过程中使用的阶段、随后的加工步骤和最终产品的性质，这是根据一种基于风险的方法，作为总体控制战略的一部分。

表3概述了制造活性物质的最低可接受水质。

制造类型.产品要求.在最终分离和纯化步骤前，AS的所有中间体的水合成的最低可接受质量.对其使用的AS或医药产品的无菌性或无菌性没有要求.饮用水*发酵介质是用于制造化学实体(即半合成产品)的.饮用水*发酵培养基和细胞培养介质用于制造生物制品(即疫苗和重组生物制品)。纯净水的所有步骤包括发酵培养基、细胞培养基、初始纯化、最终分离和纯化。AS用于制造ATMP。也适用于原料药，如用于制造ATMP的病毒载体。WFIExtration中草药无不育性或无生殖性的要求，在AS或医药产品中使用它将用于制备提取物*任何步骤排除最后分离和纯化(例如发酵，(初步净化)如生物及拟用于肠系膜外用途(ATMP除外)。净化水的分离和纯化不要求AS或其将使用的医药产品的无菌性或无育性。饮用水*最终分离和净化AS不是无菌的，而是用于制备非肠外用途的非无菌疫苗。净化的水分离和净化AS不是无菌的，目的是用于无菌的、非肠道外的产品。净水分离和净化AS是无菌的，不打算用于肠系膜外的用途。纯净水分离和净化AS不是无菌的，而是打算用于无菌的、肠外产品。纯净水*最后的分离和净化AS(生物)是在溶液中，而不是无菌的，但它是用于无菌的，无菌的，无菌的；无菌的

如果有更高的化学纯度的技术要求，就应该使用纯净水。

*参见专著2249“编写提取物的水”。

*必须制定适当的规格，以便按照有关的Ph.EUR对活性物质进行内毒素和特定微生物检查。各章。

表4概述了生产无菌和非无菌医药产品的可接受水质。

GB/T1459.1-1988水颗粒纯净水最低可接受质量纯净水在非无菌冻干前用纯净水在无菌冻干粉前用纯净水

一些兽药预混料产品，如。在考虑到化学成分和微生物质量的变化的情况下，在合理和授权的情况下使用饮用水是可以接受的。

5.3.用于清洗/冲洗设备、容器和封口的水

设备、主要容器和闭锁的清洗程序通常属于GMP领域，在MA档案中没有经常说明，但在某些情况下，主管当局可以提出要求。

一般而言，用于设备、容器/封口的最后冲洗应使用与制造砷的最后阶段相同的水质，或作为药用产品中的辅料使用。

表5概述了用于清洗/冲洗所有医药产品的设备、容器/封口的水的可接受质量。

清洗/冲洗设备、容器、灌装水的可接受质量如适用.医药产品-非甾体纯净水或使用与制造医药产品所用的水质相同的水，如质量高于纯净水如适用.非肠外产品清洁水或使用与医药产品生产相同质量的水，如质量高于纯净水，包括设备、容器和封闭物的CIP*，如适用，则为WFI.

CIP=就地清洁

*有些容器，例如盛有滴眼液的塑胶容器，可能不需要初步清洗，这可能会适得其反，因为微粒数量可能因此而增加。在某些情况下，如吹填密封工艺，冲洗不能应用。

*如设备是用稀释洗涤剂清洗或/或用稀释酒精冲洗后干燥的，则酒精或洗涤剂应在与最后冲洗所用的水相同的水质中稀释。

Refreences

1.关于药品用水质量指南的说明(CPMP/QWP/158/01-EMEA/CVMP/115/01)。

2.Ph.EUR.专著“注射用水”(0169)。

3.Ph.EUR.专著“制备提取物的水”(2249)。

4.Ph.EUR.专著“水，净化”(0008)。

5.Ph.EUR.专著“肠外制剂”(0520)。

6.Ph.EUR.专著“灌溉准备”(1116)。

7.Ph.EUR.专著“药用物质”(2034年)。

8.CPMP关于生产肠外使用疫苗所用水质量的立场声明(EMEA/CPMP/BWP/1571/02 Rev.1)。

9.Ich Q9(质量风险管理)，EMA/CHMP/ICH/24235/2006。

10.关于非蒸馏法生产注射用水的问题和答案-反渗透和生物膜及控制策略(EMA/INS/gmp/443117/gmp/gdp检查员工作组)。

11.Ph.EUR.第5.1.10章“细菌内毒素检查使用指南”

12.“共同体监察和信息交流程序汇编”(EMA/572454/2014)。

Quality of medicines questions and answers: Part 2 药品质量问答：第二部分

2018-10-30 08:17:00 +0800

Acceptability of two different appearances (shape, dimensions, colour) for a single strength tablet in a single Marketing Authorisation 单一上市许可中单一规格片剂两种不同外观（形状、尺寸、颜色）的可接受性

[–] 1. Is it acceptable to propose two different appearances (shape, dimensions, colour) for a single strength tablet in a single Marketing Authorisation? H+V April 2014

The QWP considers that two different tablet appearances (tablet shape, dimensions or colour) of the same product (same name, same packaging details, same marketing authorisation number) may confuse patients (or users of veterinary medicinal products). Such confusion is considered to have a negative effect on therapeutic adherence and therefore considered as a risk to public and/or animal health. Acceptance of such different tablet appearances in the specification of a single strengthproduct would formally also allow the company to dispense these two appearances in the same container/blister, which may even cause greater confusion. In addition, it is not clear to which extent such different appearances would have an effect on patient / user acceptability.

Moreover, the introduction to the variation classification guidelines (2013/C 223/01) includes the following statement: "References in this Annex to changes to the marketing authorisation dossier mean addition, replacement or deletion, unless specifically indicated." For the purpose of illustration and comparison, change code B.II.a.1 (Change or addition of imprints, bossing or other markings including replacement, or addition of inks used for product marking.) includes specific reference to addition, which means that tablet markings can be added if not currently present. However, change code B.II.a.2 (Change in the shape or dimensions of the pharmaceutical form) does not include any reference to addition. Therefore, in view of this specific absence and taking into account the highlighted introductory text, this could be interpreted as meaning that any change to the shape or dimensions of the pharmaceutical form cannot include the addition of an additional/alternative shape but only replacement. This is also true for A.2 (Change in the (invented) name of the medicinal product) where only a change is referred to and where only replacement is possible.

Appearance of tablets of different strengths 不同规格片剂的外观

[–] 1. If the applicant wishes to apply for more than one tablet strength, what level of difference in the appearance between the different tablet strengths would be required? H+V June 2011

In the case of applications for more than one tablet strength, the different tablet strengths should be distinguishable at a level sufficient to avoid mistakes between the different strengths by the final user. Distinguishing tablet strengths by colour / shape and marking / embossing is preferable.

Definition of ‘active substance’ in relation to mixtures 混合物种“活性物质”的定义

[–] 1. In case more than one active substance produced at different manufacturing sites is mixed together at a different manufacturing site, is it possible to consider the mixing as active substance manufacture? H+V June 2011

No. The mixing of active substances that can exist and are produced on their own should be considered as the first step of the manufacture of the finished product.

It should be noted that the definition of active substance given in part II of the European Union (EU) good-manufacturing-practice (GMP) guide (active substances) states that an active substance is a substance or a ‘mixture of substances’, but this definition takes into account cases when active substances are not single chemically defined substances (e.g. herbal extracts) and it is not meant to allow a mixture of chemically defined active substances to be considered as a single active substance.

As a consequence of what is stated above, the mixing of active substances is subject to compliance with part I of the EU GMP Guide (finished products) and it is not possible to present a single active substance master file for the mixture.

Active substance - Veterinary Medicinal Products (VMP) containing 100% Active Substance (V) 活性物质 - 含有100％活性物质（V）的兽用药产品（VMP）NEW Sept. 2018

[–] 1.Should a veterinary medicinal product be formulated without excipients when the batch-to-batch variation of the active substance is such that it does not ensure control of the active substances content in the finished product to ± 5 %? V NEW Sept. 2018

Batch-to-batch consistency of the finished product and compliance with the ±5% limit on active substance content specified by Directive 2001/82/EC should be ensured unless otherwise justified. When the active substance has a range of greater than ± 5 % permitted in the active substance specification or situations when the assay method is a microbiological one and it is not possible to correlate activity to weight the inclusion of excipient(s) is strongly recommended to address the issue. This will ensure that the active substance content is in line with the Directive requirements and therefore ensure the correct dosage of the veterinary medicinal product.

Design of in-use shelf life for solid oral dosage forms in multi-dose containers (published January 2018) 多剂量包装的固体口服制剂开始使用后货架期设计

[–] 1. When is it necessary to perform in-use stability studies on solid oral dosage forms such as tablets and capsules in multi-dose containers? H+V January 2018

Data on the in-use stability of such products should be generated through a dedicated in-use stability study under long-term conditions when there is an indication from stability and/or stress studies that the drug product may be susceptible to deterioration. If there are no such indications, in-use stability studies do not need to be undertaken.

[–] 2. If an in-use study is required, what length is appropriate? H+V January 2018

The length of the in-use stability studies will be dependent on the intended use of the drug product. An in-use shelf life should only be set if necessary, i.e. when significant changes as defined in ICH Q1A (R2), or veterinary VICH GL3 as relevant, are observed.

If only one multi-dose container will be needed for the treatment, the in-use studies should cover at least the length of the treatment. The study should cover the worst case scenario in respect of the container closure system size. If more than one container is needed, one of the two bullet points below should be used for guidance.
If the treatment is of definite length and the content of one multi-dose container will not suffice, or if the treatment is continuous without a defined end, the studies should cover at least the time necessary to consume the content of two containers to accommodate a situation where the patient takes doses from two containers in parallel.
If the treatment is intermittent with the dosing instruction “when needed”, the in-use studies should be designed with the aim of finding the time-point where the in-use stability fails.The study could be designed with a less than daily opening of the container.
If no relevant change is observed in the in-use study after 6 months for a product in its immediate packaging, the study does not need to be continued and no in-use shelf life should be set. A relevant change in this context is an observed change to a quality attribute that is trending toward an out of specification result.

[–] 3. Can an open dish stability study be used to assess in-use stability? H+V January 2018

Yes. Storage without the protection of the immediate container is considered as a worst case scenario, and can in some instances be used to assess the need for an in-use shelf life. Such studies are relevant as, in clinical practice, oral solid dosage forms may need to be stored in multi-compartment compliance aids or multi-dose dispensing packages to ensure adequate drug adherence, avoid medication errors and/or ease medication management. If no relevant change is observed after 3 months of open dish storage, no in-use shelf life is necessary. If there are relevant changes, normal in-use studies with repeated opening and closing of the container as outlined above are required to establish an in-use shelf life. The conditions of the open dish studies should be controlled in order for the results to be comparable. Open-dish studies at 25 °C/60% RH are considered to be acceptable without further justification as constant exposure to humidity can be regarded as a worst-case scenario.

Claims for in-use shelf-life for solid oral dosage forms in multi-dose containers (published January 2018) 多剂量包装的固体口服制剂开始使用后货架期的要求

[–] 1. When is it necessary to claim an in-use shelf-life in the SPC for solid oral dosage forms such as tablets and capsules in multi-dose containers? H+V January 2018

An in-use shelf-life should only be claimed when significant changes as defined in ICH Q1A (R2), or veterinary VICH GL3 as relevant, are observed.

Examples

1.The in-use stability studies show no relevant deterioration. The applicant proposes an in-use shelf-life of x months, as this is the time covered by the in-use stability study.

To comply with this Q&A the in-use study should be performed according to Questions 2 or 3 at the applicant’s discretion. When no relevant deterioration is observed an in-use shelf-life is not necessary. No claims should be made in the SPC and questions on the introduction of an in-use shelf-life should not be raised by the Authorities.

2.The in-use stability studies show out of specification results after y months and support stability over x months. The SPC makes a claim for an in-use shelf-life of x months.

In this example an in-use shelf-life of x months in the SPC would be warranted.

3.The in-use stability studies show a trend for deterioration, although the values are all within specification. The applicant proposes an in-use shelf-life of x months as this is the time covered by the in-use stability studies.

An assessment should be made on a case-by-case taking into account the intended use of the medicinal product (see Question 2).The assessment should be based on the overall stability of the drug product and the rate of degradation observed in the in-use studies. An in-use shelf-life should be set if out of specification results are expected based on the observations made. Too short in-use studies, where the intended use of the medicinal product has not been taken into account, are not an acceptable justification for a short in-use shelf life.

[–] 2. Can an applicant apply for an in-use shelf life even if not warranted by stability results? H+V January 2018

No, this decision is not at the applicant’s discretion. Such limitations should be introduced only when strictly necessary, due to the possible implications of in-use shelf lives to patients and to the National Health Care Systems.

Packaging 包装

[–] 1. No specific requirements or recommendations are provided in the European Union guideline on plastic immediate packaging materials, CPMP/QWP/4359/03 & EMEA/CVMP/205/04, in regard to acceptable quality standards for plastic materials to be used for containers for solid oral dosage forms and solid active substances. Should the materials always comply with the specifications in the European Pharmacopoiea and if not, which quality standards are considered to be acceptable? H+V January 2009

The chapters of the European Pharmacopoeia (Ph. Eur.) that describe materials and containers are not exhaustive with regard to all different types of plastic materials and additives. Reference to the specifications published in the Ph. Eur. is therefore not always possible. As outlined in the Ph. Eur. general notices 1.3, it is not obligatory that only materials complying with a given specification in a chapter of the Ph. Eur. can be used as immediate packaging materials. Materials with a different formulation, complying with a different specification may be used, if justified, and subject to agreement by the competent authority. For solid oral dosage forms and solid active substances, it has been agreed by the Joint Committee for Medicinal Products for Human Use / Committee for Medicinal Products for Veterinary Use Quality Working Party that plastic materials compliant with the relevant European Union (EU) food legislation relating to plastic materials and articles intended to come into contact with foodstuffs are considered acceptable. A specification elaborated in accordance with the provisions described in the EU guideline on plastic immediate packaging materials (CPMP/QWP/4359/03) should be laid down.

[–] 2. Does the European Medicines Agency / Committee for Medicinal Products for Veterinary Use guideline on development pharmaceutics for veterinary medicinal products and its annex decision trees for the selection of sterilisation methods prevent the use of heat-labile plastic packaging materials and aseptic processing for sterile veterinary medicinal products? V February 2012

Ensuring the sterility of medicinal products is the main issue when considering the packaging for sterile products, and therefore the method of choice for the production of any sterile products should be terminal sterilisation.

The European Medicines Agency / Committee for Medicinal Products for Veterinary Use guideline on development pharmaceutics for veterinary medicinal products and its annex decision trees for the selection of sterilisation methods currently state in the introduction to the annex that, “the use of an inappropriate heat-labile packaging material cannot in itself be the sole reason for adoption of aseptic processing. Manufacturers should choose the best sterilisation method achievable for a given formulation and select the packaging material for the product accordingly. However, it may be that the choice of a packaging material for a given product has to take into account factors other than the method of sterilisation. In such cases these other factors need to be clearly documented, explained and scientifically justified in the marketing authorisation dossier.”

Aseptic processing cannot be considered as a simple replacement for terminal sterilisation. The European Pharmacopoeia (Ph. Eur.) general text 5.1.1: methods of preparation of sterile products states that, “wherever possible, a process in which the product is sterilised in its final container (terminal sterilisation) is chosen,” and that, “if terminal sterilisation is not possible, filtration through a bacteria-retentive filter or aseptic processing is used; wherever possible, appropriate additional treatment of the product (for example, heating of the product) in its final container is applied.” Such a combination of aseptic processing with non-standard lower temperature heat treatments, either before aseptic filling, or after aseptic filling, should be pursued where possible in line with the recommendations of the Ph. Eur.

The guideline therefore does not prevent the use of heat-labile packaging materials for sterile products, but there must be justified reasons for having such packaging for sterile products, and these must be supported by the overall benefit:risk balance of the product.

[–] 3. What data is required for sterilisation processes of primary packaging materials subsequently used in an aseptic manufacturing process? H+V April 2016

Terminal sterilisation of the primary packaging, used subsequently during aseptic processing of the finished product, is a critical process and the sterility of the primary container is a critical quality attribute to ensure the sterility of the finished product. Both need to be assured for compliance with relevant Pharmacopoeial requirements for the finished product and product approval.

The site where sterilisation of the packaging materials takes place may not have undergone inspection by an EU authority and consequently may not hold an EU GMP certificate in relation to this activity ¹.

When GMP certification is not available, certification that the sterilisation has been conducted and validated in accordance with the following ISO standards would be considered to provide an acceptable level of sterility assurance for the empty primary container:

I.S. EN ISO 20857:2013　　Sterilization of Health Care Products - dry Heat - Requirements for the Development, Validation and Routine Control of a Sterilization Process for Medical Devices (ISO 20857:2010);
I.S. EN ISO 11135:2014　　Sterilization of Health-care Products - Ethylene Oxide - Requirements for the Development, Validation and Routine Control of a Sterilization Process for Medical Devices (ISO 11135:2014);
I.S. EN ISO 17665-1:2006　　Sterilization of Health Care Products - Moist Heat - Part 1: Requirements for the Development, Validation and Routine Control of a Sterilization Process for Medical Devices, and, ISO/TS 17665-2:2009 Sterilization of health care products -- Moist heat -- Part 2: Guidance on the application of ISO 17665-1;
I.S. EN ISO 11137-1:2015　　Sterilization of Health Care Products - Radiation - Part 1: Requirements for Development, Validation and Routine Control of a Sterilization Process for Medical Devices (ISO 11137-1:2006, Including 1:2013);
I.S. EN ISO 11137-2:2015　　Sterilization of Health Care Products - Radiation - Part 2: Establishing the Sterilization Dose (ISO 11137-2:2013);
I.S. EN ISO 11137-3:2006　　Sterilization of Health Care Products - Radiation - Part 3: Guidance on Dosimetric Aspects.

It is the responsibility of the user of the manufacturer of the medicinal product, to ensure the quality, including sterility assurance, of packaging materials. The site where QP certification of the finished product takes place, and other manufacturing sites which are responsible for outsourcing this sterilisation activity, should have access to the necessary information to demonstrate the ongoing qualification status of suppliers of this sterilisation service. This should be checked during inspections.The Competent Authorities may also decide, based on risk, to carry out their own inspections at the sites where such sterilisation activities take place.

Dossier requirements

The following details regarding the sterilisation of the packaging components should be included in the dossier:

1. The sterilisation method and sterilisation cycle;

2. Validation of the sterilisation cycle if the sterilisation cycle does not use the reference conditions stated in the Ph. Eur.;

3. The name and address of the site of sterilisation and, where available details of GMP certification of the site. Where the component is a CE-marked Class Is sterile device (e.g. sterile syringe), confirmation from the manufacturer that the component is a Class Is sterile device, together with a copy of the declaration of conformity from the Notified Body will suffice.

In the absence of GMP certification or confirmation that the component is a CE-marked Class Is medical device, certification that the sterilisation process has been conducted and validated in accordance with the relevant ISO standards should be provided.

¹Sites located in the EU which perform sterilisation of primary packaging components only are not required to hold a Manufacturer’s/Importer’s Authorisation (MIA). Sites located in the EU, which carry out sterilisation of medicinal products, are required to hold a MIA in relation to these activities.

Particles originated from the container closure system 来源于包装密闭系统的颗粒

[–] 1. If particles which originate from the container-closure system develop during the production, storage or handling of a liquid solution, is the inclusion of a mandatory filtration step in the SmPC or package leaflet acceptable to compensate for this? Examples include the introduction of glass particles due to delamination of glass walls and the introduction of rubber particles following puncture of the rubber stopper? (H+V) April 2014

No, in principle it is not acceptable to compensate for insufficient quality of raw materials (glass containers, rubber stoppers) or insufficient product development (which results in, for example, the formation of glass particles or the introduction of rubber in the finished product) by a user instruction to apply a specific filter prior to administering the product to a patient (or animal).

It is the responsibility of the applicant to develop a product of adequate quality and this includes the container-closure system. In certain cases a modification of the original formulation might be required to assure optimal compatibility with the primary packaging material. This responsibility cannot be partially transferred to the user/patient by an avoidable instruction. The use of a specific filtration step for this purpose may only be considered acceptable by the competent authorities in specific circumstances, for example, temporarily during redevelopment of a product with a high medical need.

The use of a specific filtration step for other purposes is not within the scope of this Q&A.

Where relevant, the issue of glass delamination should be addressed in sections 3.2.P.2 and 3.2.P.7 (or veterinary equivalent) of the Marketing Authorisation dossier. It is noted that available scientific data indicate that glass delamination is commonly related to insufficient quality and consistency of glass vial manufacturing, and that data suggest that intra-batch consistency of a batch of vials may not always be guaranteed.In addition, certain formulations (especially those containing citrate, phosphate, or acetate or having a high ionic strength) seem to introduce an inherent risk.

Quality data requirements to demonstrate suitability of multidose containers for preservative free eye drops 证明多剂量包装的无防腐剂滴眼液稳定性的质量数据要求 NEW October 2018

[–] 1. What are the quality requirements for the design and functions of multidose containers for preservative-free eye drops?

Introduction

This Q&A provides points to consider for the requirements of multidose containers for preservative-free eye drops designed to prevent microbial contamination of the sterile contents and to minimise microbial growth on the internal and external wet surfaces of the dropper nozzle throughout the in-use shelf life.

For other aspects of eye drop container quality and safety e.g. usability, extractables and leachables, see other guidance, including QWP Q&A “What information on the functional qualities of plastic containers for eye drops should be included in the MAA dossier?”

[–] 1.1. Container design and functions

1.1.1. An explanation should be provided how the container throughout the in-use shelf life:

prevents microbial contamination of the sterile contents
minimises microbial growth on the internal and external wet surfaces of the dropper nozzle

Specifically, the delivery mechanism and functions of the container, and if applicable the inclusion of antimicrobial substances (e.g. silver), should be described.

1.1.2. For containers relying on a physical barrier feature, such as valve and pump systems, the flow path of the product out of the container and air intake into the container should be clearly delineated. The mechanism for ensuring sterility of air entering the container (venting) should be described.

Video models of air and liquid flow may also be used to provide information in an easy, understandable manner.

Appropriately scaled cross-sectional drawings should be provided.

[–] 1.2. Design Verification and Robustness Testing

1.2.1 A failure mode and effects analysis, or equivalent, should be performed with respect to the container consistently delivering eye drops of appropriate microbiological quality, throughout the in-use shelf-life, including consideration of inappropriate use and storage or damaged product (e.g. drop test and testing in a range of appropriate orientations of the container).

1.2.2 The design and functions of the container, including physical and microbial integrity, should be regularly tested throughout storage during shelf life.

Containers should be stored in various orientations during stability to determine the effect of orientation.

1.2.3. If an antimicrobial substance is present as a container design feature, then the amount in dispensed eye drops should be toxicologically qualified. If necessary, patient safety warnings should be included in the product information.

1.2.4. It should be shown that the sterilisation of the container components does not affect the container design features and functions.

[–] 1.3. Microbial Stress Testing

Microbiological stress testing consists of challenging with a high inoculum of suitable micro-organisms.

The range of test organisms should be according to EP 5.1.3, supplemented by other strains or species that may represent likely contaminants to the eye preparations. Each microbial challenge study should include appropriate positive and negative controls to demonstrate effectiveness of the challenge protocol and detection methodology

Validation studies to demonstrate the suitability of the tests employed, microbial recovery and limits of detection should be reported, discussed and justified.

Microbiological stress testing should be conducted throughout the in-use shelf-life.

The following should be considered:

(a) Microbiological stress testing of each element of the container’s design and functions, for example the microbial barrier functions, venting function.

(b) Microbiological stress testing to demonstrate the antimicrobial efficacy of container components with an antimicrobial substance design feature.

prevents microbial contamination of the contents
minimises microbial growth on the internal and external wet surfaces of the dropper nozzle.

(d) Following microbiological stress testing, the internal and external wet surfaces of the dropper nozzle should be examined for biofilm formation.

[–] 1.4. Container Closure System Control Strategy

For container components necessary for each design feature and function:

(a)The name, description (including part number if necessary) and composition should be provided.

The combination of individual components to form a part-assembly should be stated, where applicable.

(b)The critical quality attributes of each component and part-assembly should be identified and specifications provided and justified.

[–] 1.5. Risk Management

1.5.1. To minimise the risk of microbial contamination and growth, the in-use shelf-life should be in accordance with product posology, acute or chronic use and pack size. The in-use shelf life should not exceed 28 days, unless otherwise justified and authorised.

1.5.2. The product literature (SmPC and PL) should refer to patient training, if required for the safe and appropriate use of the product.

1.5.3. It is recommended that eye infections are monitored in the PSUR. Misuse, medication error and device failure arising from product quality issues might also be monitored in the PSUR if the potential for these safety concerns is sufficiently substantiated for specific products.

Reduced testing of starting materials 起始物料减少检测

[–] 1. What information should be included in marketing-authorisation dossiers regarding the actual testing that is carried out on any starting materials, e.g. active substances, excipients and packaging materials, on receipt by a finished product manufacturer? H+V June 2011

Although some parameters should always be tested on receipt by the finished product manufacturer e.g. diethylene glycol in glycerol, what is actually tested on receipt is fully covered under good manufacturing practice and should be justified based upon risk assessments, based on historical data backed by supplier audit. Consequently, the relevant registered specifications in the marketing-authorisation application should not include any reference at all to reduced testing on receipt by the finished product manufacturer.

Setting specifications for impurities in veterinary medicinal products 兽用药品杂质质量标准设定

[–] 1. Different positions regarding the setting of specifications for both single identified and unidentified impurities observed below 1.0% in the finished product specifications (release and shelf-life), in veterinary medicinal products, appear to have arisen from the wording of VICH Guidelines GL11 and GL39 (mainly decision tree 2) being interpreted in two different ways. What limits should therefore be applied for impurities in veterinary medicinal products? Should these limits be set to < 1.0% (the VICH guideline GL11 identification threshold limits) regardless of the batch analyses and stability study data? Or should they be set based on the results observed in the batch analyses and stability studies? V July 2013

Individual impurities:

the limits for individual impurities can be set by applying the VICH GL11 identification/qualification threshold of 1.0% (for impurities for which there are no specific safety concerns) irrespective of batch data results. Lower limits for individual impurities (e.g., 0.4%) are however also acceptable if proposed by the applicant and supported by batch data.It should be noted however, that individual impurities observed at levels greater than 0.3% should be reported, in accordance with VICH GL11.

Total impurities:

the limits for total impurities should be based on batch results, nevertheless where limits of 1.0% have been accepted for individual impurities, a limit for total impurities of less than 1.0% should not be requested by competent authorities, irrespective of the batch data results.

Specific type of products – Dry product inhalers 特定类型药品：干粉吸收剂

[–] 1. Should dropping of an inhalation device be investigated during development? H June 2012

Dropping of the device should be investigated as part of the robustness study defined in the guideline on the pharmaceutical quality of inhalation and nasal products (section 4.2.18).

The product performance should be investigated under conditions to simulate use by patients.

The delivery device should be carried between use and actuated at the frequency indicated in the instructions for use. Simulation of dropping the delivery device and the robustness of any lockout mechanism should be investigated. The dropping simulation should be performed towards the end of the life of the product (e.g. at dose 180 for a 200-dose product) in order to assess the effect of drug accumulated on the mouthpiece, or any other part of the device, during the lifetime of the device being dislodged. If the device is designed to have the mouthpiece removed for periodical cleaning, testing should be performed both with the mouthpiece removed and cleaned in accordance with instructions for use during the test, and, as a worst case, without removal and cleaning. Significant variations in the delivered dose and/or fine particle mass should be fully discussed in terms of the safety and efficacy of the product. Appropriate handling instructions to the patients should be established, based on the results obtained.

Specific types of product - Graduation of measuring devices for liquid dosage forms 特定类型药品：液体剂型测量装置刻录

[–] 1. What are the requirements for the graduation of measuring devices for liquid dosage forms of medicinal products for human use, in particular in relation to the suitability of the graduation of the measuring device regarding dosing accuracy and dosing precision of the related product and the suitability of the measuring device for the related product? H September 2006

The points discussed below are applicable to new marketing-authorisation applications or fully reformulated existing medicinal products. These points should be considered referring to the graduation of a measuring device for a liquid dosage form of a medicinal product for human use, such as solutions, suspensions and emulsions, in section 3.2.P.2: pharmaceutical development of the Common Technical Document. They should be part of the justification of the suitability of the graduation of the measuring device for dosing the medicinal product under application. The measuring device shall comply as well with the relevant parts of the requirements given in the Medical Device Directive 93/42/EECand with International Organization for Standardization (ISO) standards, as applicable.

Measuring devices may be required to deliver oral, parenteral, nasal, vaginal, and rectal liquid dosage forms to patients. The measuring device can be marketed together with the medicinal product, e.g. syringes without needles to administer oral liquid preparations, measuring cups, spoons or beakers, pipette applicators, or can be incorporated as integral part of the medicinal product, e.g. pre-filled syringes.

Manner of graduation: The graduation should be applied to the measuring device in such a manner that accurate and precise dosing is guaranteed. The graduation can be embossed in the material. The graduation can also be printed on the material of the measuring device.

This precision and accuracy of dosing should be guaranteed from release throughout storage until the end of shelf life and also during the use of the particular measuring device under the conditions recommended in the summary of product characteristics (SmPC). Attention should be paid to the possibility of fading of the printing ink. Glueing of a label with a printed graduation to the measuring device is not generally favoured, because of the potential for dislocation of the glued label during storage and use. If a glued label is used, the effectiveness of the adhesive / label system under normal conditions of storage and use should be demonstrated.

Graduated scale: The graduated scale should correspond with the dosing advice as stated in section 4.2: posology and method of administration of the SmPC. This applies in principle to all measuring devices. Attention should among others be paid to the following items:

Possibility of the measuring device to supply the minimal and maximal dose per single dose (nominal capacity);
Suitability of the scale intervals in relation to the dosing advice or the dosage range when posology is stated per kilogram bodyweight or square metre body surface;
Ease of interpretation of the graduated scale: readability of the graduation numbers and the graduation lines, and distinction between the intervals of the scale.

European or international standards ( European Committee for Standardization or ISO) may be available, e.g. for syringes recommendations are given on tolerances, graduated capacity, and graduated scale in ISO standards. These recommendations can be applied without further justification.

Suitability of measuring device for the medicinal product: The suitability of the measuring device for the medicinal product should be addressed. Attention should be paid to the following items:

Dosing accuracy and precision in relation to the therapeutic window of the drug substance;
The risk of overdosing in relation to the measuring device. If possible, overdosing should be prevented. If the risk of overdosing cannot be avoided, appropriate care should be taken in the design of the scale graduation to prevent overdosing;
The physical characteristics of the liquid in relation to the measuring device. The combination should assure accurate and precise dosing. Considerations can be for instance the needle diameter and the particle size of suspensions in injectables, the homogeneity (resuspendability) of suspensions and emulsions prior to and during the application of the measuring device, or residual amounts of liquid in the measuring device after administration of the dose to the patient.

Furthermore, suitability of the measuring device and its graduation for the intended patient population should also be taken into account.

Acceptance criteria: The graduation of the measuring device should be suitable to meet the acceptance criteria of the dose of medicinal product under application, as measured with the measuring device under application. These acceptance criteria should be in line with European Pharmacopoeia (Ph. Eur.) requirements, if applicable (for example Ph. Eur. 2.9.27: uniformity of mass of delivered doses from multidose containers), or other accepted pharmacopoeias. For single-dose containers, where not necessarily the whole content of the product needs to be administered to the patient, the same requirements can be applied as for multidose containers.

Specific types of product - Need for in-vitro dissolution studies with alcohol for modified-release oral products including opioid drug products 特定类型药品：缓释药品（包括阿片类药品）应进行使用乙醇的体外溶出度研究

[–] 1. What are the likely implications of the various observed in-vitro effects of alcohol on the dissolution of different prolonged release opioid products at various concentrations and durations of exposure? H April 2009

In the absence of clinical data, the results of in-vitro observations with alcohol (ethanol) may be considered, as a minimum, evidence of a possible physicochemical incompatibility with alcoholic drinks. The possibility of such an incompatibility with alcoholic drinks should be considered for all modified release products.

The general methods of in-vitro release testing are considered capable of providing sufficient evidence of alcohol incompatibility. In the case where in-vitro alcohol incompatibility of the drug product is demonstrated, then appropriate warnings should be included in the summary of product characteristics, in line with current guidelines.

[–] 2. Is it considered that in future in-vitro studies investigating the effect of alcohol / ethanol on dissolution / release should be required for the following cases? H April 2009

The interaction with alcohol observed in vitro should be considered as a physicochemical incompatibility of the drug product. In line with current regulatory practice, reference to this incompatibility, albeit dietary rather than medicinal, has been included in the product literature to supplement the current pharmacological warning to avoid alcohol.

In-vitro studies investigating the effect of alcohol / ethanol on dissolution / release are recommended for all opioid modified-release products where applicants consider the potential for incompatibility with alcohol exists.

To minimise the risk, it is recommended that the product design, if possible and practical, should be such that a physicochemical incompatibility with alcohol is avoided. This advice is especially important for drug substances with a narrow therapeutic index.

[–] 3. Is it considered that in-vitro studies investigating the effect of alcohol / ethanol on dissolution / release might also be required for oral prolonged release formulations containing active substances other than opioids? If so, should they be required only where rapid dose dumping of the active substance might be expected to cause clinically hazardous overdose, or should they be required for all oral prolonged-release products containing any active substance? H April 2009

Where there are scientific grounds that the defined-release characteristics of the oral drug may be adversely affected by the presence of alcohol, then alcohol physicochemical incompatibility should be considered by the applicant. This would apply to all oral prolonged (and delayed and modified) release products.

[–] 4. How might the methodological requirements for in vitro testing of the potential for accelerated release in the presence of alcohol be established, ensuring maximum relevance to the clinical situation? H April 2009

At this point in time, it is not possible to provide authoritative methodological requirements.

In-vitro studies are considered sufficient to show evidence of alcohol incompatibility, with a consequential effect on the quality of the drug product, with respect to release performance.

It is noted that in-vitro release testing primarily relates to the quality control of drug products, with limits set to be in line with those batches used for clinical studies for which satisfactory safety and efficacy has been established.

Taking this into account, if the presence of alcohol in the dissolution medium of the in-vitro release test produces out of specification results, then this may be considered sufficient evidence of an incompatibility with alcohol i.e. that alcohol adversely affects the quality of the drug product.

In the first instance, the applicant should consider the possibility of physicochemical incompatibility with alcohol. This should include a discussion of the solubility of the release controlling excipients in alcohol and the impact this may have on the in-vitro release performance of the drug product. Where solubility or other information cannot exclude the possibility of physicochemical incompatibility with alcohol, then in-vitro release data should also be provided to assess the extent of interaction.

The dissolution medium should be the same as that proposed for routine testing, but with a justified range of alcohol added. The range of alcohol in the medium should mimic levels that are likely to be reached in the fluid of the stomach and proximal gastrointestinal tract following alcohol consumption e.g. 5%, 10% and 20%.

The applicant should discuss the significance of any out of specification results, particularly at the early time points, together with consideration of the risks of dose dumping and accelerated release. Appropriate warnings in the summary of product characteristics should be proposed and justified.

[–] 5. Are further measures needed to gain better understanding of the release characteristics of oral prolonged release products in the presence of alcohol and their relevance to the clinical situation, for example by in vitro – in vivo correlation? If in-vitro testing demonstrates a potential for alcohol to enhance opioid / active product release, should the applicant be required to investigate the clinical relevance of the effect in in-vivo studies? H April 2009

It should be acknowledged that the clinical relevance of physicochemical incompatibility with co-administered alcohol is debatable, at the present time. The published literature is limited.

Where incompatibility with alcohol is evident, it is currently sufficient to address safety or other concerns by the inclusion of appropriate warnings in the product literature unless serious concerns are raised with respect to efficacy and safety.

Specific types of product - Needle safety systems (published September 2017) 特定类型药品-针安全系统

[–] 1. When does needle stick injury commonly occur and what are the risks associated with it? H September 2017

Needle stick injuries commonly occur in the following cases: (1) before administration, when the cap is vigorously removed using two hands (holding the syringe/pen injector with one hand and removing the cap with the other); (2) during or after administration, when the patient or healthcare professional are distressed; (3) when an attempt is made to recap the needle after administration; (4) when sharps containers are overfilled and not disposed of in time.

The potential consequences of needle stick injury vary greatly from minor (e.g. pain or swelling around the stick site) to very serious (e.g. transmission of infectious disease such as HIV). The risks ensuing from needle stick injury are dependent upon a large number of factors such as: the nature of the active ingredient and excipients (e.g. cytotoxic substances), the indication (e.g. anti-retroviral medicines), the method of administration (self-administration by the patient vs. administration by a caregiver vs. administration by a healthcare professional), the target patient group (e.g. high-risk patient groups such as patients with infectious disease), and the setting where the medicine is administered (e.g. administration in emergencies).

[–] 2. Does Directive 2010/32/EU on the prevention of sharps injuries apply to the regulation of medicinal products? H September 2017

No. Directive 2010/32/EU implements a framework agreement on the prevention from sharps injuries in the hospital and healthcare sectors signed by the European Hospital and Healthcare Employers’ Association (HOSPEEM) and the European Public Services Union (EPSU). It applies to employers whose primary activity is to organise, manage and provide healthcare, including where care is provided in the patients’ own homes.

[–] 3. Do medicines agencies have other ways of regulating the needle safety of medicinal products? H September 2017

Yes. The overall benefit-to-risk evaluation of a medicinal product includes assessment of the suitability of its medical device component(s).

Device components incorporating a needle are expected to comply with the requirements of Annex I (known as “The Essential Requirements”) to Directive 93/42/EEC (the Medical Devices Directive). Sections 1, 2, 8.1 and 13 thereof state that: (1) the design of the device should not compromise the safety of the patient, user (patient, caregiver, healthcare professional) and other persons; (2) risks (including the risk of infection) should be eliminated as far as possible and (3) state-of-the-art technology should be considered. Therefore, the decision on the suitability of the device component will be product-specific and risk-based, and will reflect current state-of-the-art technologies.

[–] 4. Should every new medicinal product incorporate a needle safety system? H September 2017

No. Regulatory authorities may grant a marketing authorisation for a medicinal product that does not contain a needle safety system. However, the development and use of needle safety systems is encouraged and highly recommended.

[–] 5. What information on needle safety systems is expected in regulatory submissions and in which part of the dossier? H September 2017

Needle safety information is expected in case of new marketing authorisation applications, and where appropriate relevant variation applications, concerning medicinal products incorporating a safety feature. The development of the needle safety system and any risk assessments performed should be included in Module 3.2.P.2 Pharmaceutical Development. The technical details should be submitted in Module 3.2.P.7 Container Closure System. Information regarding the needle safety of the product should be communicated to users in the Summary of Product Characteristics (SmPC) and Packaging Leaflet (PL).

In cases where the medicinal product incorporates a needle without a safety feature, the company would be expected to justify why this approach is acceptable for the intended use of the medicinal product in the intended setting and patient group. The justification, along with the company’s product-specific risk assessment should be submitted in Module 3.2.P.2 Pharmaceutical Development. Overall, the same principles are applied to the assessment of needle safety systems (or their absence) as to the assessment of other device components in medicinal products.

For already approved medicinal products with a needle safety system, the information on the needle safety feature may not yet be included in the SmPC/PL. It is recommended that the missing reference is added with the next variation affecting the SmPC/PL to align the dossier with the current regulatory standards.

In line with the current regulatory standards, separate EU numbers will be required where the product is provided with and without a needle safety system.

[–] 6. How should information about the needle safety system be presented in the SmPC, labelling and package leaflet? H September 2017

The needle safety system should be listed in:

Section 6.5 “Nature and contents of the container” of the SmPC
Section 4 “Pharmaceutical form and contents” of the labelling (on the outer packaging, and if applicable, on the immediate packaging)
Section 6 “Contents of the pack and other information” of the package leaflet.

Furthermore, handling instructions related to the needle safety system should be described in:

Section 6.6 “Special precautions for disposal and other handling” of the SmPC
Section 3 “How to X” of the package leaflet, or at the end of the package leaflet as part of the information intended for healthcare professionals.

Specific types of product - Orally inhaled products ( published 06/03/2017) 特定类型药品：吸入制剂

[–] 1. What is considered as an acceptable range of fine particle dose (FPD) in the finished product specification?

The FPD and other relevant aerodynamic particle size distribution (APSD) ranges are critical quality parameters as they represent the fraction(s) of the dose with a larger probability to reach the lungs (unless partially eliminated by mucocilliary clearance), absorbed systematically from the lungs and exert a local effect. According to the guideline on the pharmaceutical quality of inhalation and nasal products (EMEA/CHMP/QWP/49313/2005 Corr), the specification limit of FPD should be based on the batches used in clinical studies (pivotal clinical and/or comparative studies). The proposed specification range(s) should always be discussed and justified in the dossier. Normally, it is considered that a specification range of up to ±25% is adequate for quality control of most inhalation products, based on the manufacturing process and the variability of the analytic methods. Ranges wider than ±25% should be sufficiently justified by in vitro or in vivo data. The proposed specification limits should take into account the shelf-life performance of the FPD/APSD of the product. If the application is covering several strengths, the specification range(s) for each of the strengths should normally not be overlapping.

[–] 2. The batches of the test and the comparator chosen for the PK study need to be representative. What is considered as a representative batch?

The batch(es) of the comparator used in clinical studies should be representative of the commercial batches available on the market, including consideration for different ages or shelf-life of the product. The test product has to be representative of future batches and therefore the specification limits are critical to ensure similar characteristics even at the end of the shelf-life.

How the representative batch(es) is chosen should be fully discussed and justified in the dossier, preferably in Module 3. For some inhalers the FPD/APSD may decrease over time and in these cases ageing of the product should be considered. Characterisation of several batches of the comparator from different markets should be performed. A minimum of 5 to 6 batches may be sufficient if suitably justified. However, if the comparator shows great variability and/or degradation, a larger number of batches are needed. The FPD/APSD of the reference batch(es) chosen for clinical studies should be as close as possible to the median of the observed values. A deviation within ±15% is reasonable.

[–] 3. How to demonstrate dose proportionality in vitro for waiving of PK studies?

According to the OIP guideline CPMP/EWP/4151/00 Rev. 1, dose proportionality should be demonstrated to establish therapeutic equivalence clinically with only one strength. In vitro proportionality should be demonstrated for the whole APSD although groups of stages could be used if a pooling strategy is justified from a clinical perspective. The different strengths should be compared with a ±15% acceptance range in each stage. If the different strengths of the test and the comparator are not shown to be proportional in vitro in the range of relevant flow-rates, in vivo equivalence should be demonstrated with a bracketing approach. Bracketing should include the strengths most similar and most different from an in vitro perspective.

[–] 4. How to study flow-rate dependency in vitro for waiving PK data in patients?

Healthy adult volunteers are easier to recruit and less variable than patients. In addition, patients may be less discriminatory since lung depositions are mostly central due to bronchoconstriction. PK studies in healthy volunteers to investigate systemic exposure and lung deposition may be acceptable if the test and the comparators have shown a) no flow-rate dependency or b) similar flow-rate dependency in vitro determined through evaluation of FPD and APSD for both test and comparator. The flow-rate interval to be studied should be justified based on e.g. resistance of the device or the trigger threshold of the device and the flow-rate observed in the healthy adult volunteers and patients populations. Normally, a flow-rate interval of 30-90 L/min is acceptable.

Specific types of product - Quality of investigational medicinal products 特定类型药品：临床研究用药品质量

[–] 1. Setting specifications for impurities (2.2.1.S.4.1, 2.2.1.S.4.5, 2.2.1.P.5.1 and 2.2.1.P.5.6): On which basis should specifications for related impurities be set? H January 2011

Reference to relevant paragraphs of the guideline on the requirements to the chemical and pharmaceutical quality documentation concerning investigational medicinal products in clinical trials (CHMP/QWP/185401/2004) is given for each question.

Safety considerations should be taken into account. The limits should be supported by the impurity profiles of batches of active substance used in non-clinical and clinical studies. Results between batches should be consistent (or the clinical batches should show better purity results than non-clinical and previous clinical batches).

Compliance with International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) requirements is not required, if proper justification is provided.

Where specifications are set for potential genotoxic impurities, the guidance given in questions and answers on the guideline on limits of genotoxic impurities (EMEA/CHMP/SWP/431994/2007) should be taken into consideration (question 6: staged threshold-of-toxicological-concern approach).

[–] 2. Substantial amendments (chapter 8): How should industry notify amendments? January 2011 (corrected November 2011)

The table in the guideline on the requirements to the chemical and pharmaceutical quality documentation concerning investigational medicinal products in clinical trials (CHMP/QWP/185401/2004) gives examples of what should be notified as substantial amendments and of changes where a notification will not be necessary. The list is not exhaustive, and the sponsor should decide on a case-by-case basis if an amendment is to be classified as substantial or not.

For non-substantial amendments documentation should not be proactively submitted, but the relevant internal and study documentation supporting the change should be recorded within the company and if appropriate, at the investigator site. At the time of an overall investigational medicinal product dossier update or submission of a substantial amendment the non-substantial changes can be incorporated into the updated documentation. There is no need to use the notification of amendment form for these changes.

[–] 3. Shelf-life extensions (2.2.1.P.8 and chapter 8): What information should be included in the file in order to make shelf life extensions without notification of a substantial amendment? H January 2009

The criteria based on which it is intended to extend shelf life during an ongoing study should be given. The information should include extension protocol limiting the maximum time period for extrapolation. In the case of any significant negative trend for stability data observed during long-term and accelerated testing, the sponsor should commit to notify any shelf-life extension as a substantial amendment.

[–] 4. Batch data (2.2.1.S.4.4 and 2.2.1.P.5.4): Are certificates of analysis needed? H January 2009

No, tabulated batch results are sufficient. Data for representative batches should be included in the batch analysis table of the investigational medicinal product dossier. Results for batches controlled according to previous, wider specifications are acceptable if the results comply with the specification for the planned clinical trial. The results should cover the relevant strengths, but the batches do not need to be the same that will be used in the clinical trial.

[–] 5. Drug substance and drug product batch data for proposed manufacturing sites: Are drug substance and drug product batch data for all proposed manufacturing sites listed in S.2.1/P.3.1 required to be submitted in the investigational medicinal product dossier, or provided as a substantial amendment prior to use in a study? H January 2011 (corrected November 2011)

Data from representative batches should be provided. This implies that data should be provided for each proposed site. However, where one legal entity has multiple sites (in the same country), then batch data from one site only would be sufficient.

Specific types of product - Eye drops 特定类型药品：滴眼剂

[–] 1. What information on the functional qualities of plastic containers for eye drops should be included in the MAA dossier? H+V May 2015

The functional aspects of plastic containers for eye drops products should be qualified as part of development pharmaceutics, incorporating the usability engineering design principles (Annex I Medical Devices Directive 2007/47/EC; BS EN 62366: 2008 Medical Devices – Application of usability engineering to medical devices).

These functional aspects should include usability, dose delivery performance, the controls for quality of the container and rationale for choice and optimisation of the design, including size and shape of the container closure system. It is known that the size and shape of the container can affect ease of handling and dispensing of drops by patients, especially those with impaired dexterity such as the elderly.

Usability, i.e. that the container can be used safely to deliver the required dose by the target patient population or representative subject group, should be discussed for all eye drop medicinal products.

It is recommended that a formal usability study is undertaken, in accordance with a valid protocol to systematically observe and evaluate the usability of the eye drop medicinal product, particularly for novel containers and containers that are required to be used in a specific (non-intuitive) way. The usability study may be integrated into clinical or therapeutic equivalence studies. In the absence of such study data, evidence of usability should be supported by published or other data, if available, and risk assessment.

Dose delivery performance should be qualified by evaluation of accuracy and reproducibility of dose delivery from the dropper in various orientations such as inverted or inclined. The force required to dispense a drop should be correlated with physical capabilities of the target patient population. Evaluation of dose delivery performance should be performed with containers manufactured by the same process and stored in same condition as proposed in the marketing authorisation; for example stored at 2-8 ˚C, if a cold storage product.

In addition to the general information to be provided on quality of containers (Ph Eur monograph 3.2.2 Plastic containers and closures for pharmaceutical use; ICH M4Q(R1): Quality; CHMP/CVMP guideline on plastic immediate packaging materials (CPMP/QWP/4359/03, EMEA/CVMP/205/04)), the specification of plastic containers for eye drops for human or for veterinary use should also include a qualitative test for surface defects such as excessive burrs and sharp edges around the dropper tips.

Plastic containers manufactured by blow-fill-seal process are particularly prone to surface defects and the specification should include tests for:

Appearance;
Wall thickness;
Container opening characteristics including check for burrs and sharp edges after the container is opened; and
Leak testing.

These tests should form part of in-process control checks of the blow-fill-seal process.

Appropriate acceptance criteria and standards for control of excessive burrs, sharp edges container opening characteristics should be established and outlined in the dossier, including photographs as necessary. The sample size should be adequate and justified.

Close-up photographs of intact and opened containers should be included in the dossier.

The product information texts (SmPC, Patient Information Leaflet, Labels) should include appropriate instructions based on the development data and studies undertaken.

Samples of the drug product should be provided to the Competent Authorities, on request, to enable independent assessment and reporting on the quality of the container.

Specific types of product - Veterinary medicinal products 特定类型药品：兽用药

[–] Collapse

The European Pharmacopeia (Ph. Eur.) general monograph “Substances for pharmaceutical use” and VICH guideline GL10 (impurities in new veterinary drug substances) both define the following thresholds for reporting, identification and qualification of impurities in substances used for veterinary medicinal products as follows:

Substances for both human and veterinary use: the guideline refers to the ICH thresholds; and Substances for veterinary use only: the thresholds are Reporting 0.10 %, Identification 0.20 % and Qualification 0.50 %. Active substances for pharmaceutical use have to comply with the Ph. Eur. general monograph “Substances for pharmaceutical use”. Pharmacopoeial active substances should also comply with their specific monograph.

The active substance can only be considered as “Veterinary use only” in the following cases:

The active substance is described in a Ph. Eur. monograph, or the monograph of a pharmacopoeia of an EU member state, which explicitly states in its heading that the substance is for veterinary use (e.g. ‘Enrofloxacin for veterinary use’, ‘Xylazine Hydrochloride for veterinary use’); and The active substance is not described in any Ph. Eur. monograph, or the monograph of a pharmacopoeia of an EU member state, and the applicant can provide proof that the substance is not used in any human medicine authorised within the EU. It is not considered acceptable to declare the active substance as “Veterinary use only” for example, purely on the basis of an active substance manufacturer declaration that they produce that substance only for veterinary use, or it is declared by the applicant that the active substance is used in a veterinary only dosage form.

[–] 2. What limits for microbiological quality are considered appropriate for premixes for medicated feeding stuffs which contain excipients of natural origin (e.g. soya bean husks, maize meal, etc.)? V January 2014

Ideally, compendial grade excipients should be used in new veterinary medicinal products.

Premixes for medicated feeding stuffs should comply with the requirements of the European Pharmacopeia (Ph. Eur.) general chapter 5.1.4: microbiological quality of non-sterile pharmaceutical preparations and substances for pharmaceutical use. It is expected that these products comply with the requirements for non-aqueous preparations for oral use.

If it is not possible to comply with these limits, premixes containing excipients of natural (animal, vegetal or mineral) origin should comply with the requirements of “Special Ph. Eur. provision for oral dosage forms containing raw materials of natural (animal, vegetal or mineral) origin for which antimicrobial pretreatment is not feasible and for which the competent authority accepts…….”.

However, if justification is provided that these limits cannot be met, then the requirements of the “Special Ph. Eur. provision for premixes for medicated feeding stuffs for veterinary use using excipients of plant origin for which antimicrobial treatment is not feasible.” are applicable.

In cases where an oral powder and a premix for medicated feedingstuffs have the identical composition, it would be expected that the same microbiological limits would be applied to both pharmaceutical forms. In this case the stricter limits are applicable (normally those for oral powders requested in chapter 5.1.4: non-aqueous preparations for oral use).

[–] 2. Is it possible to grant a marketing authorisation for a product which is not soluble over the pH ranges described in the guideline on quality aspects of pharmaceutical veterinary medicines for administration via drinking water (EMEA/CVMP/540/03-Rev.)? Could a recommendation be added in the summary of product characteristics / product information that, for solubility reasons, the pH of the drinking water has to be adjusted with acid / base before adding the medicinal product? V October 2010

The guideline on quality aspects of pharmaceutical veterinary medicines for administration via drinking water (EMEA/CVMP/540/03-Rev.1) sets out how the solubility of a product in drinking water should be tested (soft water / low pH with a pH range from 5.0 to 7.0 and hard water / high pH with a pH range from 8.0 to 9.0).

In principle, a veterinary medicinal product can only be authorised if it fully dissolves (and remains in solution) without further aid in drinking water of the usual pH range (which is usually a pH range between 5.0 and 9.0). If a pH adjustment of the drinking water is necessary this should be done with excipients (acid, base or buffer) included as part of the authorised veterinary medicinal product. Exclusions are only acceptable if justified (e.g. it has been shown that other formulation principles have been excluded).

The use of unlicensed acids or alkalis for the pH adjustment of the drinking water before (or after) adding the veterinary medicinal product in order to achieve the necessary solubility is not acceptable unless justified.

[–] 3. Is it permitted to have a multidose (parenteral) veterinary medicinal product for use both as an intramuscular injection and also an intramammary preparation? V October 2010

Such an example would be considered to be two different pharmaceutical forms (and also in this specific problem case, routes of administration) and therefore to need two different marketing authorisation (sub)numbers, as well as two different summaries of product characteristics.

In the European Union, different marketing authorisations (sub)numbers are necessary for different pharmaceutical forms. See the guideline on the categorisation of new applications versus variation applications.

Another reason is that using multidose containers for both intramammary and parenteral use may result in an increased risk of microbial contamination of the product in its multidose container.

[–] 4. Rubber stoppers (bungs) used for vial closures for multidose veterinary injectables are often punctured many times during use. Therefore suitable criteria regarding fragmentation (and self-sealing) are required. Problems can mainly arise in large multidose injectables which can be used for different target species and / or ages of animals, but particularly for smaller animals where dose volumes are small, and so the pack could be punctured many times (e.g. in extreme cases in excess of 100 punctures). Should the general chapter on rubber closures for containers for aqueous parenteral preparations, for powders and for freeze-dried powders (3.2.9) be applied in these cases? Which criteria for the maximum number of rubber fragments are deemed acceptable for a test design which is a multiple of the number of punctures described by Ph. Eur. 3.2.9? Should a worst-case scenario be used? V October 2010

The general chapter on rubber closures for containers for aqueous parenteral preparations, for powders and for freeze-dried powders (3.2.9) is not mandatory on its own. If suitable justification is provided, the requirement (maximum of 5 fragments) contained in this chapter does not necessarily need to be applied. It is noteworthy that the European Pharmacopoeia (Ph. Eur.) test is designed to demonstrate that a stopper fulfills the general minimum requirements that are expected for rubber stoppers for medicinal products, but this can of course not cover all their potential uses.

The pack concerned should be proven to meet the requirements of the Ph. Eur. test modified to use the maximum number of punctures expected in relation to the target species, dose and route of administration (using the appropriate needle size for that scenario). Note that the maximum number of fragments expected remains exactly as in the Ph. Eur. test.

The summary of product characteristics (SmPC) and other product information should then reflect the number of punctures for which the closure has been demonstrated to meet the requirements of the Ph. Eur. test. For example, if the closure has been shown capable of withstanding X punctures with fragmentation and self-sealing characteristics which meet the relevant Ph. Eur. requirements. That is, with no additional increase in fragments for the increased number of punctures.

Risk management tools

Some examples of advice (if necessary in combination) which could be included in the SmPC (section 4.9) and other product literature to reduce potential damage to the stopper from excessive numbers of punctures:

“The cap may be safely punctured up to X times.”
“When treating groups of animals in one run, use a draw-off needle that has been placed in the vial stopper to avoid excess broaching of the stopper. The draw-off needle should be removed after treatment.”
“Only the xx ml vial should be used to treat small piglets.”
“As the vial should not be broached more than X times the user should select the most appropriate vial size according to the target species to be treated.”
“When treating large groups of animals use only an automatic dosing device (with vented draw off apparatus when using the xx ml vial).”
“For xxx pack sizes, use only automatic syringe equipment.” (Applicable for large collapsible packs where a large number of doses may be withdrawn from the vial and concern about the stopper integrity exist.)
“For xxx pack sizes, use of a multiple dose syringe is recommended.” (Applicable for large non-collapsible packs where a large number of doses may be withdrawn from the vial and concern about the stopper integrity exist.)

[–] 6. What information on the functional qualities of plastic containers for eye drops should be included in the MAA dossier? H+V May 2015

Plastic containers manufactured by blow-fill-seal process are particularly prone to surface defects and the specification should include tests for:

Appearance; Wall thickness; Container opening characteristics including check for burrs and sharp edges after the container is opened; and Leak testing. These tests should form part of in-process control checks of the blow-fill-seal process.

Close-up photographs of intact and opened containers should be included in the dossier.

The product information texts (SmPC, Patient Information Leaflet, Labels) should include appropriate instructions based on the development data and studies undertaken.

Samples of the drug product should be provided to the Competent Authorities, on request, to enable independent assessment and reporting on the quality of the container.

[–] 7. Can an active substance be used in either powdered or granulated forms in a single marketing authorisation for a veterinary medicinal product containing 100% of the active substance? V April 2016

The content contains the word s-c-r-i-p-t which is not allowed due to security reasons. Please use a a different word.

Stability - Article 58 products 稳定性：适用第58条的产品

[–] 1. What kind of stability data are required for applications according to Article 58 of Regulation EC/726/2004? H July 2006

Article 58 of Regulation (EC) 726/2004 widens the scope of the European Medicines Agency and the Committee for Medicinal Products for Human Use to include applications for certain medicinal products intended exclusively for markets outside the Community, e.g. for antiretroviral therapy:

“1. The Agency may give a scientific opinion, in the context of cooperation with the World Health Organization, for the evaluation of certain medicinal products for human use intended exclusively for markets outside the Community. For this purpose, an application shall be submitted to the Agency in accordance with the provisions of Article 65. The Committee for Medicinal Products for Human Use may, after consulting the World Health Organization, draw up a scientific opinion in accordance with Articles 6 to 9. The provisions of Article 10 shall not apply.”

For these applications, it is of great importance to apply standards that ensure the same adequate product quality as for products to be marketed in the European Union (EU). In this context, stability data need to be submitted by the applicant that demonstrate stability of the medicinal product throughout its intended shelf-life under the climatic conditions prevalent in the target countries, i.e. countries in climatic zones III and IV. Merely applying the same requirements as for the use in the EU, i.e. countries in climatic zone I / II, could potentially lead to substandard products when marketed in climatic zones III and IV. The guideline stability data package for registration in climatic zones III and IV (ICH Q1 F) was officially withdrawn by the International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) steering committee in June 2006 due to controversial discussions about the adequacy of storage conditions defined. The World Health Organization (WHO) expert committee on specifications for pharmaceutical preparations has decided to split climatic zone IV into zone IVa (hot and humid) with storage conditions of 30°C/65% relative humidity (RH) and zone IVb (hot and extremely humid) with storage conditions of 30°C/75% RH; the WHO stability guideline will be revised accordingly.

When evaluating applications under Article 58 of Regulation EC/726/2004, it has to be assumed that the respective medicinal product will be used in all sub-zones of climatic zones III and IV, unless otherwise confirmed by the applicant. Therefore, in order to safeguard product quality throughout its entire intended shelf-life, stability studies under the conditions defined for climatic zones IVb need to be performed, i.e. the shelf-life needs to be established based on long-term data at 30°C/75 % RH, supported by 6 months of data at 40°C/75 % RH. The principles of extrapolation described in the note for guidance on evaluation of stability data (CPMP/ICH/420/02) as well as reduced testing designs as described in the note for guidance on bracketing and matrixing designs for stability testing of drug substances and drug products (CPMP/ICH/4104/00) may be applied. In cases where these data demonstrate stability over the required period of time, no special storage conditions need to be labelled.

If an application under Article 58 of Regulation EC/726/2004 only contains data adequate for climatic zones I / II, the list of questions should request the respective data appropriate for climatic zones III and IV. If the data show stability problems at 30°C/75% RH with regard to humidity, the circulation and use of the product should preferably be restricted to those countries and regions that are covered by data, e.g. the product should only be used in countries within climatic zones III and IVa. As an alternative, storage conditions need to be labelled, including humidity, e.g. “keep protected from ambient humidity” as especially for climatic zone IVb humidity may be the stability limiting factor.

However, it has to be noted that due to the technical equipment and logistics available in some of the climatic zone IV countries as well as the education and compliance of patients in the respective area, exposure of the medicinal products to higher temperatures and humidity cannot be ruled out. This needs to be taken into account when defining shelf-life and storage conditions. For products to be stored at “normal conditions”, i.e. stable at 30°C, submission of accelerated data, i.e. 40°C/75% RH, can not be waived as they are needed to assess the impact of extreme temperature / humidity conditions that may occur in climatic zone IV, even though a product may not be stable for 6 months at these storage conditions.

Please note that for aqueous products in semi-permeable containers to be marketed in climatic zone III, i.e. regions of extreme temperature, long-term testing should be performed at 30°C/35% RH. As an alternative, the calculation factors described in section 2.2.7.3 “Drug products packaged in semi-permeable containers” of the note for guidance on stability testing of new drug substances and products (CPMP/ICH/2736/99) may be applied.

Stability - Declaration of storage conditions 稳定性：贮存条件声明

[–] 1. What is the declaration of storage conditions to be used in the product information, for products which require to be stored and transported refrigerated? H+V August 2007

As foreseen by the note for guidance on declaration of storage conditions, when a product needs to be stored refrigerated, the wording “store in a refrigerator” should be used in the labelling, and a reference to the temperature range, e.g. 2°C to 8°C, should be included in the summary of product characteristics (SmPC) and in the package leaflet.

According to the same note for guidance, when the need for refrigerated transport (cool chain), in addition to refrigerated storage, is envisaged, the following statement should be used: “store and transport refrigerated”.

[–] 2. How should expiry dates be calculated and expressed? H+V July 2008

Guidance can be found in the note for guidance on the start of shelf-life of the finished product (CPMP/QWP/072/96 / EMEA/CVMP/453/01) and the Committees for Mutual Recognition and Decentralised Procedures and Quality Review of Documents product information templates. In summary, the expiry date should be calculated from the date of release or in case the period between the date of production and the date of release exceeds 30 days, from the date of production. The expiry date should be expressed as MM/YYYY. The product expires at the end of the specified month.

In the worst case, this method of calculation results in an extension of the expiry date of two months. See table 1.

Table 1: Example of the calculation of the expiry date of a tablet with a shelf-life of 24 months
Date of first blending step	Date of packaging	Date of release	Expiry date	Interpretation fit for use	Total time from start of manufacture to end of shelf-life	Recalculated expiry date
28/01/2005	29/01/2005	30/01/2005	01/2007	until 31 January 2007	2 years 3 days	01/2007
03/01/2005	04/01/2005	05/01/2005	01/2007	until 31 January 2007	2 years 28 days	12/2006
12/2006	19/07/2005*	21/07/2005	01/2007	until 31 January 2007	2 years 28 days	12/20061
12/20061	04/01/2005	01/02/2005	02/2007	until 28 February 2007	2 years 56 days	01/20071

* The bulk compressed tablets have been stored for 6 months. It is expected that a shelf-life for the intermediate product is detailed in the dossier and stability data to support this are also presented in the dossier.

Particularly for products with a shelf-life of less than twelve months, this is not considered acceptable. The expiry date should therefore be calculated on a DD/MM/YYYY basis starting from the date of release, or if applicable from the date of production, and rounded up or down to MM/YYYY according to the following example: 14/01/2007 becomes 12/2006 and 15/01/2007 becomes 01/2007. See table 1 for recalculated expiry dates.

¹ Note: This question and answer was first published in July 2008 with a mistake (the recalculated date for examples 3 and 4 were mixed-up). Later the mistake was identified by QWP and in March 2009 the present corrected version was published.

Stability - Endotoxin testing and sterility testing at the end of shelf-life 稳定性：近效期时的内毒素检测和无菌检测

[–] 1. Is endotoxin testing considered essential at the end of shelf life to confirm parenterals to be pyrogen-free?

Endotoxin testing is not requested at the end of shelf life, taking into account the fact that it is not considered a stability-indicating parameter. The shelf-life specification should be completed with a footnote stating that endotoxins are not tested during stability studies.

[–] 2. Is sterility testing considered essential at the end of shelf life to confirm parenterals to be sterile? H+V May 2009

Sterility is part of the shelf-life specification.

Sterility testing should be performed at least at the end of shelf life but it can be replaced by testing of the container closure integrity. Depending on the nature of the container, intermittent integrity testing might be envisaged, independent of whether the sterility testing is replaced or not.

Stability - Generics versus the innovator product 稳定性：仿制药vs 新药

[–] 1. Is it allowed that the in-use stability of one product deviates from other authorised products (e.g regarding storage time, storage conditions)? H+V March 2014

In principle, each product will be assessed on its own merits and differences may exist. However, when the difference in in-use stability and/or compatibility potentially leads to detrimental medication errors in daily practice, such a difference cannot be accepted. Each difference will be assessed in relation to the products at issue and the context in which the products are used, in line with the CHMP position paper on potential medication errors in the context of benefit-risk balance and risk minimisation measures, EMA/CHMP/277591/2013. Although the CHMP position paper relates only to medicinal products for human use, the same principles can be applied if necessary to veterinary medicinal products when there is a known or demonstrated potential for medication errors.

[–] 2. Is it allowed that the storage condition of one product deviates from other authorised products (e.g. storage in refrigerator versus storage at temperatures not exceeding 25°C)? H+V March 2014

In principle, each product will be assessed on its own merits and differences may exist. However, when the difference in storagetemperature potentially leads to detrimental medication errors in daily practice, such a difference cannot be accepted. This will be assessed on a case by case basis in relation to the products at issue and the context in which the products are used, in line with the CHMP position paper on potential medication errors in the context of benefit-risk balance and risk minimisation measures, EMA/CHMP/277591/2013. Although the CHMP position paper relates only to medicinal products for human use, the same principles can be applied if necessary to veterinary medicinal products when there is a known or demonstrated potential for medication errors.

Stability - Reduced design in stability studies 稳定性：稳定性研究中减少试验的设计

[–] 1. Can reduced designs be used when performing stability studies on veterinary medicinal products? V October 2006

Yes, as long as the selected design is explained and justified. The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) guideline bracketing and matrixing designs for stability testing of drug substances and drug products (CPMP/ICH/4104/00), is applicable to new drug substances and products used in human medicine. However, veterinary companies may elect to follow this guideline. Where the guideline is followed, all aspects of the guideline should be followed.

Stability - Stability issues of pharmaceutical bulk products use in manufacture of the finished product 稳定性：药品生产用药用大宗产品的稳定性问题

[–] Background

Finished product stability guidance does not address storage of bulk product during the manufacturing process. The purpose of these questions and answers is to address the information to be provided in the marketing-authorisation dossier to support storage and / or transportation of bulk product during the manufacturing process.

Good-manufacturing-practice guidance indicates that bulk products should be stored under ‘appropriate conditions’ and therefore, the data provided in the dossier should be aimed to demonstrate the suitability of these conditions in relation to the intended storage and / or transportation arrangements of a bulk product and the effect of these on the quality of the given finished product over its declared shelf-life.

The objective is to increase the transparency of the supporting data required and not to introduce any new regulatory requirements.

The data required will depend on the type of product and the activities performed (i.e. prolonged storage and / or transportation) and a risk-based approach is encouraged in order to demonstrate the suitability of the data generated in each individual case.

The described framework is intended to cover all pharmaceutical bulk products. However, it is understood that the requirements for some specific types of products (e.g. biological products) may require additional data relevant to the type of product and this should be taken into consideration depending on the characteristics of that particular product.

[–] 1. What is the definition of bulk storage? H+V February 2012

The question most frequently arises in relation to solid oral dosage forms (particularly tablet cores before coating and / or packaging) but could be applicable at any stage in the manufacturing process of any pharmaceutical product where bulk is held in storage prior to further processing (e.g. bulk solution prior to filling, granulates, etc.).

[–] 2. What information should be provided on the bulk container? H+V February 2012

In general, the level of information to be provided will be dependent on the nature of the bulk product. The qualitative and quantitative (if required) composition of the bulk container should be described in the dossier and its control specification stated (module 3.2.P.3.4 or part 2.B).

[–] 3. What information should be provided on the storage conditions? H+V February 2012

It should be stated whether the bulk product is to be stored (and if relevant, transported) under controlled or non-controlled storage conditions.

[–] 4. What information is necessary regarding the transportation of bulk products between manufacturing sites? H+V Feb 2012

Where bulk product is transported between manufacturing sites, the transportation arrangements should be described in general terms (bulk container / storage and transportation conditions / monitoring arrangements) in the dossier (module 3.2.P.3.4 or part 2.B).

According to the guideline on good distribution practice, the following should be taken into consideration:

Principle:

Good manufacturing practice quality should be maintained throughout the distribution network;
Storage conditions should be observed at all times, including during transportation.

Storage:

Temperature should be monitored and recorded periodically;
Records should be reviewed regularly.

[–] 5. What data should be provided to support bulk storage and transportation arrangements? H+V February 2012

The maximum storage interval for the bulk product should be declared in the marketing authorisation dossier, or alternatively, the maximum batch manufacturing time from start of product manufacture to completion of packaging in the final primary container for marketing.

When storage is prolonged (i.e. more than 30 days for solid oral dosage forms; more than 24 hours for sterile products), evidence of the suitability of the proposed container, storage interval and / or transportation arrangements should be included in the dossier. The data to be provided will be dependent on results of development studies that represent the conditions proposed.

In line with the principles described for finished products in the relevant International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH)or International Cooperation on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Veterinary Products (VICH) guidelines, it is expected that data from pilot scale batches (minimum of 2 batches) stored under conditions that represent the storage conditions for the bulk product will be provided to support the storage of bulk products. Unless provided in the dossier, these data should be verified in post-approval stability commitments on commercial scale batches.

Where transportation of bulk between manufacturing sites is proposed, the impact of excursions outside of the original storage conditions should be discussed and, where necessary, supported by accelerated stability data.

[–] 6. How should the calculation of a product’s shelf-life be performed? H+V February 2012

Calculation of the product’s shelf-life should be in accordance with the Committee for Medicinal Products for Human Use / Committee for Medicinal Products for Veterinary Use note for guidance on the start of shelf-life of the finished dosage form (CPMP/QWP/072/96 / EMEA/CVMP/453/01). If other methods are proposed, these should be declared and justified through inclusion of batches that represent the full proposed holding intervals of the bulk product (intermediate) in the finished product stability programme.

[–] 7. Which stability conditions should be chosen to support bulk storage? H+V Feb 2012

It is not necessary to conduct stability studies on bulk according to International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) or International Cooperation on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Veterinary Products (VICH) recommendations (temperature or humidity). Stability studies on bulk should reflect real storage conditions in the standard container foreseen at the manufacturing site.

In the event that more than one manufacturing site is involved, the stability studies should also cover any transportation (duration and conditions).

Storage 贮存

[–] 1. What are the requirements for storage orientation recommendations in the product information for pressurised metered dose inhalers? H December 2008

During product development, the effect of orientation should be investigated in the priming and re-priming studies according to the guideline on the pharmaceutical quality of inhalation and nasal products (EMEA/CHMP/QWP/49313/2005). If storage orientation has a significant effect on the delivered dose during these studies (i.e. different repriming periods / number of actuations are required for re-priming when stored in different orientations) a storage orientation recommendation should be added to the product information (summary of product characteristics, package leaflet and label). The preferred storage orientation should be detailed. As it cannot be guaranteed that the product will always be stored in the preferred orientation, the re-priming instructions in the product information should be based on the worst-case scenario (i.e. the orientation which requires the shortest re-priming period and / or the highest number of re-priming actuations).

Water 水

[–] 1. What is the regulatory consequence of implementing an alternative method for rapid control of microbiological quality of water for injection and purified water? H+V July 2005

According to European Union legislation, pharmaceutical manufacturers are required to use European Pharmacopoeialstandard water in the manufacture of medicinal products.

The European Pharmacopoeia (Ph. Eur.) has recently introduced a chapter making reference to the acceptability of rapid microbial methods to replace the standard Pharmacopoeial methods provided appropriate validation has been performed.

Following discussions at the QWP and the ad-hoc good-manufacturing-practice inspectors' group, it is suggested that the introduction of such methods might require specific review to ensure that the appropriate validation steps have been followed and that the water continues to meet the Ph. Eur. specifications. Since, in the case of water, the validation will not be product specific, it is suggested that a company could request the supervisory authority to carry out a specific site inspection. The performance of such an inspection would be at the discretion of the supervisory authority and could involve a pharmaceutical assessor where necessary.

Since it is expected that the water will continue to meet Ph. Eur. specifications, if tested, no change to dossier requirements* (variations) would be involved and therefore no regulatory impact on individual products would normally be anticipated.

* This will depend on the level of detail in the original dossiers concerned.

[–] 2. Is sterility testing considered essential at the end of shelf life to confirm parenterals to be sterile? H+V May 2009

Sterility is part of the shelf-life specification.

Sterility testing should be performed at least at the end of shelf life but it can be replaced by testing of the container closureintegrity. Depending on the nature of the container, intermittent integrity testing might be envisaged, independent of whether the sterility testing is replaced or not.

修订/更新CEP的要求新版EDQM指南研讨会问答环节附属稿（整理）与概要

2018-10-09 09:01:00 +0800

Q1. Whether you could actually request an extension of the time which you got allowed to respond for any request for additional information?
A1. This is something which may be necessary in some situations. We do encourage full complete data package at submission for rapid acceptance of the change. But if when you read the deficiency letter, you realize that you have more relevant work that you have to contact the supplier, then contact us and explain the situation and we can often give you an extension for the time for you to respond to our request for additional information.
CEP持有者可酌情向EDQM提供合适理由、请求延长缺陷信的回复期限。

Q2. What we understand to ‘being substantially different route of synthesis’?
A2. Now we have made it clear that we’re gonna give further guidance in the near future as to what we understand. Currently, if you look into the document, we do give examples as to where a substantially different route of synthesis will be introduced, which are likely to change the specifications of the final substance, and examples there do include changing synthesis strategy. It’s quite clear that if you are gonna change synthesis strategy, which is to say, you got different synthetic intermediates, you could have different starting materials. Then this would definitely be considered as substantially different. But then what comes afterwards, new reagents, and there is an example submitted at a question where you go from sodium hydroxide to using potassium hydroxide. You know. This is obviously something that could have no affect really at all upon the impurity profile at all. And then the examples continue with different solvents are being used or different materials, and I think really that, just explain from my experience, lifecycle management is becoming something really important that we need to pay attention to and that a separate certificate where you are introducing a substantially different route of manufacture would be the preferred way forward for lifecycle management. And this is what we would encourage. But there are some examples, lithium to sodium hydroxide whereby you could be accepted continuing to describe in the same file. So we’ve got a spectrum of different examples which we are hoping to tie down in the near future and give guidance where we would be considering this to be substantially different. And where maybe even though you could be changing the solvents, we could accept that as not being substantially different. We are going to tie this down in the near future. But what I would say is that the reason for doing this is lifecycle management. It facilitates lifecycle management for CEP holders but also for us. And if you are in doubt, please do contact us before hand, before submission. And if you are going to submit something which you consider not to be substantially different, it’s your interest to really explain to us why it is not substantially different. So really to take a massage to the various questions we received on this issue is we are gonna be trying to get clarity on this in the near future. There are some examples which are clearly a substantially different route of synthesis but there could be others that are much less obvious. And therefore you may wish to justify why it’s not substantially different, and then contact us. So that what I'm gonna say on this issue.
“合成路线具有本质上的区别”是如何定义？（案例广泛，情况复杂）EDQM计划对这方面内容推出指南。

Q3. Item 4.II.1.4 of the revised guidance does not include the changes of manufacturing process of a starting material under which item the changes of manufacturing process of starting materials are evaluated.
A3. The answer to this question really is, if the supplier of the SM is making changes to the manufacturing process, it’s for the CEP holder to be informed by these changes and then for the CEP hold to evaluate whether the specifications of the SM are going to be impacted. And if the specification of the SM are gonna be impacted, they have to be declared to us accordingly. And if following the changes in the specifications of the SM which are gonna be impacted, you may have to also look at what the specifications of the final substance are also impacted. So if the specifications of the SM after you have evaluated them as CEP holder, if the specifications of the SM remain unchanged, you don’t have to inform us about that. If you are actually going to change some information which has been submitted, you would need to notify us of that. But if the specifications of SM need to be changed, you declare accordingly.
CEP持有者有责任对起始物料的工艺变更进行评估、进行相应行动，并酌情通知EDQM。

Q4. If micronization is included in the ASMF, if the process reviewed by EDQM, if the grade micronized is not applied as CEP name.
A4. Now we expect manufacturers to be declaring what they are doing to obtain the grade of substance, if there are physical process steps carried out, you should be declaring that. But as you probably know it’s optional to include in the subtitle a grade like micronized. Now, if we have not included that subtitle in the CEP, that means we have not evaluated that part of the process, we have not taken a critical review on that. And therefore (without) this information if you are going to be using the certificate for a micronized grade of material, you need to be providing to your customers all of the information dealing with micronization, you need to be providing the description of the method which is used to determine whether the material meets the specification for micronized grade material. And this information has to be submitted to the national competent authorities in the context of the medicinal product, and it is them who would be evaluating this. So we expected things to be declared in the file. So if physical processes are being carried out, you should be declaring it in the file. But if you’re not gonna put subtitle on the certificate, we will not evaluate that.
如果申报人想要将API微粉级别体现在CEP证书副标题，就应提交相应信息。如果证书副标题上显示API微粉级别，则表明EDQM已审评并批准相应内容；反之亦然 , 则申报人就应将微粉工艺描述提供给申报制剂的客户 , 由国家主管机构进行审评。

Q5. The revised guideline gives various examples dealing with biological drug substances.
A5. And I confirm that has been no change in the acceptability of the certificate suitability for a biological substance. We cannot acceptance applications for biological substances. This is following a clarification made in 2004 in the ASMF guideline document, it was included in an annex. And Heads of Medicines Agencies has published what probably is a known exhaustive list, giving a list of substances they consider to be biological, and we cannot accept that applications, so the examples which are included in this revised variation is for the existing CEPs prior to 2004.
该指南不针对生物药。HMA在2004年列出过定义生物药的清单。

Q6. If we submit an application for another CEP e.g. sister file, can the validation batches for the sister file be sold in the EU market after we get approval for the certificate?
A6. The answer is YES. Those batches have probably been described in the sister file application. But once you have got approval for the sister file, batches manufactured according to what you have descried in the sister file including the validation batches are then covered by the certificate of suitability.
申报（包括sister file）批准后 , 工艺验证批可以用于销售。

Q7. If there is a deletion of noncritical raw material from the last stage of the active substance, what's the type of change?
Firstly, again, the question is what is considered as noncritical. What you need to be doing is looking at the impact of deletion of this raw material. So is there any impact on the impurity profile of the final substance, for example? If there is indeed some impact, you should be considering it as change 4.II.1.4 c) which would be major revision. If it is something which has no direct impact, zero impact on the impurity profile of the final substance, then it could be something submitted as a minor change by default. However, since this is something impact the last stage of the process, it could not be submitted just as Annual Notification. It is something for which an evaluation is needed.
对最后一步工艺删除物料的变更分类：应评估该物料的影响。

Q8.Can we demonstrate equivalence for only one batch for revision of the application?
A8. As you see in the guidance, we always ask for batch analysis data for at least three batches of the final substance. And we recommend that you give appropriate level of equivalence with three batches.
证明等同性通常需要3批数据。

Q9. If there is a change in the name of manufacturer for different group during the ongoing review process for alternative sites, what do we do?
A9. Firstly, it should be stressed that changes which are declared during an ongoing evaluation process generally cannot be accepted and should be submitted as a separate request for revision or notification depending on the change. Now in certain cases, such as this, where there is a change in the name of manufacturer during the ongoing review process. I’d like to refer back to slides in Nataliia’s presentation, where of course, when the guidance is once implemented, it will not be possible to have an alternative manufacturers for final substance from different groups. However, if it’s an intermediate manufacturer, then the requirements for this change would be submitted as a change 4.II.1.2.b). So you will be looking at the documentation and conditions to be met for that change. Now if it is during an ongoing evaluation, well, we recommend that you contact EDQM, explain the situation, explain that there has been a change in the name of manufacturer, and ask if it is possible to submit supplementary information. So that would be submitted as support. Again it depends the status of the evaluation, depends on the nature of the change. But, what we recommend, for instance, is to contact EDQM You talk to EDQM, explain your scenario, and see if exception this change could be taken into account during the course of the evaluation.
审评期间不允许递交变更。无法判断上报方式的特殊情况下建议咨询EDQM。

Q10. Can you repeat what is meant by ‘the same group of companies’?
A10. As you can see in the revised guidance, we have reference to if new suppliers are part of the same group. What we mean by this is that, is the proposed manufacturers part of the same legal entity. So it would be the CEP holder's responsibility to demonstrate how a company is part of the same group. If it is part of a different group, then it should be appropriately categorized. But it's the CEP holder's responsibility to show this newly proposed company is part of the same group. So, for example, the new company may have a different name, but part of the same holding company, the same nature of company.
“同一公司集团”的定义。　

Q11. For baseline sequences, do we need a complete set of module 1 documentation?
A11. Just to briefly remind people that ‘Yes’. For baseline submission, if it's part of a minor revision for example, we do need, of course, the application form, a cover letter, appropriate supporting documentation. And what I would recommend to people is to refer to the existing webinar ‘Electronic submission’ which is available on EDQM website, before preparing a baseline submission.
全套递交（尤其在纸质转电子递交时）需要完整的M1资料。　

Q12. If a new starting material manufacture uses a solvent which is already used by the existing starting material manufacturer and the API process, is it necessary to monitor that solvent again?
A12. Again, this depends on the nature of the solvent and the package prepared by the applicant. When there is a control strategy in place for that solvent in the API manufacturing process, this could be used as a reason to justify why it is not specifically controlled in the starting material. Although, it really depends on the solvent, (and) really depends the nature of where the starting material is introduced into the process as well.
对新增起始物料中使用的溶剂，如果在现有起始物料或在API中已经使用，其控制策略取决于溶剂本身属性、现有控制策略、起始物料使用点等。　

Q13. Does this new revision guideline has impact on the EMA’s variation guideline, for example, the DMF procedure?
A13. What must be reminded to people is that this guideline apply only to CEP procedure. So if you are applying for variations for DMF, you should refer to the EMA variation guideline. Although, there are a number of changes which are similar. The guideline we are talking today is exclusive to CEP procedure.
该指南只针对CEP程序 , 不针对EMA的DMF程序（虽两者有相似之处）。

Q14. Is it considered as a minor change if we use a new starting material from the current approved manufacturer, with the same specification but different analytical methods for some of the parameters?
A14. If there is different analytical method for some parameters, of course, it depends on what the parameters are. If they are critical parameters, related substances, for example. We do not expect cross validation for starting material methods, so we wouldn't consider a complete package, like, if there were alternative related substance methods used in final substance, we would expect much more complete package.
新增起始物料方法改变的影响大小取决于对应检测项目的重要性。EDQM对起始物料方法的数据量要求少于对API的。

Q15. In the new guideline, the revision for addition or replacement of quality control testing sites has been deleted?
A15. In fact, it's been moved slightly. So if you refer to the guideline, in section 4.II.1.3, you will see change related to where relevant to change in quality control testing sites.
质控场地的新增或替换的变更 , 其描述在新版指南里移动了位置 , 并没有删除。　

Q16. Which kind of change is the change of temperature during manufacturing process if the specification of the final substance remain the same?
Basically, if the synthetic route remains the same, and if you are doing adjustment of operation conditions such as temperature, taking into account the parameter change, data can be proceeded as notification. However, you should check that the conditions we state are all fulfilled.
工艺温度改变的变更类型。　

Q17. Has the application form for renewal or revision been updated?
A17. We are currently using application form for request for revision of CEP 056 Revision 12, in 2018.
变更申请表的现行版本。　

Q18. The section 1.1 in the application form, does the application for new CEP correspond to grade?
A18. Just to make it clear, if you want ‘grade’ to be stated as a subtitle, fill in the text that would correspond to your grade.
在申请表的1.1部分可按照需求填写API级别，它将成为证书的副标题。

Q19. Can we apply your guideline for submission occurring before January 2019?
A19. For the reasons of being equal with all of our applicants, and to avoid administrative issue, we strongly recommend you to keep to the version 6R during 2018, and only to submit your applications in line with the version 7R starting from January 1st. so up to the end of this year, please use the current version 6R, and 7R would be applicable next year.
EDQM强烈建议在2019年1月1日新执行之前 , 也就是在2018年内仍然使用目前的6R版本指南。　

Q20. If CEP is due for renewal, whether major revision can submitted before renewal or after renewal application?
Q20. We remind you that major changes cannot be included in your renewal application. When you are submitting renewal, you are only authorized to include the certifications or minor changes. So you should check what is the expiry date of your certificate. Normally, you will be submitting your request for renewal six and half to seven months before expiry date. Major revision can be submitted before that date. But you should be reminded that you will have procedure for assessment of major revision which will take two months, and in some cases, we would need additional information, so you would need time to provide to us the additional information, and we would need time to assess that additional information. So we would strongly advise you to evaluate the time frame of submitting major revisions. In some cases it is better to do after renewal. In some cases, it might be done before, but you should ensure yourself that there is sufficient period left before the renewal to be submitted.
在renewal递交前夕或期间，不建议递交重大变更。应做好重大变更递交的时间计划。

Q21. Is transfer of holdership required in the case of change of administrative status of the current holder, same site of manufacturing, but social reason changed?
Q21. In case if the CEP holder itself is not changed, so you are not transferring your holdership. If it is the social status that is changed, I guess, that would have impact on the name of the company, so that should be declared to us as administrative change of the name of the company, if that is impacted. But if the holder name remain the same, there is no change.
CEP持有者的行政状况变化。

Q22. We wish to know the current thinking of EDQM on equipment variations used in original submission, for example, changing drier used for drying a final substance.
Often, we get a pretty generic description of equipment which is being used in the manufacture of the substance. Sometimes, we get a bit more detail given by the applicants about the type of equipment which is being used. We're not gonna look for details into the equipment which is being using. A generic description is sufficient to tell us what you are using to manufacture the substance. But the example in the question, for example, changing drier used for drying of final substance. This is something which immediately jumps out, that could have a high risk here, or you could be changing the technology of the drier, it could be that the final substance is a sterile grade of substance. So this is really something which is going to be attracting our attention a lot more, because we are dealing something used to obtain the final substance. So it could be the changes which have been made to the description of the equipment in the original submission, could be declared as an annual notification. It might be, that you are not going to be able to say it’s a non-significant change to do description of equipment, therefore you would have to declare it’s a minor change. If you are going to include some new technology, to dry the final substance, if you are dealing with sterile grade of material, this could well be a major variation which has to be declared. So a generic description can be acceptable. If you are changing the technology which is being used then you are going to justify, it could be a minor, it could be a major.
EDQM对CEP文件中的设备信息只需概况，但是设备变更也可能是重大变更。

Q23. Is there any procedure possibility to ask for an accelerated review in case of major change?
A23. Basically, the answer is No. we have two months in which to evaluate major change. If you want to get rapid acceptance of the major change, we encourage you to supply a full data package. We are currently respecting our deadlines, in which case, there will be a response within two months from us. If the data package is incomplete, there should be positive response. However, if for public health concerns, there is an authority which is awaiting acceptance of the change, then you should inform us of this. And then we will be looking to with national authority whether there is need to get this down as quickly as we can. So if there is public health issue should national authority expecting a revise CEP, please notify us of that.
EDQM不具有对变更的进行加快审评的程序，但是在影响公共安全情况下（CEP持有者应告知EDQM），会酌情加快程序。

Q24. Different routes of synthesis with different manufacturers
A24. If you are gonna have different route of synthesis, we will be looking for new certificate. And something that we are going to revising will be requirement for a new application to make it clear that, in the new application you cannot have different routes of synthesis even if the impurity file is the same. So the procedure for the new applications will get revised next year to take on board the fact that we are looking at when there is a substantially different variation you need separate certificate, and we will corporate this in this guidance as well.
对于新申报程序，EDQM计划在明年开始不允许一个CEP中同时上报具备不同ROS的多条工艺。

16种常用的数据分析方法汇总

2018-09-20 16:52:00 +0800

经常会有朋友问到一个朋友，数据分析常用的分析方法有哪些，我需要学习哪个等等之类的问题，今天数据分析精选给大家整理了十六种常用的数据分析方法，供大家参考学习。

一、描述统计

描述性统计是指运用制表和分类，图形以及计筠概括性数据来描述数据的集中趋势、离散趋势、偏度、峰度。

1、缺失值填充：常用方法：剔除法、均值法、最小邻居法、比率回归法、决策树法。

2、正态性检验：很多统计方法都要求数值服从或近似服从正态分布，所以之前需要进行正态性检验。常用方法：非参数检验的K-量检验、P-P图、Q-Q图、W检验、动差法。

二、假设检验

1、参数检验

参数检验是在已知总体分布的条件下（一股要求总体服从正态分布）对一些主要的参数(如均值、百分数、方差、相关系数等）进行的检验。

1）U验使用条件：当样本含量n较大时，样本值符合正态分布

2）T检验使用条件：当样本含量n较小时，样本值符合正态分布

A 单样本t检验：推断该样本来自的总体均数μ与已知的某一总体均数μ0 (常为理论值或标准值)有无差别；

B 配对样本t检验：当总体均数未知时，且两个样本可以配对，同对中的两者在可能会影响处理效果的各种条件方面扱为相似；

C 两独立样本t检验：无法找到在各方面极为相似的两样本作配对比较时使用。

2、非参数检验

非参数检验则不考虑总体分布是否已知，常常也不是针对总体参数，而是针对总体的某些一股性假设（如总体分布的位罝是否相同，总体分布是否正态）进行检验。

适用情况：顺序类型的数据资料，这类数据的分布形态一般是未知的。

A 虽然是连续数据，但总体分布形态未知或者非正态；

B 体分布虽然正态，数据也是连续类型，但样本容量极小，如10以下；

主要方法包括：卡方检验、秩和检验、二项检验、游程检验、K-量检验等。

三、信度分析

检査测量的可信度，例如调查问卷的真实性。

分类：

1、外在信度：不同时间测量时量表的一致性程度，常用方法重测信度

2、内在信度；每个量表是否测量到单一的概念，同时组成两表的内在体项一致性如何，常用方法分半信度。

四、列联表分析

用于分析离散变量或定型变量之间是否存在相关。

对于二维表，可进行卡方检验，对于三维表，可作Mentel-Hanszel分层分析。

列联表分析还包括配对计数资料的卡方检验、行列均为顺序变量的相关检验。

五、相关分析

研究现象之间是否存在某种依存关系，对具体有依存关系的现象探讨相关方向及相关程度。

1、单相关：两个因素之间的相关关系叫单相关，即研究时只涉及一个自变量和一个因变量；

2、复相关：三个或三个以上因素的相关关系叫复相关，即研究时涉及两个或两个以上的自变量和因变量相关；

3、偏相关：在某一现象与多种现象相关的场合，当假定其他变量不变时，其中两个变量之间的相关关系称为偏相关。

六、方差分析

使用条件：各样本须是相互独立的随机样本；各样本来自正态分布总体；各总体方差相等。

分类

1、单因素方差分析：一项试验只有一个影响因素，或者存在多个影响因素时，只分析一个因素与响应变量的关系

2、多因素有交互方差分析：一顼实验有多个影响因素，分析多个影响因素与响应变量的关系，同时考虑多个影响因素之间的关系

3、多因素无交互方差分析：分析多个影响因素与响应变量的关系，但是影响因素之间没有影响关系或忽略影响关系

4、协方差分祈：传统的方差分析存在明显的弊端，无法控制分析中存在的某些随机因素，使之影响了分祈结果的准确度。协方差分析主要是在排除了协变量的影响后再对修正后的主效应进行方差分析，是将线性回归与方差分析结合起来的一种分析方法，

七、回归分析

分类：

1、一元线性回归分析：只有一个自变量X与因变量Y有关，X与Y都必须是连续型变量，因变量y或其残差必须服从正态分布。

2、多元线性回归分析

使用条件：分析多个自变量与因变量Y的关系，X与Y都必须是连续型变量，因变量y或其残差必须服从正态分布。

1）变呈筛选方式：选择最优回归方程的变里筛选法包括全横型法（CP法）、逐步回归法，向前引入法和向后剔除法

2）横型诊断方法：

A 残差检验：观测值与估计值的差值要艰从正态分布

B 强影响点判断：寻找方式一般分为标准误差法、Mahalanobis距离法

C 共线性诊断：

诊断方式：容忍度、方差扩大因子法(又称膨胀系数VIF)、特征根判定法、条件指针CI、方差比例
处理方法：增加样本容量或选取另外的回归如主成分回归、岭回归等

3、Logistic回归分析

线性回归模型要求因变量是连续的正态分布变里，且自变量和因变量呈线性关系，而Logistic回归模型对因变量的分布没有要求，一般用于因变量是离散时的情况

分类：

Logistic回归模型有条件与非条件之分，条件Logistic回归模型和非条件Logistic回归模型的区别在于参数的估计是否用到了条件概率。

4、其他回归方法非线性回归、有序回归、Probit回归、加权回归等

八、聚类分析

样本个体或指标变量按其具有的特性进行分类，寻找合理的度量事物相似性的统计量。

1、性质分类：

Q型聚类分析：对样本进行分类处理，又称样本聚类分祈使用距离系数作为统计量衡量相似度，如欧式距离、极端距离、绝对距离等

R型聚类分析：对指标进行分类处理，又称指标聚类分析使用相似系数作为统计量衡量相似度，相关系数、列联系数等

2、方法分类：

1）系统聚类法：适用于小样本的样本聚类或指标聚类，一般用系统聚类法来聚类指标，又称分层聚类

2）逐步聚类法：适用于大样本的样本聚类

3）其他聚类法：两步聚类、K均值聚类等

九、判别分析

1、判别分析：根据已掌握的一批分类明确的样品建立判别函数，使产生错判的事例最少，进而对给定的一个新样品，判断它来自哪个总体

2、与聚类分析区别

1）聚类分析可以对样本逬行分类，也可以对指标进行分类；而判别分析只能对样本

2）聚类分析事先不知道事物的类别，也不知道分几类；而判别分析必须事先知道事物的类别，也知道分几类

3）聚类分析不需要分类的历史资料，而直接对样本进行分类；而判别分析需要分类历史资料去建立判别函数，然后才能对样本进行分类

3、进行分类：

1）Fisher判别分析法：

以距离为判别准则来分类，即样本与哪个类的距离最短就分到哪一类，适用于两类判别；

以概率为判别准则来分类，即样本属于哪一类的概率最大就分到哪一类，适用于

适用于多类判别。

2）BAYES判别分析法：

BAYES判别分析法比FISHER判别分析法更加完善和先进，它不仅能解决多类判别分析，而且分析时考虑了数据的分布状态，所以一般较多使用；

十、主成分分析

将彼此梠关的一组指标变适转化为彼此独立的一组新的指标变量，并用其中较少的几个新指标变量就能综合反应原多个指标变量中所包含的主要信息。

十一、因子分析

一种旨在寻找隐藏在多变量数据中、无法直接观察到却影响或支配可测变量的潜在因子、并估计潜在因子对可测变量的影响程度以及潜在因子之间的相关性的一种多元统计分析方法

与主成分分析比较：

相同：都能够起到済理多个原始变量内在结构关系的作用

不同：主成分分析重在综合原始变适的信息.而因子分析重在解释原始变量间的关系，是比主成分分析更深入的一种多元统计方法

用途：

1）减少分析变量个数

2）通过对变量间相关关系探测，将原始变量进行分类

十二、时间序列分析

动态数据处理的统计方法，研究随机数据序列所遵从的统计规律，以用于解决实际问题；时间序列通常由4种要素组成：趋势、季节变动、循环波动和不规则波动。

主要方法：移动平均滤波与指数平滑法、ARIMA横型、量ARIMA横型、ARIMAX模型、向呈自回归横型、ARCH族模型

十三、生存分析

用来研究生存时间的分布规律以及生存时间和相关因索之间关系的一种统计分析方法

1、包含内容：

1）描述生存过程，即研究生存时间的分布规律

2）比较生存过程，即研究两组或多组生存时间的分布规律，并进行比较

3）分析危险因素，即研究危险因素对生存过程的影响

4）建立数学模型，即将生存时间与相关危险因素的依存关系用一个数学式子表示出来。

2、方法：

1）统计描述：包括求生存时间的分位数、中数生存期、平均数、生存函数的估计、判断生存时间的图示法，不对所分析的数据作出任何统计推断结论

2）非参数检验：检验分组变量各水平所对应的生存曲线是否一致，对生存时间的分布没有要求，并且检验危险因素对生存时间的影响。

A 乘积极限法（PL法）

B 寿命表法(LT法)

3）半参数横型回归分析：在特定的假设之下，建立生存时间随多个危险因素变化的回归方程，这种方法的代表是Cox比例风险回归分析法

4）参数模型回归分析：已知生存时间服从特定的参数横型时，拟合相应的参数模型，更准确地分析确定变量之间的变化规律

十四、典型相关分析

相关分析一般分析两个变里之间的关系，而典型相关分析是分析两组变里（如3个学术能力指标与5个在校成绩表现指标）之间相关性的一种统计分析方法。

典型相关分析的基本思想和主成分分析的基本思想相似，它将一组变量与另一组变量之间单变量的多重线性相关性研究转化为对少数几对综合变量之间的简单线性相关性的研究，并且这少数几对变量所包含的线性相关性的信息几乎覆盖了原变量组所包含的全部相应信息。

十五、R0C分析

R0C曲线是根据一系列不同的二分类方式(分界值或决定阈）.以真阳性率（灵敏度)为纵坐标，假阳性率（1-特异度)为横坐标绘制的曲线

用途：

1、R0C曲线能很容易地査出任意界限值时的对疾病的识别能力

用途；

2、选择最佳的诊断界限值。R0C曲线越靠近左上角，试验的准确性就越高；

3、两种或两种以上不同诊断试验对疾病识别能力的比较，一股用R0C曲线下面积反映诊断系统的准确性。

十六、其他分析方法

多重响应分析、距离分祈、项目分祈、对应分祈、决策树分析、神经网络、系统方程、蒙特卡洛模拟等。

常用的分析管理工具方法【整理】

2018-09-20 16:50:00 +0800

二八原则

80/20法则（The 80/20 Rule），又称为帕累托法则、帕累托定律、最省力法则或不平衡原则、犹太法则。此法则是由约瑟夫·朱兰（Joseph M. Juran）根据**维尔弗雷多·帕累托（Vilfredo Pareto）本人当年对意大利20%的人口拥有80%的财产的观察而推论出来的。

80/20的法则认为：原因和结果、投入和产出、努力和报酬之间本来存在着无法解释的不平衡。一般情形下，产出或报酬是由少数的原因、投入和努力所产生的。若以数学方式测量这个不平衡，得到的基准线是一个80/20关系；结果、产出或报酬的80％取决于20％的原因、投入或努力。

举例
80%的销售额是源自20%的顾客，
80%的电话是来自20%的朋友，
80%的总产量是来自20%的产品，
80%的财富集中在20%的人手中。

意义
工作生活中要善于抓住主要矛盾，把资源用在最重要紧迫的事情上。

SWOT分析法

SWOT分析法（SWOT Analysis，也称TOWS分析法、道斯矩阵）即态势分析法。 20世纪80年代初由美国旧金山大学的管理学教授韦里克提出，经常被用于企业战略制定、竞争对手分析等场合。

SWOT分析模型：包括分析企业的优势（Strengths）、劣势（Weaknesses）、机会（Opportunities）和威胁（Threats）。因此，SWOT分析一般用于对企业内外部条件各方面内容进行综合和概括，进而分析组织的优劣势、面临的机会和威胁。通过SWOT分析，可以帮助企业把资源和行动聚集在自己的强项和有最多机会的地方；并让企业的战略变得明朗。

优劣势分析主要是着眼于企业自身的实力及其与竞争对手的比较，而 机会和威胁分析将注意力放在外部环境的变化及对企业的可能影响上。在分析时，应把所有的内部因素（即优劣势）集中在一起，然后用外部的力量来对这些因素进行评估。

意义
帮你清晰把握全局，分析自己在资源方面的优势与劣势，把握环境提供的机会，防范可能存在的风险与威胁。

鱼骨图分析法

鱼骨图(Cause & Effect/Fishbone Diagram)又名特性因素图是由日本管理大师石川馨先生所发展出来的，故又名石川图。 鱼骨图是一种发现问题“根本原因”的方法，它也可以称之为“因果图”。鱼骨图原本用于质量管理。

问题的特性总是受到一些因素的影响，我们通过头脑风暴找出这些因素，并将它们与特性值一起，按相互关联性整理而成的层次分明、条理清楚，并标出重要因素的图形就叫特性要因图。因其形状如鱼骨，所以又叫鱼骨图，它是一种透过现象看本质的分析方法，又叫因果分析图。同时，鱼骨图也用在生产中，来形象地表示生产车间的流程。

鱼骨图类型

整理问题型鱼骨图（各要素与特性值间不存在原因关系，而是结构构成关系,对问题进行结构化整理）
原因型鱼骨图（鱼头在右，特性值通常以“为什么……”来写）
对策型鱼骨图（鱼头在左，特性值通常以“如何提高/改善……”来写）

鱼骨图制作

分析问题原因/结构
a. 针对问题点，选择层别方法（如人机料法环测量等）。
b. 按头脑风暴分别对各层别类别找出所有可能原因（因素）。
c. 将找出的各要素进行归类、整理，明确其从属关系。
d. 分析选取重要因素。
e. 检查各要素的描述方法，确保语法简明、意思明确。
绘制鱼骨图
a. 由问题的负责人召集与问题有关的人员组成一个工作组(work group)，该组成员必须对问题有一定深度的了解。
b. 问题的负责人将拟找出原因的问题写在黑板或白纸右边的一个三角形的框内，并在其尾部引出一条水平直线，该线称为鱼脊。
c. 工作组成员在鱼脊上画出与鱼脊成45°角的直线，并在其上标出引起问题的主要原因，这些成45°角的直线称为大骨。
d. 对引起问题的原因进一步细化，画出中骨、小骨……，尽可能列出所有原因。
e. 对鱼骨图进行优化整理.
f. 根据鱼骨图进行讨论。

鱼骨图使用步骤

分析问题原因/结构查找要解决的问题；
把问题写在鱼骨的头上；
召集同事共同讨论问题出现的可能原因，尽可能多地找出问题；
把相同的问题分组，在鱼骨上标出；
根据不同问题征求大家的意见，总结出正确的原因；
拿出任何一个问题，研究为什么会产生这样的问题；
针对问题的答案再问为什么，这样至少深入五个层次（连续问五个问题）；
当深入到第五个层次后，认为无法继续进行时，列出这些问题的原因，而后列出至少20个解决方法。

意义
透过现象看本质，由果及因，因因生策，找出问题症结，得到相应解决方法。

5M因素分析法或 5M1E分析法都是利用鱼骨图进行问题分析。

5M因素分析法

所谓“5M因素分析法”，就是人们常说的从企业经营的五大环节，逐一进行认真分析，寻找企业的“症疾”并进行改进。

5M因素 包括人、机、料、法、环等5个方面。

人(Man)是指哪些问题是由人为因素造成的，主要分为自身因素、客户因素和竞争对手因素等;
机(Machinery)指软、硬件条件对于业务经营及管理的影响;
料(Material)指新产品的研制与开发、产品种类、性能及客户对产品的认知度等;
法(Method)是指业务经营的方式、方法是否正确有效等;
环(Milieu)是指影响业务经营的内部和外部环境等。

5M1E分析法

5M1E 是指造成产品质量的波动的原因主要有6个因素。

人（Man）操作者对质量的认识、技术熟练程度、身体状况等；
机器（Machine）机器设备、工夹具的精度和维护保养状况等；
材料（Material）材料的成分、物理性能和化学性能等；
方法（Method）这里包括加工工艺、工装选择、操作规程等；
测量（Measurement）测量时采取的方法是否标准、正确；
环境（Environment）工作地的温度、湿度、照明和清洁条件等；

工序质量受5M1E即人、机、料、法、环、测六方面因素的影响， 工作标准化就是要寻求5M1E的标准化。

头脑风暴法

头脑风暴法（Brain Storming，BS法）：又称智力激励法、或自由思考法(畅谈法，畅谈会，集思法)，是一种通过集思广益、发挥团体智慧，从各种不同角度找出问题所有原因或构成要素的会议方法。

所谓头脑风暴(Brain-Storming)，最早是精神病理学上的用语，指精神病患者的精神错乱状态而言的。而现在则成为无限制的自由联想和讨论的代名词，其目的在于产生新观念或激发创新设想。

头脑风暴法是由美国创造学家A·F·奥斯本于1939年首次提出、1953年正式发表的一种激发性思维的方法。

Brain Storming原则

严禁批评，延迟评判，不自谦
自由奔放，畅所欲言
多多益善，以量求质
搭便车，见解无专利

Brain Storming激发机理

联想反应
热情感染
竞争意识
个人欲望

组织形式
一般6~16人环桌而坐，主持人阐明问题，并保证每个人完全了解该问题。然后每个人各抒己见，充分发挥想象力，互相启发，发表自己想到的各种可能的选择方案。不允许任何批评，并且所有方案都当场记录，留待稍后再讨论和分析。一些技巧方法还是要实践出真知。

意义
克服群体压力抑制不同见解，鼓励创造性思维，这是一个产生思想的过程。

名义群体法

名义群体法(Nominal Group Technique, NGT)，又称NGT法、名义团体技术、名目团体技术、名义群体技术、名义小组法。

名义群体法是指在决策过程中对群体成员的讨论或人际沟通加以限制，但群体成员是独立思考的。象召开传统会议一样，群体成员都出席会议，但群体成员首先进行个体决策。由AndrewH．VandeVen教授和A．L．AndreL．Delbecq教授在1968年开发的。

名义小组法适用于决策环境复杂，要通过个人偏好的汇总来进行小组的决策。它是一种主要适合于小型决策小组的方法。 Delbecq等人(1975)建议把名义小组方法用于5到8个成员组成的小组。因为，首先，对于这样大小的小组来说，小组的准确性是最好的；其次，互相影响研究表明，理想的小组大小是5到7个人；第三，名义小组的技巧不适用于大的小组。

组织形式

成员集合成一个群体，但在进行任何讨论之前，每个成员独立地写下他对问题的看法；
经过一段沉默后，每个成员将自己的想法提交给群体。然后一个接一个地向大家说明自己的想法，直到每个人的想法都表达完并记录下来为止(通常记在一张活动挂图或黑板上)。所有的想法都记录下来之前不进行讨论；
群体现在开始讨论，以便把每个想法搞清楚，并做出评价；

NGT遵循原则

需要事先做好充分的准备，活动过程中要组织得当。
对任务的陈述要准确、清楚，并且要写在纸上以便所有人员都能够看见。
认真完成每一个步骤，以避免减弱该方法的使用效果。
监督每个讨论群体在规定的时间内完成每一步骤。
整个活动过程要坚持公正平等的原则。
确保活动参加者在讨论过程中提出的各项建议是积极而富有建设意义的

意义
这种方法可使群体成员正式开会，但不限制每个人独立思考，而传统会议方式往往做不到这一点。

德尔菲法

德尔菲法(Delphi Method)也称专家调查法，是一种采用通讯方式分别将所需解决的问题单独发送到各个专家手中，征询意见，然后回收汇总全部专家的意见，并整理出综合意见。随后将该综合意见和预测问题再分别反馈给专家，再次征询意见，各专家依据综合意见修改自己原有的意见，然后再汇总。这样多次反复，逐步取得比较一致的预测结果的决策方法。

德尔菲法依据系统的程序，采用匿名发表意见的方式，即专家之间不得互相讨论，不发生横向联系，只能与调查人员发生关系，通过多轮次调查专家对问卷所提问题的看法，经过反复征询、归纳、修改，最后汇总成专家基本一致的看法，作为预测的结果。这种方法具有广泛的代表性，较为可靠。

德尔菲法是在20世纪40年代由O．赫尔姆(Helmer)和N．达尔克首创，经过T．J．戈登(Gordon)和兰德公司进一步发展而成的。德尔菲这一名称起源于古希腊有关太阳神阿波罗的神话。传说中阿波罗具有预见未来的能力。因此，这种预测方法被命名为德尔菲法。1946年，兰德公司首次用这种方法用来进行预测，后来该方法被迅速广泛采用。

Delphi是古希腊的一座城市，位于中希腊的弗西斯境内的距雅典150公里的帕那索斯深山里，因有阿波罗神庙及其神托所而闻名，是世界闻名的著名古迹，古希腊人认为，Delphi是地球的中心，是“地球的肚脐”。

Delphi法典型特征

吸收专家参与预测，充分利用专家的经验和学识；
采用匿名或背靠背的方式，能使每一位专家独立自由地作出自己的判断；
预测过程几轮反馈，使专家的意见逐渐趋同。

德尔菲法的这些特点使它成为一种 最为有效的判断预测法。

德尔菲法 最初产生于科技领域，后来逐渐被 应用于任何领域的预测，如军事预测、人口预测、医疗保健预测、经营和需求预测、教育预测等。此外，还用来进行 评价、决策、管理沟通和规划工作。

组织形式

确定问题。通过一系列问卷设计，要求成员提供可能的解决方案。
每个成员匿名，独立完成第一组问卷。
第一组问卷结果集中编辑、誊写和复制。
每个成员收到一本问卷集中结果复制件。
成员根据集中结果再次提出方案（激发新方案或改变原有方案）。
重复4、5两个过程直到取得大体一致的意见。

意义
非常有效的判断预测方法，避免召集人员的花费，又获得来自各专家的信息。但耗费时间长，不适用于快速决策。

电子会议分析法

电子会议分析法(electronic meetings)是一种 名义群体法与复杂的计算机技术结合的群体决策方法。在使用这种方法时，先将群体成员集中起来，每人面前有一个与中心计算机相连接的终端。群体成员将自已有关解决政策问题的方案输入计算机终端，然后再将它投影在大型屏幕上。 专家们认为，电子会议法比传统的面对面的会议快55％。

电子会议法的特点

匿名
可靠
快速

电子会议法的局限

那些善于口头表达，而运用计算机的技能却相对较差的专家来说，电子会议会影响他们的决策思维。
在运用这种预测方法时，由于是匿名，因而无法对提出好的政策建议的人进行奖励；
人们只是通过计算机来进行决策咨询的，从而是”人一机对话”，其沟通程度不如”人一人对话”那么丰富。

几种决策方法比较

效果标准/决策方法	互动群体法	头脑风暴法	名义群体法	德尔斐法	电子会议法
观点的数量	低	中等	高	高	高
观点的质量	低	中等	高	高	高
社会压力	高	低	中等	低	低
财务成本	低	低	低	低	高
决策速度	中等	中等	中等	低	高
任务导向	低	高	高	高	高
潜在的人际冲突	高	低	中等	低	低
成就感	从高到低	高	高	中等	高
对决策结果的承诺	高	不适用	中等	低	中
群体凝聚力	高	高	中等	低	低

互动群体法有助于增强群体内部的凝聚力， 脑力激荡法可以使群体的压力降到最低， 德尔斐法能使人际冲突趋于最小， 电子会议法可以较快的处理各种观点。

PDCA循环

PDCA循环(PDCA Cycle)又称戴明循环(Deming Cycle)、PDSA循环(PDSA Cycle)， 是一个持续改进模型，它包括持续改进与不断学习的四个循环反复的步骤，即计划（Plan）、执行（Do）、检查（Check/Study）、处理（Act），有时也被为称戴明轮（Deming Wheel）或持续改进螺旋（Continuous Improvement Spiral）。

威廉·爱德华兹·戴明（William Edwards Deming）是美国统计学家，他与日本成长为制造业大国以及全面质量管理（Total Quality Management）理论的问世关系甚密。二战后，戴明与另一位美国质量管理大师约瑟夫·莫西·朱兰（Joseph M. Juran）随同盟军占领军来到了日本。戴明将一系列质量改进方法带到了日本，其中就包括统计法和戴明循环（Deming Cycle）。1960年，日本天皇为戴明授勋，以表彰他为日本企业所做的服务与贡献。

戴明循环的特点

大环带小环。如果把整个企业的工作作为一个大的戴明循环，那么各个部门、小组还有各自小的戴明循环，就像一个行星轮系一样，大环带动小环，一级带一级，有机地构成一个运转的体系。
阶梯式上升。戴明循环不是在同一水平上循环，每循环一次，就解决一部分问题，取得一部分成果，工作就前进一步，水平就提高一步。到了下一次循环，又有了新的目标和内容，更上一层楼。
科学管理方法的综合应用。戴明循环应用以QC七种工具为主的统计处理方法以及工业工程（IE）中工作研究的方法，作为进行工作和发现、解决问题的工具。戴明循环的四个阶段又可细分为八个步骤，每个步骤的具体内容和所用的方法如下表所述。

戴明循环的步骤和方法

阶段	描述	步骤	主要办法
P	制定目标与计划	1.分析现状找出问题	排列图、直方图、控制图
		2.分析各种影响因素或原因	因果图（鱼骨图）
		3.找出主要影响因素	排列图、相关图
		4.针对主要原因，制定措施计划	5W1H法（或5W2H法、5W2H1E法）
D	组织实施任务	5.执行、实施计划
C/S	对过程中关键点和最终结果进行检查或研究	6.检查计划执行结果	排列图、直方图、控制图
A	纠正偏差，对结果进行标准化，并确定新计划	7.总结成功经验，制定相应标准	制定或修改工作规程、检查规程及其它有关规章制度
		8.把未解决或新出现的问题转入下一个PDCA循环

上面图表是Markdown语法生成，因无合并单元格功能，因此下表用HTML重新写一遍，方便大家查看

阶段	描述	步骤	主要办法
P	制定目标与计划	1.分析现状找出问题	排列图、直方图、控制图
		2.分析各种影响因素或原因	因果图（鱼骨图）
		3.找出主要影响因素	排列图、相关图
		4.针对主要原因，制定措施计划	5W1H法（或5W2H法、5W2H1E法）
D	组织实施任务	5.执行、实施计划
C/S	对过程中关键点和最终结果进行检查或研究	6.检查计划执行结果	排列图、直方图、控制图
A	纠正偏差，对结果进行标准化，并确定新计划	7.总结成功经验，制定相应标准	制定或修改工作规程、检查规程及其它有关规章制度
A	纠正偏差，对结果进行标准化，并确定新计划	8.把未解决或新出现的问题转入下一个PDCA循环

戴明循环的优点

适用于日常管理，且同时适用于个体管理与团队管理；
戴明循环的过程就是发现问题、解决问题的过程；
适用于项目管理；
有助于持续改进提高；
有助于供应商管理；
有助于人力资源管理；
有助于新产品开发管理；
有助于流程测试管理

意义
每一项工作，都是一个PDCA循环，只有在日积月累逐渐改善中，才可能有质的飞跃。

5W1H分析法

5W1H分析法（Five Ws and one H）也称六何分析法，是一种思考方法，也可以说是一种创造技法。是对选定的项目、工序或操作，都要从 原因（WHY）、对象（WHAT）、地点（WHERE）、时间（WHEN）、人员（WHO）、方法（HOW）等六个方面提出问题进行思考。这种看似很可笑、很天真的问话和思考办法，可使思考的内容深化、科学化。

5W2H分析法

5W2H分析法又称七何分析法，是第二世界大战中美国陆军兵器修理部首创。简单、方便，易于理解、使用，富有启发意义，广泛用于企业管理和技术活动，对于决策和执行性的活动措施也非常有帮助，也有助于弥补考虑问题的疏漏。

WHY——为什么？为什么要这么做？理由何在？原因是什么？
WHAT——是什么？目的是什么？做什么工作？
WHO——谁？由谁来承担？谁来完成？谁负责？
WHEN——何时？什么时间完成？什么时机最适宜？
WHERE——何处？在哪里做？从哪里入手？
HOW——怎么做？如何提高效率？如何实施？方法怎样？
HOW MUCH——多少？做到什么程度？数量如何？质量水平如何？费用产出如何？

5W2H1E法

5W2H1E即：

What(什么)–企划的目的、内容。
Who( 谁)–企划相关人员。
Where( 何处)–企划实施场所。
When(何时)–企划的时间。
Why(为什么)–企划缘由、前景。
How(如何)–企划的方法和运转实施。
How much(多少)–企划预算。
Effect(效果)–预测企划结果、效果。

任何一种企划书的构成都必须有5W2H1E，共8个基本要素。尤其值得一提的是，要注意How much和Effect对整个企划案的重要意义。如果忽视企划的成本投入，不注意企划书实施效果的预测，那么，这种企划就不是一种成功的企划。只有5W1H的企划书不能称之为企划书，只能算是计划书。

意义
经常用这类方法有助于使思路条理化，杜绝盲目性。汇报工作也可用这个方法，节约读写报告的时间。

SMART原则

SMART原则（S=Specific、M=Measurable、A=Attainable、R=Relevant、T=Time-based）

目标管理是使经理的工作变被动为主动的一个很好的手段，实施目标管理不但是有利于员工更加明确高效地工作，更是为未来的绩效考核制定了目标和考核标准，使考核更加科学化、规范化，更能保证考核的公开、公平与公正。

制定目标看似一件简单的事情，每个人都有过制定目标的经历，但是如果上升到技术的层面，经理必须学习并掌握SMART原则。

所谓SMART原则，即：

目标必须是具体的（Specific）
目标必须是可以衡量的（Measurable）
目标必须是可以达到的（Attainable）
目标必须和其他目标具有相关性（Relevant）
目标必须具有明确的截止期限（Time-based）

无论是制定团队的工作目标还是员工的绩效目标都必须符合上述原则，五个原则缺一不可。制定的过程也是自身能力不断增长的过程，经理必须和员工一起在不断制定高绩效目标的过程中共同提高绩效能力。

特别注明：有的又如此解释此原则

S代表具体(Specific)，指绩效考核要切中特定的工作指标，不能笼统；
M代表可度量(Measurable)，指绩效指标是数量化或者行为化的，验证这些绩效指标的数据或者信息是可以获得的；
A代表可实现(Attainable)，指绩效指标在付出努力的情况下可以实现，避免设立过高或过低的目标；
R代表现实性(Realistic)，指绩效指标是实实在在的，可以证明和观察；
T代表有时限(Time bound)，注重完成绩效指标的特定期限。

意义
在制定工作目标是，考虑一下目标与计划是否SMART化。只有具备SMART化的计划才具有良好的可实施性，才能保证计划实现。

任务分解法

工作分解结构(Work Breakdown Structure，简称WBS)跟因数分解是一个原理，就是把一个项目，按一定的原则分解，项目分解成任务，任务再分解成一项项工作，再把一项项工作分配到每个人的日常活动中，直到分解不下去为止。即：

项目→任务→工作→日常活动

工作分解结构，以可交付成果为导向对项目要素进行的分组，它归纳和定义了项目的整个工作范围，每下降一层代表对项目工作的更详细定义。

WBS总是处于计划过程的中心，也是制定进度计划、资源需求、成本预算、风险管理计划和采购计划等的重要基础。WBS同时也是控制项目变更的重要基础。项目范围是由WBS定义的，所以WBS也是一个项目的综合工具。

任务分解的原则

将主体目标逐步细化分解，最底层的日常活动可直接分派到个人去完成；
每个任务原则上要求分解到不能再细分为止；
日常活动要对应到人、时间和资金投入。

任务分解的方法

采用树状结构进行分解；
以团队为中心，自上而下与自下而上的充分沟通，一对一个别交流与讨论，分解单项工作。

任务分解的标准

分解后的活动结构清晰，从树根到树叶，一目了然，尽量避免盘根错节；

意义
学会分解任务。只有将任务分解到足够细，才能心里有数，才能有条不紊的工作，才能统筹安排时间及成本。

OGSM计划法

OGSM是Objective（目的）、Goal（目标）、Strategy（策略）、Measurement（测量）的英文首字母组成。OGSM是一种计划与执行管理工具，一种制定策略计划的强大工具，以使业务集中在大的目的与目标，与关键策略上；一种实践策略的手段，以达成理想的目的与目标。通常用来制定公司的策略计划，即未来发展的蓝图。

制定OGSM的要点

你的基本目的是保证上级的目标的实现，当然还可以有自己认为重要的；
你的G应是你O的更细化、更精确化的描述，目标是尽量可以轻松考量的，G和O之间应有必要性和必定性的关系；
制定S时，我们往往会把有利于G实现的举措一五一十地搬出来，这是不对的——因为，你的资源是有限的，你无法把有用的举措一一实现，你必须找到帮助你达成G的最有ROI的一群举措！所谓策略，就是重点一些，放弃一些；
你的S和G之间，同样应具备必然性和必要性的关系；
最后扪心问问自己，这样做一定可以实现目的吗？可行吗？

意义
OGSM在你制定年度计划时，强迫你对自己朴素、直觉的一些想法作一个系统化的梳理，非常直观有效地帮助你预先检视自己的计划，它将强迫你启动智慧。不排除你未来的策略你会作很大的调整，但如果你难以完成它，那一定是你的思考没有到位。

GMP爱好者

Windows系统下顺利安装并运行OpenClaw

一、核心前提：环境准备

1. 安装Node.js（≥v18.0.0，推荐v20 LTS或v22）

2. 安装Git（用于技能依赖下载）

3. （可选）安装Python 3.9+与FFmpeg（部分技能需要）

https://blog.csdn.net/jiangjunshow/article/details/157876339https://www.cnblogs.com/lrzy/p/19676806

二、安装OpenClaw

1. 设置npm镜像源（加速国内下载）

2. 全局安装OpenClaw

三、初始化配置

1. 启动初始化向导

2. 配置模型（以Kimi为例）

3. 配置通道（可选，后续可补充）

4. 启动网关

四、验证安装

五、常见问题排查

1. 权限错误（EACCES）

2. openclaw: command not found

3. 网关启动失败（unauthorized: gateway token mismatch）

4. 网络问题（无法下载技能或模型）

六、（可选）接入飞书机器人

1. 安装飞书插件

2. 配置飞书开放平台

3. 发布版本并绑定

总结

AI赋能实验室：LIMS系统的下一个进化方向

AI x LIMS：5大核心能力升级

1. 数据处理：从“慢筛”到“秒懂”

2. 常规任务：全程“自动跑”，人工不沾手

3. 风险预判：问题“未发生先解决”

4. 质量控制：合规“零死角”

5. 精准医疗：为“一人一方案”提速

机遇背后：实验室要跨过这4道坎，AI赋能LIMS虽好，但落地时也有挑战需要应对：

你要做的是技术负责人，还是技术领袖？

前言

一、技术负责人：职责驱动的管理者

二、技术领袖：影响力驱动的引领者

三、从负责人到领袖的五个关键转变

四、技术决策：两种角色的不同思维模式

五、写在最后

“人工智能+”第一课：工厂引入AI前，必须算清的五本账

MES系统：铸就“十五五”数字化工厂的坚实基座：《智能工厂制造执行系统（MES）建设实践路径指南》，核心逻辑与价值、方案···

一、 为什么：推动智能工厂 制造执行系统（MES） 建设

二、 什么是 智能工厂 制造执行系统（MES） ？

安全桌面软件Secure Desktop

验收MES项目后，我们来聊聊体会最深的几点成功经验

药品生产物料系统检查常见共性问题

药品质量控制系统检查常见共性问题

当智能制造遇见生成式AI

APIC发布《数据完整性-问答(FAQ)》-2025年10月

AI赋能：五大场景实践，从自动化审核到智能CSV

EMA 发布《附录 22：人工智能》（Annex 22）——“解读”制药行业迎来 AI 监管新时代

附录 22 的适用范围

智能跃迁AI驱动制药产业的未来图景

GXP应用AI的成熟度模型和验证

操作系统的数据完整性影响

Leader AP是什么？带你了解Leader AP的原理及特性

一. Leader AP 简介

二. Leader AP 原理

1. 组网架构

2. 组网方式

三. Leader AP具体应用场景

1. 网络中有独立网关，Leader AP使用桥接模式

2. 网络中无独立网关，Leader AP使用网关模式

四. Leader AP配置

五. Leader AP常见的注意事项

数字化转型做到深处皆为坑

深度｜为什么BI软件在中国很难做？

关于企业数字化转型的三大难点及五大建议

人员错误的整改措施就是培训？太粗暴了

偏差/无效OOS原因分析：人为失误是结果, 不是原因！

偏差发生的原因（人为差错）

亚硝胺污染来源指南

语境沟通造成的人为错误对数据可靠性的影响

Primary record, Official GxP record 和 Original record三者之间的关系

从美国药品GMP历史解读GMP之本质

OOS检查重点，OOS调查相关缺陷汇总

应对FDA检查经验分享

偏差调查指南

https://blog.csdn.net/jiangjunshow/article/details/157876339
https://www.cnblogs.com/lrzy/p/19676806

一、为什么：推动智能工厂制造执行系统（MES）建设

二、什么是智能工厂制造执行系统（MES）？

EMA 发布《附录 22：人工智能》（Annex 22）——“解读”制药行业迎来 AI 监管新时代

附录 22 的适用范围

修订/更新CEP的要求新版EDQM指南研讨会问答环节附属稿（整理）与概要